CN101080228A - 哌嗪基－吡啶类似物 - Google Patents

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CN101080228A CNA200580042855XA CN200580042855A CN101080228A CN 101080228 A CN101080228 A CN 101080228A CN A200580042855X A CNA200580042855X A CN A200580042855XA CN 200580042855 A CN200580042855 A CN 200580042855A CN 101080228 A CN101080228 A CN 101080228A
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C·A·布卢姆
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Abstract

提供所述通式的哌嗪基－吡啶类似物：其中变数如本文所述。此等化合物为可用于活体内或活体外调节特定受体活性的配体，特别可用于治疗人类、驯化的伴侣动物、及牲口动物的与病理性受体活化相关联的疾病。提供使用此等化合物来治疗此等失调的医药组合物及方法，也提供使用此等配体于受体定位研究的方法。

Description

哌嗪基-吡啶类似物
技术领域
本发明大致上关于具有有用的药理性质的哌嗪基-吡啶类似物。本发明进一步关于使用此等化合物来治疗与辣椒素受体活化相关的状况的用途，使用此等化合物识别可与辣椒素受体结合的其它剂的用途，以及作为辣椒素受体的检测与定位用的探针的用途。
先前技术
疼痛知觉或称作为痛觉是由一组特化感觉神经元称作为「疼痛受体」的末梢终端所媒介。各种多项物理刺激和化学刺激可能于哺乳动物诱发神经元的活化，因而辨识出可能有害的刺激。但疼痛受体的不当活化或过度活化，可能导致令人衰弱的急性疼痛或慢性疼痛。
神经病变性疼痛涉及于无刺激的存在下疼痛信号的传送，典型是由于所述神经系统受损所造成。于大部分的情况下，相信此等疼痛的出现是由于周边系统(例如透过直接伤害或系统性疾病)初期损伤后，周边神经系统与中枢神经系统敏化所造成。神经病变性疼痛典型为灼热感、刺痛感且强度不缓和，偶尔当诱发神经病变性疼痛的最初伤害或疾病恶化时，将变成更加令人虚弱。
现有的神经病变性疼痛的治疗大半无效。鸦片剂诸如吗啡(morphine)为强力止痛剂，但由于其副作用缘故用途有限，鸦片类的副作用诸如肉体成瘾性和戒断性以及抑制呼吸、情绪改变，胃肠道蠕动减慢伴随便泌、恶心、呕吐以及内分泌系统和自主神经系统的变化。此外，神经病变性疼痛经常对习知鸦片类止痛计划无反应或只有部分反应。采用N-甲基-D-天门冬胺酸拮抗剂氯胺酮(ketamine)或α(2)-肾上腺作用促效剂可尼汀(clonidine)可减少急性疼痛或慢性疼痛，允许减少鸦片类的耗用量，但此等药剂通常由于副作用缘故而耐受性不佳。曾经以辣椒素局部治疗来处理慢性疼痛和急性疼痛，包括神经病变性疼痛。辣椒素是一种衍生自茄科(Solanaceae)植物(包括辣椒)的辛辣物质，辣椒素显然选择性作用于相信媒介疼痛的小直径传出神经纤维(A-δ纤维和C纤维)。对辣椒素的反应特征为周边组织的疼痛受体持续活化，最终周边疼痛受体对一项或多项刺激脱敏。由动物研究已知，辣椒素经由开启钙和钠的阳离子选择性通道，而触发C纤维细胞膜的去极化。
经由共享一个共通类香草素(vanilloid)部分的辣椒素的结构类似物，也激发类似的反应。其中一种类似物为树脂毒素(resiniferatoxin(RTX))为大戟科(Euphorbia)植物的天然产物。类香草素受体(VR)一词用来描述辣椒素及相关刺激剂化合物，神经元细胞膜的辨识位置。所述辣椒素反应由另一种辣椒素类似物如辣椒素受体阻断剂(capsazepine)竞争性抑制(因而拮抗)，辣椒素反应也受非选择性阳离子通道阻断剂钌红抑制，钌红是以不大于中等亲和力(典型具有Ki值不低于140μM)而与VR结合。
已经由背根神经节细胞中克隆出大鼠和人的类香草素受体。欲识别的第一型类香草素受体称作为类香草素受体1型(VR1)，「VR1」和「辣椒素受体」二词于本文互换使用来表示此型大鼠受体及/或人受体以及哺乳动物同系物。已经使用缺乏此种VR1受体的小鼠，证实VR1于痛觉上所扮演的角色，不具有VR1受体的小鼠不具有对热与发炎的类香草素激发的疼痛行为和受伤反应。VR1是一种非选择性阳离子通道，具有回应于温度升高、pH值低及辣椒素受体促效剂的开启临界值降低。所述辣椒素受体通道的开启，通常接着为由表达所述受体的神经元以及其它邻近神经元释放出发炎肽，增高所述疼痛反应。于辣椒素受体初步藉辣椒素活化后，所述辣椒素受体透过藉cAMP-相依性蛋白质激酶的磷酸化而快速进行脱敏。
由于VR1促效剂类香草素化合物可将周边组织的疼痛受体脱敏，故VR1促效剂类香草素化合物用作为局部麻醉剂。但施用促效剂的本身可能引发烧伤痛，因而限制其临床使用。晚近报告VR1拮抗剂包括某些非类香草素化合物也可用于治疗疼痛(例如参考PCT国际申请公告案WO 02/08221、WO 03/062209、WO 04/054582、WO 04/055003、WO04/055004、WO 04/056774、WO 05/007646、WO 05/007648、WO 05/007652、WO 05/009977、WO 05/009980及WO 05/009982)。
如此，期望有可与VR1交互作用，但不会提引出VR1促效剂类香草素化合物的初期痛觉的化合物来治疗慢性疼痛和急性疼痛，包括神经病变性疼痛，以及对辣椒素受体调节有反应的其它情况。本发明可满足此项需求，提供进一步相关优点。
发明内容
本发明提供通式I哌嗪基-吡啶类似物类似物：
Figure A20058004285500181
通式I
及此等化合物的医药上可接受的盐。通式I中：
Ar1为苯基或5或6元芳香族杂环，其各自经1至4个独立选自R1的取代基取代；
Figure A20058004285500182
代表如下定义的杂环基：
(iii)4至12元环、N连接的杂环烷基，其中所述的杂环烷基视需要与苯基或5或6元杂芳环稠合；且
(iv)经0至4个独立选自R2的取代基取代；
W为CH或N；
X、Y及Z独立地为CRx或N，从而使X、Y及Z的至少一个为N；
Rx于各情况下独立地选自氢、C1-C4烷基、氨基、氰基或单-或二-(C1-C4烷基)氨基；
每个R1独立地选自：
(i)卤素、羟基、氨基、氰基、COOH或氨基羰基；或
(ii)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷基醚、C2-C6烷酰基、C1-C5烷氧羰基、C3-C6烷酮基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基或单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基；其每一个经0至3个独立选自羟基、卤素、氨基、C1-C2烷氧基或单-或二-(C1-C2烷基)氨基的取代基取代；
每个R2独立地选自：
(a)羟基、氨基、氰基、卤素、-COOH、氨基磺酰基、氨基羰基、酮基或硝基；或
(b)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧羰基、C2-C6烷酰基氧基、C3-C6烷酮基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基或单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基；
R3为(C4-C7环烷基)C0-C2烷基或如下面通式的基团：
Figure A20058004285500191
其中：
L1为不存在、C1-C6亚烷基或与R5或R6一起形成4至7元杂环的C1-C6亚烷基；
L2为不存在、C1-C6亚烷基或与R7一起形成4至12元杂环的C1-C6亚烷基；
R5与R6为：
(c)独立地选自氢、C1-C12烷基、C2-C12烯基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、(4至7元杂环)C0-C6烷基或与L1连接以形成4至12元杂环的基团；或
(d)连接在一起形成4至7元杂环；且
R7为氢、C1-C12烷基、C2-C12烯基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、C2-C6烷酰基、(4至7元杂环)C1-C6烷基或与L2连接以形成4至12元杂环；
每个R3经0至4个独立选自下列的取代基取代：
(3)卤素、羟基、氨基、氰基、-COOH、氨基磺酰基、酮基、硝基或氨基羰基、从而使L2不经酮基取代；或
(4)C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷酰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基、C1-C6烷基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基、C2-C5烷酰基氨基、或单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基C0-C4烷基；
从而使R3不为叔丁基氨基；且
R4代表0至2个位于环碳原子上的取代基且独立地选自C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或酮基。
于某些态样中，式I化合物为VR1调节剂，于辣椒素受体结合检定分析中具有Ki不大于1微莫耳浓度、500奈米莫耳浓度、100奈米莫耳浓度、50奈米莫耳浓度、10奈米莫耳浓度、或1奈米莫耳浓度；及/或于测定辣椒素受体促效剂活性或拮抗剂活性的活体外检定分析中，具有EC50或IC50值不大于1微莫耳浓度、500奈米莫耳浓度、100奈米莫耳浓度、50奈米莫耳浓度、10奈米莫耳浓度、或1奈米莫耳浓度。于若干实施例中，此等VR1调节剂为VR1拮抗剂，于辣椒素受体活化的活体内检定分析(例如本文实例6所提供的检定分析)中，于等于IC50的浓度、10倍IG50或100倍IC50的浓度不具有可检测的促效剂活性。
于若干态样中，本文提供的化合物是以可检测标记(例如放射性标记、或萤光素轭合)标记。
于其它态样中，本发明进一步提供包含至少一种式I化合物组合生理上可接受的载剂或赋形剂的医药组合物。
于其它态样中，提供降低细胞辣椒素受体的钙传导的方法，包含将表达辣椒素受体的细胞(例如神经元细胞，例如中枢神经系统细胞及/或周边神经节细胞、尿道上皮细胞或肺细胞)与至少一种如本文所述的VR1调节剂接触。此种接触可发生于活体内或于活体外，通常是使用足够于活体外变更类香草素配体与VR1的结合(使用实例5所提供的检定分析)及/或改变VR1媒介的信号转导(使用实例6所提供的检定分析)的VR1调节剂的浓度。
进一步提供抑制类香草素配体与辣椒素受体结合的方法。于若干此等态样中，于活体外进行所述抑制作用。此等方法包含于足够以可检测方式抑制所述类香草素配体结合至辣椒素受体的条件及/或用量或浓度，让辣椒素受体与至少一种如此处所述的VR1调节剂接触。于其它此等态样中，所述辣椒素受体是于患者体内。此等方法包含让于患者体内可表达辣椒素受体的细胞与至少一种如本文所述的VR1调节剂，以足够以可检测方式于活体外抑制类香草素配体结合至表达经克隆的辣椒素受体的细胞的用量和浓度接触。
本发明进一步提供于患者治疗对辣椒素受体调节有反应的疾病的方法，包含对所述患者给予治疗有效量的如本文所述的至少一种VR1调节剂。
于其它态样中，提供于患者治疗疼痛的方法，包含对患有疼痛(或有疼痛风险)的患者给予治疗有效量的至少一种如本文所述的VR1调节剂。
进一步提供于患者治疗痒症、尿失禁、膀胱过动、咳嗽及/或打嗝的方法，包含对患有(或有风险)前述一种或多种情况的患者给予治疗有效量的至少一种如本文所述的VR1调节剂。
本发明进一步提供于肥胖患者促进体重减轻的方法，包含对肥胖患者给予治疗有效量的至少一种如本文所述的VR1调节剂。
进一步提供识别可与辣椒素受体结合的试剂的方法，包含：(a)于允许所述化合物与辣椒素受体结合的条件下，让辣椒素受体与本文所述的经标记的化合物接触，从而产生经结合且经标记的化合物；(b)在测试试验剂不存在下，测定相应于经结合且经标记的化合物的量的信号；(c)将所述经结合且经标记的化合物与测试试剂接触；(d)在测试试验剂存在下，测定相应于经结合且经标记的化合物的量的信号；以及(e)测定步骤(d)所检测得的信号比较步骤(b)所检测得的信号降低。
于进一步态样中，本发明提供测定于一样品中是否存在有辣椒素受体的方法，包含：(a)于允许所述化合物与辣椒素受体结合的条件下，将样品与如本文所述的化合物接触；以及(b)检测指示所述化合物与辣椒素受体结合程度的信号。
本发明也提供经包装的医药制剂，包含：(a)如本文所述的医药组合物于一容器内；以及(b)使用所述组合物来治疗一种或多种对辣椒素受体调节敏感的症状的说明书，所述症状诸如疼痛、痒症、尿失禁、膀胱过动、咳嗽、打嗝及/或肥胖。
于又另一态样中，本发明提供制备本文揭示的所述化合物包括中间产物的方法。
此等及其它本发明的态样参考后文详细说明将更为彰显。
实施方式
如前述，本发明提供哌嗪基-吡啶类似物。此等化合物可于活体外或活体内用来调节多方面的辣椒素受体活性。
术语
本文所述化合物通常是使用标准命名。对具有非对称中心的化合物，须了解(除非另行陈述)否则涵盖其全部光学异构物及其混合物。此外，有碳碳双键的化合物可以Z-形式及E-形式出现，除非另行陈述，否则所述化合物的全部异构形皆是含括于本发明。当化合物是以各种互变异构物形式存在时，所引述的化合物非仅限于任一种特定互变异构物，反而意图涵盖全部互变异构形。此处所述若干化合物是以包括变数(R1、X、Ar2)的通式做说明。除非另行陈述，否则于此种化学式中的各个变数是与任何其它变数独
如此处使用「哌嗪基-吡啶类似物」一词包含全部式I化合物以及此处提供的其它化学式的化合物(包括任一种镜像异构物外消旋混合物及立体异构物)及此等化合物的医药上可接受的盐。换句话说，其中核心环：
Figure A20058004285500221
为吡啶基、嘧啶基或三嗪基(例如
Figure A20058004285500222
特别含括于所述哌嗪基-吡啶类似物的定义。同样地，其中所述核心杂环
Figure A20058004285500223
为哌嗪或哌啶(视需要经取代的)特别含括于所述哌嗪基-吡啶类似物的定义。
化合物的「医药上可接受的盐」为技艺界通常视为适合用于与人类或动物组织接触，不会引发过度毒性或致癌性，且较佳不含刺激性、过敏反应或其它问题或并发症的酸盐或碱盐。此等盐类包括碱性残基诸如胺类的无机酸盐及有机酸盐以及酸性残基诸如羧酸的碱盐或有机盐。特定医药盐包括但非限于与下列酸所形成的盐：诸如盐酸、磷酸、氢溴酸、苹果酸、乙醇酸、反丁烯二酸、硫酸、氨基磺酸、氨基苯磺酸、甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸、乙烷二磺酸、2-羟乙基磺酸、硝酸、苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、硬脂酸、水杨酸、麸胺酸、抗坏血酸、巴母酸(pamoic acid)、丁二酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、丙酸、羟基顺丁烯二酸、氢碘酸、苯乙酸、烷酸诸如乙酸、HOOC-(CH2)n-COOH此处n为0-4等。同理，医药上可接受的阳离子包括但非限于钠、钾、钙、铝、锂及铵。熟谙技艺人士进一步了解此处提供的化合物的医药上可接受的盐包括雷明顿：制药科学与规范，第21版，Lippincott Williams&Wilkins，宾州费城(2005)所列举的盐类。大致上，医药上可接受的酸盐或碱盐可藉任一种习知化学方法而由含有碱性部分或酸性部分的母化合物合成。简单而言，此等盐类可经由此等化合物的自由态酸形式或自由态碱形式与化学计算量的适当碱或适当酸于水或于有机溶剂或于二者的混合物反应；大致上以使用非水性介质为佳，诸如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。
显然各通式I化合物可调配成但非必要调配成水合物、溶剂合物或非共价错合物。此外，所述各种晶体形式和多晶形是属于本发明的范围。此处也提供通式I化合物的前药。「前药」为一种化合物其尚未完全符合此处提供的化合物的结构式，但于投予患者后，于活体内修改可制造通式I化合物或此处提供的其它通式化合物。例如前药可为如此处提供的化合物的酰化衍生物。前药包括其中羟基、氨基或巯基是键结至任何基团而当投予哺乳动物体时，割裂来分别形成自由态羟基、氨基或巯基的化合物。化合物的实例包括但非限于此处所提供的化合物内部的醇官能基及胺官能基的乙酸盐、甲酸盐及苯甲酸盐衍生物。此处提供的所述化合物的前药可经由修改所述化合物中所存在的官能基而制备，所述修改于活体内裂解来获得所述母化合物。
如此处使用，「烷基」一词表明直链或分支链饱和脂肪族烃。烷基包括含1至8个碳原子的基团(C1-C8烷基)，含1至6个碳原子的基团(C1-C6烷基)，及含1至4个碳原子的基团(C1-C4烷基)，诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、第二丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、及3-甲基戊基。「C0-Cn烷基」表明单一共价键(C0)或含1至n个碳原子的烷基例如「C0-C4烷基」表明单一共价键或C1-C4烷基；「C0-C8烷基」表明单一共价键或C1-C8烷基。于若干情况下，特别指出烷基的取代基。例如「羟基烷基」表明经以至少一个羟基取代基取代的烷基。
「亚烷基」一词表明如前文定义的二价烷基。C0-C3亚烷基为单键或含1、2或3个碳原子的亚烷基；C0-C4亚烷基为单键或含1至4个碳原子的亚烷基；以及C1-C6亚烷基为含1至6个碳原子的亚烷基。
「烯基」表明直链或分支链烯基，其包含至少一个不饱和碳碳双键。烯基包括C2-C8烯基、C2-C6烯基、及C2-C4烯基，其分别含有2至8、2至6或2至4个碳原子，诸如乙烯基、烯丙基或异丙烯基。「炔基」表明有一个或多个不饱和碳碳键而其中至少一个键结为参键的直链或分支链炔基。炔基包括分别具有2至8、2至6或2至4个碳原子的C2-C8炔基、C2-C6炔基、及C2-C4炔基。
环烷基为包含一个或多个饱和环及/或部分饱和环其中全部环成员皆为碳的基团，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基、十基-萘基、八氢-茚基、及前述的部分饱和基团，诸如环己烯基。环烷基不含芳香环或杂环系环。某些环烷基为C3-C8环烷基，其中所述基团含有含3至8个环成员全部环成员皆为碳的单环。「(C3-C8环烷基)C0-C4烷基」为透过单一共价键或C1-C4亚烷基键联的3员至8员环烷基。
如此处使用「烷氧基」表示透过氧桥接基团而附接的如前述的烷基。烷氧基包括分别含1至6或1至4个碳原子的C1-C6烷氧基及C1-C4烷氧基。甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、及3-甲基戊氧基为代表性烷氧基。
同理「烷基硫基」表明透过硫桥接基而附接的如前述烷基。
如此处使用的「酮基」一词表明甲酮基(C＝O)。酮基为非芳香族碳原子的取代基导致-CH2-转成-C(＝O)-。
「烷酰基」一词表明其中碳原子呈线性烷基或分支烷基排列且附接透过酮基的碳而附接的酰基(例如-(C＝O)-烷基)。烷酰基有所述指示数目的碳原子，酮基的碳是含括于所述数目碳原子。例如C2烷酰基为具有式-(C＝O)CH3的乙酰基。烷酰基例如包括分别含2至8、2至6或2至4个碳原子的C2-C8烷酰基、C2-C6烷酰基、及C2-C4烷酰基。「C1烷酰基」表明-(C＝O)H，其(连同C2-C8烷酰基)是涵盖于「C1-C8烷酰基」的范围。
「烷酮」为其中碳原子是呈线性烷基或分支烷基排列的酮基。「C3-C8烷酮」、「C3-C6烷酮」、及「C3-C4烷酮」、表明分别含有3至8个、6个或4个碳原子的烷酮。C3烷酮基团具有结构式-CH2-(C＝O)-CH3。
同理，「烷基醚」表明直链或分支醚取代基。烷基醚基包括分别含2至8、6或4个碳原子的C2-C8烷基醚、C2-C6烷基醚、及C2-C4烷基醚。C2烷基醚具有结构式-CH2-O-CH3。
「烷氧羰基」一词表明透过酮(-(C＝O)-)桥接基而附接的烷基(亦即具有通式-C(＝O)-O-烷基)的基团)。烷氧羰基包括于所述基团的烷基部分分别含有1至8、6或4个碳原子的C1-C8、C1-C6及C1-C4烷氧羰基(亦即所述酮桥接基的碳并未含括于所述碳原子数内)。「C1烷氧羰基」表明-C(＝O)-O-CH3；C3烷氧羰基表明-C(＝O)-O-(CH2)2CH3或-C(＝O)-O-(CH)(CH3)2。
如此处使用「烷酰基氧基」表明透过氧桥键联的烷氧基(亦即具有结构通式-O-C(＝O)-烷基的基团)。烷酰基氧基包括分别含有2至8、6或4个碳原子的C2-C8、C2-C6及C2-C4烷酰基氧基。例如「C2烷酰基氧基」表明-O-C(＝O)-CH3
同理，如此处使用「烷酰基氨基」表明透过氮桥键联的烷酰基(亦即具有结构通式-N-C(＝O)-烷基的基团)。烷酰基氨基包括分别含有2至8、6或4个碳原子的C2-C8、C2-C6及C2-C4烷酰基氨基。
「烷基磺酰基」表明式-(SO2)-烷基，其中所述硫原子为附接点。烷基磺酰基包括分别含1至6或1至4个碳原子的C1-C6烷基磺酰基及C1-C4烷基磺酰基。甲基磺酰基为代表性的烷基磺酰基。「C1-C4卤代烷基磺酰基」为含1至4个碳原子经至少一个卤原子取代的烷基磺酰基(亦即三氟甲基磺酰基)。
「氨基磺酰基」表明式-(SO2)-NH2基团，其中所述硫原子为附接点。「单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基」一词表明满足-(SO2)-NR2的基团，其中所述硫原子为附接点，以及其中一个R为C1-C6烷基，而另一个R为氢或独立地选择的C1-C6烷基。
「烷基氨基」为具有结构通式-NH-烷基或-N(烷基)(烷基)的二级胺或三级胺，其中各个烷基可相同或相异。此等基团例如包括单-及二-(C1-C8烷基)氨基，其中各个C1-C8烷基可相同或相异，以及单-及二-(C1-C6烷基)氨基及单-及二-(C1-C4烷基)氨基。
「烷基氨基烷基」表明透过亚烷基键联的烷基氨基(亦即具有结构通式-亚烷基-NH-烷基或-亚烷基-N(烷基)(烷基)，其中各个烷基是独立地选择。烷基氨基烷基例如包括单-及二-(C1-C8烷基)氨基C1-C8烷基、单-及二-(C1-C6烷基)氨基C1-C6烷基、及单-及二-(C1-C6烷基)氨基C1-C4烷基。「单-及二-(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基」表明透过单一共价键或C1-C6亚烷基键联的单-及二-(C1-C6烷基)氨基。以下为代表性烷基氨基烷基：
Figure A20058004285500261
「氨基羰基」表明酰氨基(亦即-(C＝O)NH2)。「单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基」一词表明式-(C＝O)-N(R)2基团，其中所述羰基为附接点，一个R为C1-C6烷基而另一个R为氢或独立地选择的C1-C6烷基。「单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基C0-C4烷基」为透过单一共价键或C1-C6亚烷基键联的单-及二-(C1-C6烷基)氨基羰基(亦即，-(C0-C4烷基)-(C＝O)N(C1-C8烷基)2)。
「卤素」一词表明氟、氯、溴或碘。
「卤代烷基」为经以一个或多个独立选择的卤素取代的烷基(例如「含1至8个碳原子的C1-C8卤代烷基」；含1至6个碳原子的「C1-C6卤代烷基」)。卤代烷基的实例包括但非限于一-、二-或三-氟甲基；一-、二-或三-氯甲基；一-、二-、三-、四-或五-氟乙基；一-、二-、三-、四-或五-氯乙基；及1，2，2，2-四氟-1-三氟甲基-乙基。典型卤代烷基为三氟甲基及二氟甲基。「卤代烷氧基」一词表明透过氧桥附接的如前文定义的卤代烷基。「C1-C6卤代烷氧基」含1至6个碳原子。
介于两个字母或符号中间的破折号(「-」)用来指取代基的附接点。例如-CONH2是透过碳原子而附接。
「碳环」或「碳环系基」包含至少一个环完全由碳碳键所形成(于本文称作为碳环系环)而不含杂环。除非另行陈明，否则于碳环内部的各个环可各自分别为饱和、部分饱和或芳香族，且视需要可如指示经取代。碳环通常有1至3个稠合环、旁出环或螺环；于若干实施例中的碳环有一个环或两个稠合环。典型地，各个环含有3至8个环成员(亦即C3-C8)；包含稠合环、旁出环或螺环的碳环典型含有9至14个环成员。若干碳环为C5-C7(亦即含有5、6或7个环成员)。若干代表性碳环为如前文说明的环烷基。其它碳环为芳基(亦即含有至少一个芳香族碳环系环，有或无一个或多个额外芳香环及/或环烷基环)。此等芳基碳环例如包括苯基、萘基(例如1-萘基及2-萘基)、芴基、四氢茚满基、及1，2，3，4-四氢萘基。
「杂环」或「杂环基」含1至3个稠合环、旁出环或螺环，其中至少一个环为杂环基(亦即一个或多个环原子为独立地选自O、S及N的杂原子，而其余环原子为碳)。额外环(若存在)可为杂环系或碳环系。典型地杂环系环包含1、2、3或4个杂原子；于若干实施例中，各个杂环系环的每环含有1或2个杂原子。各个杂环系环通常含有3至8个环成员(若干实施例引述含4或5至7个环成员的环)，包含稠合环、旁出环或螺环的杂环典型含有9至14个环成员。若干杂环包含硫原子作为环成员；于若干实施例中硫原子经氧化成为SO或SO2。杂环视需要可经前述多个取代基取代。除非另行陈明，否则杂环可为杂环烷基(亦即各个环为饱和或部分饱和)或杂芳基(亦即所述基团中的至少一个环为芳香族)，诸如5元至10元杂芳基(可为单环系或二环系)或6元杂芳基(亦即吡啶基或嘧啶基)。除非另行陈明，杂环基可经由任何环原子键联，提供稳定化合物结果。N键联的杂环基是经由环氮原子键联。
杂环基例如包括吖啶基(acridinyl)、氮杂环庚烷基(azepanyl)、阿祖辛基(azocinyl)、苯并咪唑基、苯并咪唑啉基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基咔唑基、苯并四唑基、NH-咔唑基、咔啉基、色满基(chromanyl)、色烯基、噌啉基(cinnolinyl)、十氢喹啉基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃基、二氢异喹啉基、二氢四氢呋喃基、1，4-二噁-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基、二噻嗪基、呋喃基、呋吖基(furazanyl)、咪唑啉基、咪唑啶基、咪唑基、吲唑基、假吲哚基(indolenyl)、吲哚啉基、吲嗪基、吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二嗪基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异噻唑基、异噁唑基、异喹啉基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、噁唑啶基、噁唑基、啡啶基(phenanthridinyl)、啡啉基(phenanthrolinyl)、吩嗪基(phenazinyl)、啡噻嗪基(phenothiazinyl)、吩
Figure A20058004285500281
噻基(phenoxathiinyl)、吩
Figure A20058004285500282
嗪基(phenoxazinyl)、呔嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶基、哌啶酮基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、嗒嗪基、吡啶并咪唑基、吡啶并噁唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啶酮基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹噁啉基、喹宁基(quinuclidinyl)、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、噻吩基、硫代吗啉基基及其中硫原子经氧化的变化、三嗪基、以及前述任一者经以1至4个前述取代基取代。
「杂环C0-C8烷基」为透过单一共价键或C1-C4亚烷基键联的杂环基。(4元至7元杂环)C0-C4烷基为透过单一共价键或含1至6个碳原子的亚烷基键联的含4至7个环成员的杂环基。
某些杂环为4元至12元、4元至7元或5元至6元基团，其含有视需要经取代的1个杂环或2个稠合环、旁出环或螺环。4元至12元杂环烷基包含，例如，哌啶基、哌嗪基、吡咯啶基、氮杂环庚烷基、1，4-二噁-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基、吗啉基、硫代吗啉基及1，1-二酮-硫代吗啉-4-基。此等基团可能如指示经取代。代表性芳香族杂环为吡啶基、嘧啶基、四唑基及3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基。
如此处使用「取代基」表明共价键结至感兴趣的分子内部的一个原子的分子部分。例如环取代基可为共价键结至属于环成员的一个原子(较佳为碳原子或氮原子)的部分诸如卤素、烷基、卤代烷基或其它基团。芳香基的取代基通常是共价键结至环碳原子。「取代」一词表明以一个取代基置换分子结构式中的一个氢原子，故不超过所述指定原子上的价数，由所述取代获得化学性质安定的化合物(亦即可经分离、决定特征及测试的化合物)。
「视需要可经取代」的基团为无取代或于一个或多个可用位置，典型为1、2、3、4或5个位置由一个或多个适当基团(可相同或相异)由非为氢的基团取代。视需要取代也可以「经以0至X个取代基取代」的片语来表示，此处X为可能的取代基的最大数目。若干视需要可经取代的基团是经以0至2、3或4个独立地选择的取代基取代(亦即为无取代或被至多所引述的最大数目取代基取代)。其它视需要可经取代的基团是以至少一个取代基取代(例如经以1至2、3或4个独立地选择的取代基取代。
「VR1」及「辣椒素受体」等词于本文互换使用来指示1型类香草素受体。除非另行陈明，否则此等术语涵盖大鼠VR1受体及人VR1受体(例如基因存库存取号码)AF327067、AJ277028及NM_018727；若干人VR1 cDNA序列及编码氨基酸序列提供于美国专利第6,482,611号)以及其它种属的同系物。
「VR1调节剂」于本文也称自为「调节剂」，为调节VR1活化及/或调节VR1媒介的信号转导的化合物。于此处特别提供的VR1调节剂为通式I化合物及其医药上可接受的盐。若干较佳VR1调节剂并非类香草素类。VR1调节剂可为VR1促效剂或VR1拮抗剂。若干结合至VR1的调节剂具有Ki小于1微莫耳浓度，较佳小于500奈米莫耳浓度、100奈米莫耳浓度、10奈米莫耳浓度、或1奈米莫耳浓度。测定于VR1的Ki的代表性检定分析提供于本文的实例5。
调节剂若以可检测方式抑制类香草素配体结合至VR1及/或抑制VR1媒介的信号转导(例如使用实例6所提供的代表性检定分析测定)，则所述调节剂被视为「拮抗剂」；通常此种拮抗剂抑制VR1的活化具有于实例6所提供的检定分析中的IC50值小于1微莫耳浓度，较佳小于500奈米莫耳浓度及更佳小于100奈米莫耳浓度、10奈米莫耳浓度、或1奈米莫耳浓度。VR1拮抗剂包括中性拮抗剂和反促效剂。
VR1的「反促效剂」为于未添加类香草素配体存在下，可将所述VR1活性降至低于其基本活性的化合物。VR1的反促效剂也可于VR1抑制类香草素配体的活性及/或抑制类香草素配体结合至VR1。所述VR1的基本活性以及由于存在有VR1拮抗剂的VR1活性的降低可由钙移动检定分析诸如实例6的检定分析测定。
VR1的「中性拮抗剂」为可抑制于VR1的所述类香草素受体活性，但不会显著改变所述受体的基本活性的化合物(换句话说于实例6所述于无类香草素配体存在下的钙移动检定分析内部，VR1活性降低不超过10％，较佳不超过5％及更佳不超过2％；最佳活性并无可检测的降低)。VR1的中性拮抗剂可抑制所述类香草素配体与VR1的结合。
如此处使用「辣椒素受体促效剂」或「VR1促效剂」一词为可升高所述受体活性高于所述受体的基本活性程度(亦即促进VR1活化及/或促进VR1媒介的信号转导)的化合物。辣椒素受体促效剂活性可使用实例6所提供的代表性检定分析识别。大致上，此种促效剂于实例6所提供的检定分析中，具有EC50值小于1微莫耳浓度，较佳小于500奈米莫耳浓度、及更佳小于100奈米莫耳浓度或10奈米莫耳浓度。
「类香草素」为包含一个苯环有两个氧原子键结至相邻的环碳原子(其中一个碳原子是位在键结至苯环的第三部分的附接点的对位)的任一种化合物。辣椒素为代表性类香草素。「类香草素配体」为以Ki(如本文所述测定)不大于10μM结合至VR1的一种类香草素。类香草素配体促效剂包括辣椒素、欧凡尼(olvanil)、N-花生四烯酰基-多巴胺及树脂毒素(RTX)。类香草素配体拮抗剂包括辣椒吖庚因(capsazepine)及碘-树脂毒素。
「治疗上有效量」(或剂量)为当投予患者时可获得可分辨的患者效果的量(例如由至少一种接受治疗的疾病提供可检测的缓解)。此种缓解可使用任一种适当标准来检测，包括一种或多种症状诸如疼痛症状的缓解来检测。治疗有效量或剂量通常可获得化合物于体液(诸如血液、血浆、血清、脑脊髓液(CSF)、滑液、淋巴、细胞间质液、泪液或尿液)中的浓度是足够改变于试管中所述类香草素配体与VR1的结合(使用实例5提供的检定分析)及/或改变VR1媒介的信号转导(使用实例6提供的检定分析)的浓度。显然可分辨的患者效果可于投予单剂后变显著，或依据所述化合物的投药指示而定，可分辨的患者效果可于根据预定计划，于重复投予治疗有效剂量后变显著。
如此处使用「统计上显著」表示使用统计意义的标准参变检定分析诸如学生T试验测定获得与对照的变化达p＜0.1的显著程度。
「患者」为使用本文提供的化合物处理的个体。患者包括人类及其它动物诸如伴侣动物(例如犬和猫)及牲畜。患者可能有一种或多种对辣椒素受体调节敏感的疾症状状(例如疼痛、暴露于类香草素配体、痒症、尿失禁、膀胱过动、呼吸症状、咳嗽及/或打嗝)，或患者也可能不具有此等症状(亦即于可能有发生此等症状的风险的患者进行治疗性处理)。
哌嗪基-吡啶类似物
如前述，本发明提供哌嗪基-吡啶类似物。于若干态样中，此等化合物为可用于多种情况的VR1调节剂，包括用于治疗疼痛(例如神经病变性疼痛或周边神经媒介的疼痛)；暴露于辣椒素；暴露于酸、热、光、催泪瓦斯、空气污染物(例如烟草烟雾)、传染因子(包括病毒、细菌及酵母菌)、胡椒喷雾剂或相关的试剂；呼吸道症状诸如气喘或慢性梗塞性肺疾；痒症、尿失禁或膀胱过动；咳嗽或打嗝；及/或肥胖。此等化合物也可用于活体外检定分析(例如受体活性的检定分析)作为VR1的检测及定位的探针，以及用作为配体结合检定分析及VR1媒介的信号转导的检定分析作为标准品。
某些态样中，此处提供的化合物为通式Ia的哌嗪基-吡啶类似物：
Figure A20058004285500311
通式Ia
或其医药上可接受的盐。通式Ia中：
A为CR8R9、NR10、O或SOn，其中n为0、1或2；
B与D独立地为CH(视需要备R1取代)or N；
R1代表1或2个独立选自下列的取代基：
(i)卤素、氰基、COOH或氨基羰基；或
(ii)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷基醚、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧羰基、C3-C6烷酮基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基或单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基；其每一个未经取代或经一个选自羟基或氨基的取代基取代；
R2代表0、1或2个独立选自羟基、氨基、氰基、卤素、氨基磺酰基、酮基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧羰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基或单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基；
R8与R9为：
(c)独立地选自羟基、氨基、氰基、卤素、氨基磺酰基、酮基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧羰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基或单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基；或
(d)一起形成杂螺5至7元碳环或杂环；
R16为氢、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧羰基或C1-C6烷基磺酰基；且
Rx于各种情况下独立地选自氢、甲基、氨基或氰基。
某些实施例中，此处提供的化合物满足通式II-V的一种或多种。通式III中，R8为氢、卤素或甲基；其余的变数则如上所指示。
Figure A20058004285500321
通式  II
Figure A20058004285500322
通式  III
Figure A20058004285500323
通式  IV
Figure A20058004285500324
通式  V
通式IV的某些化合物中：
A为CR8R9、NR10、O或SOn，其中n为0、1或2；
R1a与R1b独立选自氢、卤素、氨基、氰基、COOH、氨基羰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4羟烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷基磺酰基或单-或二-(C1-C4烷基)氨基磺酰基，从而使R1a与R1b中的至少一个不是氢；
R2代表0、1或2个独立选自羟基、氨基、氰基、卤素、氨基磺酰基、酮基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧羰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基或单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基的取代基；
R8与R9为：
(c)独立地选自羟基、氨基、氰基、卤素、氨基磺酰基、酮基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧羰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基或单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基；或
(d)一起形成螺5至7元碳环或杂环；
R10为氢、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧羰基或C1-C6烷基磺酰基；且
Rx于各种情况下独立地选自氢、甲基、氨基或氰基。
通式IV的某些化合物具有所述通式：
Figure A20058004285500331
通式IVa
其中，R8为氢、卤素或甲基。
通式IV的某些化合物中：
A为CR8R9、NR10、O或SOn，其中n为0、1或2；
D为CH或N；
R1a与R1c独立地选自氢、卤素、氨基、氰基、COOH、氨基羰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4羟烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷基磺酰基或单-或二-(C1-C4烷基)氨基磺酰基，从而使R1a与R1c中的至少一个不是氢；
R2代表0、1或2个独立选自羟基、氨基、氰基、卤素、氨基磺酰基、酮基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧羰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基或单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基；
R8与R9为：
(c)独立选自羟基、氨基、氰基、卤素、氨基磺酰基、酮基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧羰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基或单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基；
或
(d)一起形成螺5至7元碳环或杂环；
R10为氢、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧羰基或C1-C6烷基磺酰基；且
Rx于各情况下独立地选自氢、甲基、氨基或氰基。
通式V的某些化合物具有所述通式：
Figure A20058004285500341
通式Va
其中，R8为氢、卤素或甲基。
上述通式的某些实施例中，其变数如下：X、Y与ZX、Y与Z如上所示，独立地为CRx或N，从而X、Y与Z的至少一个为N。某些实施例中，每一个Rx独立地选自氢与甲基，或每一个Rx为氢。某些代表性化合物中，Z为N(例如，X与Y为CH)。此处提供的其他化合物中，X为N(例如，Y与Z为CH)。在进一步Z与X为N的化合物中，X与Y为N或Z，且Y为N。在进一步的化合物中，X、Y与Z个别为N。R3、R5与R6
通式Ia、II、III、Iva及Va的某些化合物中，R5与R6独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧羰基或C1-C6烷基磺酰基。其他此等化合物中，R5与R6连接以形成选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉或硫代吗啉的杂环烷基，其各自经0至2个独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、酮基、甲基或乙基的取代基取代。
Ar1、R1、R1a、R1b与R1c
Ar1如上所示为苯基或5或6元芳香族杂环，每一个经至少一个取代基取代，较佳地为选自R1。代表性的Ar1基团包括，例如，经取代的苯基、经取代的吡啶或经取代的嘧啶。某些实施例中，Ar1是被取代在所述附接点的邻位(例如，若Ar1为苯基时，在2号位置；若Ar1为吡啶-2-基时，在3号位置)。于进一步的实施例中，Ar1为被取代在所述附接点的邻位或对位，或在所述附接点的邻位或间位。某些此等Ar1部分包括：
Figure A20058004285500351
某些化合物中，R1代表1或2个独立地选自：
(i)卤素、羟基、氨基、氰基、COOH或氨基羰基；或
(ii)C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷酰基、C1-C6卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧羰基、单-或二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷基磺酰基、单-或二-(C1-C4烷基)氨基磺酰基and单-或二-(C1-C4烷基)氨基羰基的取代基，每一个视需要经羟基或C1-C2烷氧基取代。
又于此等化合物中，R1代表1或2个独立地选自卤素、氰基、COOH、氨基羰基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3羟烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3羟烷氧基或C1-C3烷氧羰基。
所述指明的基团
Figure A20058004285500352
如上所指，
Figure A20058004285500361
代表视需要经取代的杂环基，其为4至12元、N连接的杂环烷基，其中所述杂环烷基视需要地与苯基或5或6元杂芳环稠合。某些此等基团(每一个为视需要经取代)包括，例如：
Figure A20058004285500362
某些此等基团为未经取代或经例如卤素、羟基、氨基、氰基、酮基、氨基羰基、氨基磺酰基、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧羰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基或单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰的取代基单取代或二取代。
R3
在R3的所述定义中，所述变数「L1」与「L2」定义为不存在、C1-C6亚烷基或C1-C6亚烷基与R5、R6或R7一起形成杂环。在所形成的任何杂环中，在L1或L2a中出现的至少一个碳原子也是环原子，并且与R5、R6或R7.的组成原子共价键结。所得杂环可能是杂环烷基(例如，四氢呋喃基、吗啉基、哌啶基或哌嗪基)或为杂芳基，例如吡啶基、嘧啶基或四氢呋喃基。R3基团的包含诸如杂环其包括，例如：
其他代表性R3基团包括，例如，单-或二-(C1-C4烷基)氨基，其被0至4个独立地选自卤素、羟基、氨基、酮基、氨基羰基、-COOH、氨基磺酰基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C5-C7环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷基醚、C2-C4烷酰基、C1-C4烷基磺酰基、C2-C4烷酰基氨基或单-或二-(C1-C4烷基)氨基的取代基取代。
其他R3基团包括，苯基及4至7元杂环，每一个经0至4个独立地选自(a)卤素、羟基、氨基、酮基、氨基羰基、氨基磺酰基或-COOH；或(b)C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4烯基、(C5-C7环烷基)C0-C2烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷基醚、C2-C4烷酰基、C1-C4烷基磺酰基、C2-C4烷酰基氨基、单-或二-(C1-C4烷基)氨基、单-或二-(C1-C4烷基)氨基羰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基、苯基C0-C4烷基或(4至7元杂环)C0-C4烷基的取代基取代，每一个经0至4个独立地选自卤素、羟基、氰基、-COOH、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基的第二取代基取代。某些此等R3基团包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡啶基或氮杂环庚烷基，每一个经0至4个独立地选自(a)卤素、羟基、氨基、酮基、氨基羰基、氨基磺酰基或-COOH；或(b)C1-C4烷基、C2-C4烯基、C5-C7环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷基醚、C2-C4烷酰基、C1-C4烷基磺酰基、C2-C4烷酰基氨基或单-或二-(C1-C4烷基)氨基的取代基取代、每一个经0至4个独立地选自羟基与卤素的第二取代基取代。此等R3基团的实例包括：
Figure A20058004285500371
及其所述镜像异购物：
Figure A20058004285500372
Figure A20058004285500373
及其所述镜像异购物：
Figure A20058004285500374
R4
R4，在此处所提供的某些化合物中，代表零个取代基或一个甲基、乙基或酮基，较佳地为位于所述2号位置的哌嗪。某些实施例中，甲基或乙基所附接的所述碳原子为掌性。其他化合物中，R4代表单一的酮基取代基。进一步的化合物中，R4代表零个取代基(亦即，所述杂环烷核心环为未经取代的)。
此处提供的代表性化合物包括但非限于实例1-3中特别说明的化合物。显然此处引述的特定化合物只为代表性化合物，而非意图限制本发明的范围。再者，此外如前文说明，全部本发明化合物可呈自由态酸或自由态碱或呈医药上可接受的盐。此外，此等化合物的其它形式诸如水合物及前药特别涵盖于本发明。
于本发明的若干态样中，此处提供的哌嗪基-哌啶类似物如使用活体外VR1功能检定分析，诸如钙移动检定分析测定，是可检测地变更(调节)VR1活性。至于此种活性的初步筛检，可使用VR1配体结合检定分析。此处述及「VR1配体结合检定分析」，意图表示标准活体外受体结合检定分析，诸如实例5所提供者；「钙移动检定分析」(此处也称作为「信号转导检定分析」)可如实例6的说明进行。简单而言，为了评估与VR1的结合，可进行竞争检定分析，其中将VR1制剂与经标记(例如，125I或3H)化合物并与VR1(例如，如RTX的辣椒素受体促效剂)以及未标示的测试化合物结合一起培育。于本文提供的试验中，所用VR1较佳为哺乳类VR1，更佳为人类或大鼠VR1。所述受体可经重组或不经任何修饰而表达。。所述VR1制剂例如可为得自于可重组表达人VR1的HEK293细胞或CHO细胞的膜制剂。与一种可检测地调节类香草素配体与VR1接合的化合物共同培养，结果导致相对于于无所述化合物存在下结合的标记量，与所述VR1制剂结合的标记量减少或增加。此减少或增加可用来如本文所述测定于VR1的Ki。大致上以于此等检定分析中可减少所述标记与VR1制剂结合量的化合物为佳。
若干此处提供的VR1调节剂于奈米莫耳浓度(亦即次微米莫耳浓度)于次奈米莫耳浓度以及于低于100皮莫耳浓度、20皮莫耳浓度、10皮莫耳浓度或5皮莫耳浓度可检测地调节VR1活性。
如前述，属于VR1拮抗剂的化合物于若干实施例中为较佳。此等化合物的IC50值可使用标准活体内VR1媒介钙移动检定分析，如实例6的提供测定。简单而言，表达辣椒素受体的细胞与感兴趣的化合物接触及与细胞内钙浓度指示剂(例如细胞膜可透性钙敏感染料，诸如福录-3(Fluo-3)或福拉-2(Fura-2)(分子探针公司(Molecular Probes)，俄勒冈州犹金市)，各染料当与Ca++结合时产生萤光信号)接触。此种接触较佳是藉细胞于包含化合物及指示剂中的一者或二者于溶液的缓冲液或培养基进行一次或多次培养。接触维持足够允许染料进入细胞内的时间(例如1至2小时)。细胞经洗涤或过滤来去除过量染料，然后与类香草素受体促效剂(例如辣椒素、RTX或欧凡尼(olvanil))典型于等于所述EC50浓度接触，测定萤光反应。当与促效剂接触的细胞与属于VR1拮抗剂的化合物接触时，比较于无试验化合物存在下而与所述促效剂接触的细胞，萤光反应通常降低至少20％，较佳至少50％，及更佳至少80％。此处提供所述VR1拮抗剂的IC50较佳是低于1微莫耳浓度、低于100nM、低于10nM或低于1nM。于若干实施例中，此处提供的VR1拮抗剂于等于所述IC50的化合物浓度时，于活体外辣椒素受体促效检定分析中不具有可检测的促效剂活性。若干此等拮抗剂于所述IC50的100倍化合物浓度时，于活体外辣椒素受体促效检定分析中不具有可检测的促效剂活性。
于其它实施例中，以属于辣椒素受体促效剂的化合物为佳。辣椒素受体促效剂活性通常是如实例6所述测定。当细胞与1微莫耳浓度属于VR1促效剂的化合物接触时，所述萤光反应通常增加量达细胞与100nM辣椒素接触时观察得的反应增加至少30％。此处提供的所述VR1促效剂的EC50较佳是小于1微莫耳浓度，小于100nM或小于10nM。
VR1调节活性也可或另外可使用如实例7提供的经培养的背根神经节检定分析评估，及/或使用如实例8所提供的活体内疼痛缓解检定分析评估。此处提供的VR1调节剂较佳于此处提供的一项或多项功能检定分析中，具有对VR1活性的统计上显著的特定效果。
于若干实施例中，此处提供的VR1调节剂不会实质上调节配体与其它细胞表面受体结合，诸如EGF受体、酪胺酸激酶受体或烟酸乙酰胆碱受体。换句话说，此等调节剂不会实质上抑制细胞表面受体的活性，此等受体诸如所庶人表皮生长因子(EGF)受体酪胺酸激酶或所述烟酸乙酰胆碱受体(例如于此种受体的所述IC50或IC40较佳是大于1微莫耳浓度，及最佳是大于10微莫耳浓度)。较佳调节剂不会于0.5微莫耳浓度、1微莫耳浓度或更佳10微莫耳浓度可检测地抑制EGF受体活性或烟酸乙酰胆碱受体活性。测定细胞表面受体活性的检定分析为市面上可购得，包括得自潘维拉公司(Panvera)(威斯康辛州麦迪逊)的酪胺酸激酶检定分析套件组。
于若干实施例中，较佳VR1调节剂为非镇定作用。换句话说，于测定疼痛缓解的动物研究模型(诸如本文实例8所提供的研究模型)中，足够提供止痛的所述最低剂量两倍的VR1调节剂剂量，于镇定作用检定分析的动物研究模型中只能引起暂时性(亦即持续不超过疼痛缓解持续时间的1/2)的镇定作用，或较佳并无统计上显著的镇定作用(使用Fitzgerald等人(1988)毒理学49(2-3)：433-9所述方法)。较佳提供止痛的所述最小剂量亦即5倍剂量，不会产生统计上显著的镇定作用。更佳，此处提供的VR1调节剂于低于25毫克/千克(较佳低于10毫克/千克)的静脉注射剂量、或低于140毫克/千克(较佳低于50毫克/千克，更佳低于30毫克/千克)的口服剂量不会产生镇定。
若有所需，此处提供的化合物可评估若干药理性质，药理性质包括口服生物利用率(较佳化合物为口服生物可利用至于低于140毫克/千克，较佳低于50毫克/千克，更佳低于30毫克/千克，更佳低于10毫克/千克，又更佳低于1毫克/千克，及最佳低于0.1毫克/千克的口服剂量达成化合物的有效治疗浓度的程度)、毒性(较佳当治疗有效量投予个体时较佳化合物为无毒)、副作用(当治疗有效量所述化合物投予个体时，较佳化合物产生可媲美安慰剂的副作用)、血清蛋白结合、及活体外半生期及活体内半生期(较佳化合物具有允许Q.I.D.投药，较佳T.I.D.投药，更佳B.I.D.投药及最佳每日一次投药的活体内半生期)。此外，所述血脑障的差异穿透对VR1调节剂用于治疗疼痛时而言可能符合所需，经由调节CNS VR1活性，让前述总每日口服剂量提供此种调节至治疗上有效程度，同时以较低脑中VR1调节剂浓度用来治疗周边神经媒介的疼痛为较佳(换句话说，此种剂量不会提供足够显著调节VR1活性的所述化合物脑(例如CSF)浓度)含量。技艺界众所周知的例行检定分析可用于评估此等性质，识别供特定用途的优异化合物。例如，用于预测生物利用性的检定分析包括跨人肠细胞单层包括Caco-2细胞单层运送。由被给予(例如静脉给予)所述化合物的实验动物，由所述化合物的脑部浓度，可预测化合物用于人体的血脑障穿透作用。由白蛋白结合检定分析可预测血清蛋白检定分析。化合物半生期是与化合物的投药频率成反比。化合物的活体外半生期可由微粒体半生期检定分析预测，例如述于已公开的美国专利申请案2005/0070547的实例7所述。
如上述，本文所提供的较佳的化合物是非毒性的。一般，应了解「非毒性」是相对观念且是指任何已经美国食品及药物检验局(FDA)认可而可投予至哺乳动物(较佳为人类)的物质，或与已建立的标准一致，是指可由FDA认可而可投予至哺乳动物(较佳为人类)的物质。此外，极佳的非毒性化合物通常可符合下列一或多个标准：(1)实质上不会抑制细胞中ATP的产生；(2)不会显著延长心脏QT间期；(3)不会造成实质的肝肿大；或(4)不会造成实质的肝脏酵素释放。
如此处使用，不会实质上抑制细胞ATP制造的化合物为可满足已公告的美国专利申请案2005/0070547的实例8列举的标准的化合物。换句话说，如本文所述使用100μM此种化合物处理的细胞具有ATP浓度为于未处理细胞检测得的所述ATP浓度的至少50％。于高度更佳实施例中，此种细胞具有ATP浓度为于未经处理细胞检测得的所述ATP浓度的至少80％。
不会显著延长心脏QT间期的化合物意指一种化合物，其以投予后所产生的血清浓度等于所述化合物的所述EC50或IC50的剂量投予至天竺鼠、迷你猪或狗体内而不会造成统计上具有显著性的心脏QT间期的延长(由心电图测定)。某些较佳的具体实施例中，非口服或口服的剂量为0.01、0.05、0.1、0.5、1、5、10、40或50毫克/千克时不会造成统计上具有显著性的心脏QT间期的延长。
不会造成实质的肝肿大的化合物是指，若以投予后所产生的血清浓度等于所述化合物的所述EC50或IC50的剂量持续投予至实验用嚙齿动物(例如，小鼠或大鼠)达5至10天而造成肝脏对体重比的增加不超过相对应的对照组的100％者。又较佳的具体实施例中，此剂量不会造成超过相对应的对照组的75％或50％的肝肿大。若使用非嚙齿类的哺乳动物(例如，狗)，此等剂量应不会使肝脏对体重比的增加超过相对应的对照组的50％，较佳是不超过25％，以及更佳是不超过10％。此等试验中较佳的非口服或口服剂量包含0.01、0.05、0.1、0.5、1、5、10、40或50毫克/千克。
类似地，不会促进实质的肝脏酵素释放的化合物是指，若以投予后所产生的血清浓度等于所述化合物于VR1时的所述EC50或IC50的两倍最小剂量投予至实验用嚙齿动物而不会提高其ALT、LDH或AST的血清浓度超过相对应的经伪处理的对照组的100％者。于更为高度较佳实施例中，此种剂量不会升高血清浓度超过相对应对照组大于75％或50％。另外，若于活体外肝细胞检定分析中，等于所述化合物的EC50或IC50的浓度(于培养基或于活体外与肝细胞接触或与肝细胞一同培养的其它此等溶液中的浓度)不会造成任一种此等肝脏酵素可检测地释放入培养基，即不超出相对应的经伪处理的细胞其培养基中所得的基值浓度则所述化合物不会促成实质肝酵素的释放。于高度更佳实施例中，当化合物浓度为所述化合物的EC50或IC50的5倍且较佳为10倍时，并无任何此等肝脏酵素可检测地释放入培养基中高于基值浓度。
于其它实施例中，若干较佳化合物于等于所述化合物于VR1的EC50或IC50的浓度不会抑制或诱导微粒体细胞色素P450酶活性诸如CYP1A2活性、CYP2A6活性、CYP2C9活性、CYP2C19活性、CYP2D6活性、CYP2E1活性、或CYP3A4活性。
若干较佳化合物于等于所述化合物的EC50或IC50的浓度时是非致断性(clastogenic)的(例如使用小鼠红血球前驱细胞微核检定分析、阿密司(Ames)微核检定分析、螺旋微核检定分析等测定)。于其它实施例中，若干较佳化合物于此种浓度不会诱使姐妹染色单体交换(例如于中国仓鼠卵巢细胞)。
供检测目的，容后详述，此处提供的VR1调节剂可经过同位素标记或放射性标记。例如有一个或多个原子由具有原子量或质量数是与自然界的自然界出现的原子量或质量数不同的相同元素的原子所置换。可存在于此处提供的化合物的同位素实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟及氯同位素，诸如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及36Cl。此外，以重质同位素诸如氘(亦即2H)取代由于代谢安定性较高例如活体内半生期延长、或剂量需求减低而提供若干治疗优势，于某些情况下为较佳。
哌嗪基-吡啶类似物的制备
哌嗪基-吡啶类似物通常是使用标准合成方法制备。起始物料为市面上由供应商提供，诸如西革玛亚利叙公司(Sigma-Aldrich Corp)(密苏里州圣路易)，或可由市售前驱物使用已经确立的方案合成。举例而言，可使用类似下列任一反应图所示的合成途径，连同合成有机化学业界已知的合成方法或如熟谙技艺人士了解的变化法。下列反应图中的各变数表明符合此处提供的所述化合物的说明的任何基团。
下列反应图及本文它处使用的若干缩写为：
BINAP        (rac)-2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘
CDCl3       氘化氯仿
δ                        化学移位
DCM          二氯甲烷或氯化亚烷
DDQ          2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯并喹啉
DIEA         N，N-二异丙基乙基胺
DMA          二甲基乙酰胺
DMF          二甲基甲酰胺
DMSO         二甲基亚砜
DPPF         1，1’-双(二苯基膦基)芴
Et3N        三乙基胺
EtOAc        乙酸乙酯
EtOH         乙醇
1H NMR       质子核磁共振
HOAc         乙酸
HPLC         高压液相层析术
Hz           赫兹
KOAc         乙酸钾
LCMS         液相层析术/质谱术
MS           质谱术
(M+1)        质量+1
m-CPBA       间-氯过氧苯甲酸
MeOH         甲醇
MsCl         甲基磺酰氯
n-BuLi       叔丁基锂
Tf           -SO2CF3
Pd2(dba)3 叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(O)
Pd(PPh3)4 肆(三苯基膦)钯(O)
PhNEt2      二乙基-苯基-胺，亦指如N，N-二乙基苯胺
PPh3        三苯基膦
t-BuOK       叔丁氧化钾
THF          四氢呋喃
TLC          薄层层析术
反应图1
Figure A20058004285500441
反应图2
Figure A20058004285500442
反应图3
Figure A20058004285500451
反应图4
反应图5
Figure A20058004285500453
于若干实施例中，此处提供的化合物含有一个或多个非对称碳原子，故所述化合物可呈不同立体异构物形式存在。此等形式例如为外消旋混合物或光学活性形式。如前述，全部立体异构物皆是涵盖于本发明的范围。虽言如此，可能期望获得单一镜像异构物(亦即光学活性形式)。获得单一镜像异构物的标准方法包括非对称性合成及所述外消旋混合物的光学分割。外消旋混合物的光学分割例如可藉习知方法诸如于光学分割剂存在下结晶化，或例如使用对掌HPLC管柱进行层析术。化合物可经由使用包含至少一个放射性同位素的原子的前驱物来进行化合物的合成从而做放射性标记。各个放射性同位素较佳为碳(例如14C)、氢(例如3H)、硫(例如35S)、或碘(例如125I)。氚标记的化合物也可透过于氚化乙酸的钯催化交换、于氚化三氟乙酸透过酸催化交换、或使用所述化合物作为基质与氚气体进行非同质催化交换而以催化方式制备。此外，若适当，若干前驱物可接受与氚气体进行氚卤素交换、不饱和键的氚气体还原、或使用硼氚化钠的还原。放射性标记化合物的制备可由客户订制合成放射性标记探针化合物的特殊放射性同位素供应商以习知方式制备放射性标记化合物。
医药组合物
本发明也提供包含一种或多种此处提供的化合物连同至少一种生理上可接受的载剂或赋形剂的医药组合物。医药组合物例如可包含水、缓冲液(例如中性缓冲食盐水或磷酸盐缓冲食盐水)、乙醇、矿油、植物油、二甲亚碸、碳水化合物(例如葡萄糖、甘露糖、蔗糖、或葡萄聚糖类)、甘露糖醇、蛋白质、辅剂、多肽或氨基酸诸如甘胺酸、抗氧化剂、螯合剂诸如EDTA或麸胱甘肽及/或防腐剂中的一者或多者。此外，其它活性成分可(但非必要)含括于此处提供的医药组合物。
医药组合物可调配供以任何适当投药方式投予，例如包括局部、经口、经鼻、经直肠或经肠道外投予。此处使用的肠道外一词包括皮下、皮内、血管内(例如静脉内)、肌肉、脊椎、颅内、鞘内、及腹内注射投予，以及任何类似的注射技术或输注技术。于若干实施例中，以适合经口使用的组合物为佳。此等组合物例如包括锭剂、片剂、菱形锭剂、水性悬浮液剂或油性悬浮液剂、可分散散剂或粒剂、乳液、硬胶囊剂或软胶囊剂或糖浆剂或酏剂。又于其它实施例中，医药组合物可调配成为冻干产物。局部投药用的调配物对某些情况为较佳(例如治疗皮肤情况如烧烫伤或痒症)。直接投予膀胱(膀胱内投药)的调配物用于治疗尿失禁及过动膀胱为佳。
口服用组合物可进一步包含一种或多种成分，诸如甜味剂、调味剂、着色剂、及/或防腐剂来提供诱人可口的制剂。锭剂含有活性成分混合适合用于制造锭剂的生理上可接受的赋形剂。此等赋形剂例如包括惰性稀释剂(例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠)、造粒和崩散剂(例如玉米淀粉或褐藻酸)、粘结剂(例如淀粉、明胶或金合欢胶)及润滑剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石)。锭剂可未经包衣，或所述锭剂可藉已知技术包衣。
口服用调配物也可呈硬明胶胶囊剂，其中所述活性成分是与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合；或口服用调配物可呈软明胶胶囊剂，其中所述活性成分是混合水或油媒剂(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)。
水性悬浮液剂含有活性成分混合适当赋形剂，赋形剂诸如悬浮剂(例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、褐藻酸钠、聚乙烯基吡咯啶酮、西黄蓍胶及金合欢胶)；及分散剂或湿润剂(例如天然存在的磷脂类诸如卵磷脂、环氧烷与脂肪酸的缩合产物诸如聚氧亚乙基硬脂酸酯、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物诸如十七伸乙基氧基鲸蜡醇、环氧乙烷与衍生自脂肪酸及己糖醇的部分酯的缩合产物诸如聚氧亚乙基山梨糖醇单油酸酯、或环氧乙烷与衍生自脂肪酸及己糖醇酐的部分酯的缩合产物诸如聚氧亚乙基山梨聚糖单油酸酯)。水性悬浮液剂也包含一种或多种防腐剂诸如对羟苯甲酸乙酯或对羟苯甲酸正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂及/或一种或多种甜味剂诸如蔗糖或糖精。
油性悬浮液剂可经由将所述活性成分悬浮于植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)，或悬浮于矿油诸如液体石蜡而调配。所述油性悬浮液剂可含有增稠剂诸如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。如前文说明的甜味剂及/或调味剂也可添加来获得可口口服制剂。此种悬浮液剂可藉添加诸如抗坏血酸的抗氧化剂来保藏。
适合制备水性悬浮液剂的可分散散剂和粒剂，是经由加水，以提供混合分散或湿润剂、悬浮剂及一种或多种防腐剂的活性成份。适当分散或湿润剂及悬浮剂如前文举例说明。也可存在有额外赋形剂诸如甜味剂、调味剂、及着色剂。
医药组合物也可调配成水包油型乳液。油相可为植物油(例如橄榄油或花生油)、矿油(例如液体石蜡)或其混合物。适当乳化剂包括天然树胶类(如金合欢胶或西黄蓍胶)、天然存在的磷脂类(例如大豆磷脂及衍生自脂肪酸及己糖醇的酯类或部分酯类)、酐类(例如山梨聚糖单油酸酯)，及衍生自脂肪酸及己糖醇的部分酯与环氧乙烷的缩合产物(例如聚氧亚乙基山梨聚糖单油酸酯)。乳液也包含一种或多种甜味剂及/或调味剂。
糖浆剂及酏剂可与甜味剂诸如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖一起调配。此种调配物可包含一种或多种缓和剂、防腐剂、调味剂及/或着色剂。
局部投药用的调配物典型包含局部载剂与活性剂含或未含额外任选的成分的组合。适当局部载剂及额外成分为技艺界众所周知，显然载剂的选择将依据特定物理形式及输送模式决定。局部载剂包括水；有机溶剂诸如醇类(如乙醇或异丙醇)或甘油；二醇类(例如丁二醇、异戊间二烯二醇或丙二醇)；脂肪族醇类(例如羊毛脂)；水与有机溶剂及有机溶剂混合物诸如水及甘油的混合物的混合物；基于脂质的材料诸如脂肪酸类、酰基二醇类(包括油类诸如矿油及天然来源的脂肪或合成来源的脂肪)、磷酸甘油酯类、鞘脂类及蜡类；基于蛋白质的物质诸如胶原蛋白及明胶；基于聚硅氧的材料(包括非挥发性及挥发性)；及基于烃的材料诸如微绵及聚合物基体。组合物可进一步包括一种或多种适合改良所施用的调配物的安定性或功效的成分，诸如安定剂、悬浮剂、乳化剂、粘度调节剂、胶凝剂、防腐剂、抗氧化剂、皮肤穿透促进剂、湿润剂、及持续释放材料。此等成分的实例是说明于Martindale-附加百科(医药出版社，伦敦1993年)及雷明顿：制药科学及实务，第21版，Lippincott Williams & Wilkins，宾州费城(2005年)。调配物可包含微囊，诸如羟基甲基纤维素或明胶微囊、脂小体、白蛋白微粒、微乳液、奈米粒子或奈米胶囊。
局部调配物可以多种物理形式的任一种制备，例如包括固体剂、糊剂、乳霜剂、泡沫体剂、洗剂、凝胶剂、散剂、水性液剂、及乳液。此种医药上可接受的形式的物理外观与粘度是由调配物中的乳化剂及粘度调节剂是否存在及存在量来管控。固体剂通常为牢固且无法倾倒，常见调配成为棒状或杆状或颗粒形；固体剂可为不透明或透明，视需要可含有溶剂、乳化剂、湿润剂、柔软剂、香料、染料/着色剂、防腐剂、及其它可提高或增强所述终产物效果的活性成分。乳霜剂和洗剂通常彼此类似，差异在于粘度；洗剂和乳霜剂皆可为不透明、半透明或透明，二者经常含有乳化剂、溶剂、及粘度调节剂以及湿润剂、柔软剂、香料、染料/着色剂、防腐剂、及其它可提高或增强终产物效果的活性成分。凝胶剂制备成具有某个粘度范围，由极为稠厚或高度粘性至稀薄或低粘度。此等调配物类似洗剂和乳霜剂也可含有溶剂、乳化剂、湿润剂、柔软剂、香料、染料/着色剂、保藏剂、及其它可提高或增强终产物效果的活性成分。液剂比乳霜、洗剂、或凝胶剂稀薄，经常不含乳化剂。液体局部用产品经常含有溶剂、乳化剂、湿润剂、柔软剂、香料、染料/着色剂、保藏剂、及其它可提高或增强终产物效果的活性成分。
局部调配物用的适当乳化剂包括但非限于离子性乳化剂、鲸蜡醇、非离子性乳化剂例如聚氧亚乙基油基醚、PEG-40硬脂酸酯、鲸蜡硬脂醇聚醚(ceteareth)-12、鲸蜡硬脂醇聚醚-20、鲸蜡硬脂醇聚醚-30、鲸蜡硬脂醇、PEG-100硬脂酸酯及硬脂酸甘油酯。适当粘度调节剂包括但非限于保护性胶体或非离子性胶类诸如羟基乙基纤维素、黄胶、硅酸镁铝、硅石、微晶纤维素、蜂蜡、石蜡、及棕榈酸鲸蜡酯。凝胶剂组合物可经由添加胶凝剂形成，胶凝剂诸如甲壳聚糖、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚季鎓类(polyquaterniums)、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、卡伯马(carbomer)、或铵化甘草酸酯。适当界面活性剂包括但非限于非离子性界面活性剂、两亲性界面活性剂、离子性界面活性剂、及阴离子性界面活性剂。例如二甲基聚硅氧烷共聚醇、聚山梨糖醇酯20、聚山梨糖醇酯40、聚山梨糖醇酯60、聚山梨糖醇酯80、月桂酰胺DEA、椰油酰胺DEA、及椰油酰胺MEA、油基菜碱、椰油酰氨基丙基磷脂基PG-氯化二铵、及月桂醇硫酸铵中的一者或多者可用于局部调配物。适当防腐剂包括但非限于抗微生物剂诸如对羟苯甲基甲酯、羟苯甲基丙酯、山梨酸、苯甲酸、及甲醇；以及物理安定剂及抗氧化剂如维生素E、抗坏血酸钠/抗坏血酸及没食子酸丙酯。适当湿润剂包括但非限于乳酸及其它羟基酸及其盐类、甘油、丙二醇及丁二醇。适当柔软剂包括羊毛脂醇、羊毛脂、羊毛脂衍生物、胆固醇、凡士林、新戊酸异硬脂酯、及矿油类。适当香料及色料包括但非限于FD&C红色40号及FD&C黄色5号。其它可含括于局部调配物的适当额外成分包括但非限于磨蚀剂、吸附剂、抗结块剂、抗发泡剂、抗静电剂、收敛剂(例如金缕梅、醇及本草萃取物诸如黄金菊萃取物)、粘结剂/赋形剂、缓冲剂、螯合剂、薄膜形成剂、调理剂、推进剂、不透明剂、pH调节剂、及保护剂。
凝胶剂的适当局部调配用载剂的实例为：羟基丙基纤维素(2.1％)；70/30异丙醇/水(90.9％)；丙二醇(5.1％)；及聚山梨糖醇酯80(1.9％)。泡沫体剂的适当局部调配用载剂的实例为鲸蜡醇(1.1％)；硬脂醇(0.5％)；季鎓盐(Quaternium)52(1.0％)；丙二醇(2.0％)；乙醇95PGF3(61.05％)；去离子水(30.05％)；P75烃推进剂(4.30％)。全部百分比皆为以重量计。
局部组合物用的典型输送模式包括以手指涂擦；使用物理施用器诸如布、面纸、棉棒、棒子或刷子施用；喷雾(包括雾状、喷雾剂或泡沫体喷雾)；滴剂施用；泼溅；浸泡；及清洗。
医药组合物可制备成无菌注射用水性悬浮液剂或油性悬浮液剂。此处提供的化合物依据所使用的载剂及浓度而定可悬浮于载剂或溶解于载剂。此等组合物可根据已知技术，使用诸如前述的适当分散剂、湿润剂及/或悬浮剂调配。可使用的可接受的载剂及溶剂为水、1，3-丁二醇、林格氏溶液及等张氯化钠溶液。此外，无菌固定油可作为溶剂或悬浮介质。用于此项目的，可使用任何品牌的固定油，包括合成单酸甘油酯或二酸甘油酯。此外，诸如可用于注射组合物的脂肪酸以及辅剂诸如局部麻醉剂、防腐剂及/或缓冲剂可溶解于载剂。
医药组合物也可调配成栓剂(用于供直肠投药)。此种组合物的制法可经由将所述药物与适当非刺激性赋形剂混合，其于常温为固体，但于直肠温度为液体，因此可于直肠熔解来释放出药物。适当赋形剂例如包括可可脂及聚乙二醇类。
吸入用组合物典型可呈溶液、悬浮液或乳液形式提供，可呈干粉投药，或使用习知推进剂(例如二氯二氟甲烷或三氯氟甲烷)以喷雾剂剂型投药。
医药组合物可调配成持续释放调配物或控制释放调配物(亦即诸如胶囊剂的调配物于投药后可执行活性成分的缓慢释放)。此种调配物通常是藉众所周知的技术制备，以及例如藉经口、经直肠或经皮下植入投药，或藉植入于期望的标靶位置投药。较佳所述调配物可提供活性成分的相对恒定释放浓度；所述释放侧写可使用技艺界众所周知的方法改变，包括(a)经由改变所述包衣厚度或包衣组成，(b)经由变更所述包衣中的增塑剂的添加量或添加方式，(c)经由添加额外成分如释放修饰剂，(d)经由变更所述基体组成、粒径或粒子形状，以及(e)经由提供通过包衣的一个或多个通道。持续释放调配物内部所含的所述调节剂含量例如可依据投药方法(例如植入位置)、释放速率及期望的释放时间、以及欲治疗或欲预防的病情本质决定。
通常持续释放调配物及/或控制释放调配物包含可延迟于胃肠道中(或植入部位)崩散及吸收的基体及/或包衣，因此提供延迟作用或长时间持续作用。举例而言，可使用时间延迟材料，诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。调节所述调节剂释放的包衣包括pH依赖型包衣(可用来于胃部释放调节剂)及肠衣(可用来进一步顺着胃肠道而释放调节剂)。pH依赖型包衣例如包括虫胶、乙酸磷苯二甲酸纤维素、聚乙烯基乙酸酯磷苯二甲酸酯、磷苯二甲酸羟基丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸酯共聚物及玉米蛋白。
除了前述投药模式或连同前述投药模式，此处提供的化合物可方便地添加入食物或饮用水(例如投予非人动物包括伴侣动物(诸如犬和猫)及牲畜)。动物饲料和饮水组合物可调配让所述动物连同饮食而摄取适量组合物。也可方便地将组合物呈预拌剂形式提供来添加至食物或饮水。
组合物通常是以治疗有效量投予。较佳系统性剂量是不高于每日每千克体重50毫克(例如由每日每千克体重约0.001毫克至约50毫克的范围)，口服剂量通常为静脉剂量(例如每日每千克体重由0.01毫克至40毫克的范围)的约5倍至20倍。
可组合所述载剂材料来制造单一单位剂量的活性成分用量例如将依据所述接受治疗的患者、所述特定投药模式以及任何其它共同投予的药物改变。剂量单位通常含有约10微克至约500毫克活性成分。最佳剂量可使用例行试验决定，试验程序为技艺界众所周知。
医药组合物可包装用来治疗对VR1的调节敏感的疾病(例如治疗暴露于类香草素配体或其它刺激剂、疼痛、痒症、肥胖或尿失禁)。包装医药组合物通常包括(i)盛装一种医药组合物包含至少一种此处提供的VR1调节剂的一个容器；以及(ii)指示所盛装的组合物是用于患者治疗对VR1的调节有反应的疾病的指示(例如标签或包装仿单)。
使用方法
此处提供的VR1调节剂可用于多方面包括活体外和活体内变更辣椒素受体的活性及/或活化。于若干态样中，VR1拮抗剂可用来抑制于活体外或活体内类香草素配体促效剂(例如辣椒素及/或RTX)与辣椒素受体的所述结合。大致上此等方法包含下述步骤：于类香草素配体存在下于水溶液中，以及于其它方面适合配体与辣椒素受体结合的条件下，辣椒素受体与此处提供的一种或多种VR1调节剂接触。VR1调节剂通常的存在浓度是足够于活体外变更类香草素配体与VR1的结合(使用实例5提供的检定分析)，及/或足够变更VR1媒介的信号转导(使用实例6提供的检定分析)的浓度。所述辣椒素受体可存在于溶液或悬浮液(例如于单离膜或细胞制剂)或存在于培养细胞或单离的细胞。于若干实施例中，所述辣椒素受体是以患者体内存在的神经元细胞表达，所述水溶液为体液。较佳，一种或多种VR1调节剂投予动物体的用量为所述VR1调节剂是以治疗有效浓度亦即1微莫耳浓度或以下；较佳为500奈米莫耳浓度或以下；更佳为100奈米莫耳浓度或以下、50奈米莫耳浓度或以下、20奈米莫耳浓度或以下或10奈米莫耳浓度或以下存在于动物体的至少一种体液。举例而言，此种化合物可以低于20毫克/千克体重较佳低于5毫克/千克以及于某些情况下低于1毫克/千克的治疗有效量投予。
此处也提供调节；其较佳为降低细胞辣椒素受体的所述信号转导活性(亦即所述钙传导)的方法。此种调节可经由于适合所述调节剂与所述受体结合的条件下，经由辣椒素受体(活体外或活体内)与一种或多种此处提供的VR1调节剂接触来达成调节作用。所述VR1调节剂通常的存在浓度是足够于活体外变更类香草素配体与VR1的结合的浓度及/或变更如此处所述的VR1媒介的信号转导的浓度。所述受体可存在于溶液或悬浮液、存在于培养细胞制剂或离体细胞制剂、或存在于患者体内细胞。例如所述细胞为于动物体内活体接触的神经元细胞。另外，所述细胞可为于动物体内活体接触的上皮细胞，诸如膀胱上皮细胞(尿道上皮细胞)或呼吸道上皮细胞。信号转导活性的调节可经由检测对钙离子传导(也称作为钙移动或钙通量)的影响来评估。信号转导活性的调节另外可经由检测以一种或多种此处提供的VR1调节剂治疗患者的症状(例如疼痛、烧伤感、支气管收缩、发炎、咳嗽、打嗝、痒症、尿失禁、或膀胱过动)的改变来评估。
此处提供的VR1调节剂较佳是经口或经局部投予患者(例如人类)。VR1调节剂是存在于所述动物的至少一种体液内，同时调节VR1信号转导活性。较佳用于此种方法的VR1调节剂是于1奈米莫耳浓度或以下较佳100皮莫耳浓度或以下，更佳20皮莫耳浓度或以下的浓度于活体外调节VR1信号转导活性；以及于1微莫耳浓度或以下，500奈米莫耳浓度或以下或100奈米莫耳浓度或以下于体液如血液于活体内调节VR1信号转导活性。
本发明进一步提供治疗对VR1的调节有反应的病症。于本发明的内文中，「处理」一词涵盖疾病修饰处理或症状处理，可为预防性处理(亦即于所述症状开始前处理，俾便防止、延迟或减少症状严重程度)或治疗性处理(亦即于所述症状开始后处理，俾便降低症状严重程度及/或持续时间)。「对VR1调节有反应」的状况是为，无论局部存在的类香草素配体量的多寡，症状的特征若为不适当的辣椒素受体活性，及/或若调节辣椒素受体活性造成其状况或症状的缓解。此等病症例如包括暴露于VR1活化刺激所导致的症状、疼痛、呼吸病症(例如咳嗽、气喘、慢性梗塞性肺疾、慢性支气管炎、囊性纤维化及鼻炎、包括过敏性鼻炎诸如季节性鼻炎和长年性鼻炎及非过敏性鼻炎)、忧郁症、痒症、尿失禁、过动膀胱、打嗝及肥胖，容后详述。此等病毒可使用技艺界已经建立的标准诊断及监视。患者包括人类、家庭伴侣动物及牲畜，使用剂量如前文说明。
治疗计划可依据欲使用的所述化合物以及欲治疗的特定情况而改变；较佳用于治疗大部分病症，以投药频率为每日4次或以下为较佳。大致上，以每日两次投药计划为佳，以每日一次投药为特佳。用于治疗急性疼痛，期望可快速达到有效浓度的单剂。但须了解对任何特定患者的特定剂量和治疗计划将依据多项因素决定，此等因素包括所使用的所述特定化合物的活性、所述年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、投药时间、投药途径、及排泄速率、药物组合及接受治疗的所述特定疾病的严重程度。大致上使用足够提供有效治疗的最低剂量为佳。通常是使用适合治疗或预防的药物标准或动物用药标准来监视患者的治疗效果。
患者的症状是由于暴露于辣椒素受体活化刺激，所述刺激是包括具有由热、光、催泪瓦斯或酸引起灼伤的个体，及其粘膜暴露(例如，经由摄取、吸入或眼睛接触)于辣椒素(例如，得自辣椒或辣椒喷雾剂)或相关刺激物(例如酸、催泪瓦斯或大气污染物)者。所产生的症状(可使用本文提供的VR1调节剂，尤其是拮抗剂治疗者)是包括，例如，疼痛、气管收缩及炎症。使用本文提供的VR1调节剂治疗的疼痛可为急性或慢性疼痛，是包括，惟不限于，由末梢神经传介的疼痛(尤其是神经病变性疼痛)。本文提供的化合物可用于治疗，例如，乳房切除后疼痛症候群、残肢痛、幻觉肢体痛、口腔神经痛、牙痛(牙龈痛)、假牙痛、带状疱疹后神经痛、糖尿病神经病变、反射性交感神经失养症、三叉神经痛、骨关节炎、风湿性关节炎、纤维肌痛、格巴两氏症候群(Guillain-Barre Syndrome)、感觉异常性股痛、口腔烧伤症候群及/或与神经和神经根损伤引发的疼痛，包括与周边神经病症(例如神经捕捉和臂神经丛撕裂伤、截肢、周边神经病变包括两侧周边神经病变、三叉神经痛、非典型面部疼痛、神经根损伤、及蜘蛛膜炎)相关联的疼痛。其它神经病变性疼痛病症包括灼痛(继发于周边神经损伤的反射性交感神经营养失调-RSD)、神经炎(例如包括坐骨神经炎、周边神经炎、多发性神经炎、视神经炎、发烧后神经炎、移动性神经炎、分段神经炎和刚宝氏(Gombault’s)神经炎)、神经元炎、神经痛(例如前述神经痛、颈肱神经丛神经痛、脑神经痛、膝状节神经痛、舌咽神经痛、偏头痛性神经痛、特发性神经痛、肋间神经痛、乳房神经痛、颔关节神经痛、摩顿氏(Morton’s)神经痛、鼻睫神经痛、枕部神经痛、红神经痛、苏德氏(Sluder’s)神经痛、脾颚神经痛、眶上神经痛、及翼管神经痛)、手术相关疼痛、肌肉骨胳痛、肌筋膜炎疼痛症候群、爱滋病(AIDS)相关神经病变、多发性硬化(MS)相关神经病变、中枢神经系统疼痛(例如因脑干受损引发的疼痛、坐骨神经痛及僵直性脊椎炎疼痛)、及脊椎痛包括脊索受伤相关的疼痛。头痛包括涉及周边神经活性的头痛也可如此处所述治疗。此等疼痛例如包括窦性疼痛、簇状疼痛(例如偏头痛性神经痛)及紧张性头痛、偏头痛、颞颚关节痛、及上颔窦疼痛。举例言的，偏头痛可经由于一旦患者出现偏头痛前期征兆时给予本文所提供的化合物予以防止。可如此处所述处理的病情包括查可氏(Charcot’s)疼痛、肠胀气痛、耳痛、心痛、肌肉痛、眼痛、口腔颜面疼痛(例如牙痛)、腹痛、妇科痛(例如月经痛、月经困难、膀胱炎引发的疼痛、产痛、慢性骨盆腔疼痛、慢性摄护腺炎及子宫内膜炎)、急性背痛与慢性背痛(例如下背痛)、痛风、瘢痕疼痛、痔疮痛、消化不良痛、心绞痛、神经根痛、「无痛性」神经病变、复合性区域疼痛症候群、等位疼痛及异位疼痛-包括癌症相关的疼痛，常称作为癌症痛(例如骨癌患者的癌症痛)、暴露于毒液(例如蛇咬伤、蜘蛛咬伤、或昆虫叮咬)引发的疼痛(及发炎)，以及外伤相关联的疼痛(例如术后疼痛、女阴切开术疼痛、割伤痛、肌肉骨胳痛、瘀血及骨折、及烧烫伤疼痛，特别相关联的原发性痛觉过敏)。可如本文说明治疗的额外疼痛情况包括前述呼吸道病症、自体免疫病、免疫缺乏病症、热潮红、发炎性肠病、胃食道逆流(GERD)、激躁性肠症候群及/或发炎性肠病相关联的疼痛。
于若干态样中，此处提供的VR1调节剂可用于治疗机械性疼痛。如此处使用，「机械性疼痛」一词表明非神经病变性或因暴露于冷、热或外部化学刺激结果所导致的疼痛，头痛除外。机械性疼痛包括肉体外伤(热烫伤或化学灼伤或其它刺激暴露及/或疼痛性暴露于有害化学品除外)，诸如术后疼痛及因割伤、瘀血及骨折导致的疼痛；牙痛；牙床痛；神经根痛；骨关节炎；类风湿性关节炎；纤维肌痛；感染异常性骨痛；背痛；癌症引发的疼痛；心绞痛；腕隧道症候群；及因骨折、分娩、痔疮、肠胀气、消化不良及月经所导致的疼痛。
可治疗的痒症病情包括干癣痒症、因血液透析导致的痒症、疟原性痒症及女阴前庭炎、接触性皮炎、昆虫叮咬及皮肤过敏相关联的痒症。可如本文所述治疗的尿道病症包括尿失禁(包括过度流量失禁、迫尿型失禁及应力型失禁)以及过动性膀胱或不稳定性膀胱病症(包括膀胱迫尿剂反射性过高、脊椎来源的膀胱剂反射过高及膀胱过敏)。于若干此等治疗方法中，VR1调节剂是透过导管或类似的装置给予，将VR1调节剂直接注射入膀胱。此处提供的化合物也可用作为止咳剂(来防止、缓解或抑制咳嗽)以及用于治疗打嗝，以及用于肥胖患者促进体重的减轻。
于其它态样中，此处提供的VR1调节剂可于组合治疗中用于治疗涉及疼痛及/或发炎成分的病症。此等病症例如包括自体免疫疾病及已知含有发炎成分的病理性自体免疫反应，包括但非限于关节炎(特别为类风湿性关节炎)、干癣、克隆氏病、红斑性狼疮、肠易激综合症、组织移植片排斥及移植器官的高度急性排斥。其它此等情况包括创伤(例如头部或脊索受伤)、心血管病和脑血管病及若干传染病。
此等组合治疗中，VR1调节剂是连同止痛剂及/或抗炎剂一起投予患者。VR1调节剂及止痛剂及/或抗炎剂可存在于同一种医药组合物，或可以任一种顺序分开投予。抗炎剂例如包括非类固醇抗炎药(NSAIDs)、非特异性及环氧酶-2(COX-2)特异性环氧酶酵素抑制剂、金化合物、皮质类固醇、胺甲喋呤、肿瘤坏死因子(TNF)受体拮抗剂、抗TNFα抗体、抗C5抗体及介白素-1(IL-1)受体拮抗剂。NSAID的实例包括但非限于衣布普芬(ibuprofen)(例如ADVILTM、MOTRINTM)、福毕普芬(flurbiprofen)(ANSAIDTM)、纳普三(naproxen)或纳普三钠(例如NAPROSYN、ANAPROX、ALEVETM)、戴可罗斐那(diclofenac)(例如CATAFLAMTM、VOLTARENTM)、戴可罗斐那钠与米索普斯妥(misoprostol)的组合物(例如ARTHROTECTM)、苏尼戴(sulindac)(CLINORILTM)、欧萨普辛(oxaprozin)(DAYPROTM)、戴福尼索(diflunisal)(DOLOBIDTM)、皮洛西康(piroxicam)(FELDENETM)、印朵美萨辛(indomethacin)(INDOCINTM)、伊妥朵拉(etodolac)(LODINETM)、费诺普芬(fenoprofen)钙、(NALFONTM)、凯妥普芬(ketoprofen)、(例如ORUDISTM、ORUVAILTM)、那布米通(nabumetone)钠、(RELAFENTM)、苏法萨拉辛(sulfasalazine)、(AZULFIDINETM)、妥米丁(tolmetin)钠(TOLECTINTM)、及羟氯喹(hydroxychloroquine)(PLAQUENIL喹)。一类NSAIDs包含可抑制环氧酶(COX)酵素的化合物；此等化合物包括希乐考西(celecoxib)(CELEBREXTM)及罗福考西(rofecoxib)(VIOXXTM)。NSAIDs进一步包括水杨酸盐诸如乙酰基水杨酸或阿斯匹灵、水杨酸钠、胆碱及水杨酸镁(TRILISATETM)，及撒沙莱特(salsalate)(DISALCIDTM)以及皮质类固醇诸如可体松(cortisone)(CORTONETM乙酸盐)、德撒美沙松(dexamethasone)(例如DECADRONTM)、美普尼索龙(methylprednisolone)(MEDROLTM)、普尼索龙(prednisolone)(PRELONETM)、普尼索龙磷酸钠盐(PEDIAPREDTM)、及普尼松(prednisone)(例如PREDNICEN-MTM、DELTASONETM、STERAPREDTM)。其它抗炎剂包括美罗希康(meloxicam)、罗福考西、希乐考西、伊妥瑞考西(etoricoxib)、派瑞考西(parecoxib)、凡德考西(valdecoxib)、帝利考西(tilicoxib)。
于此种组合治疗中，VR1调节剂的适当剂量大致上是如前文说明。抗炎剂剂量及投予方法例如可参考「医师桌面参考」中的制造商的指示。于若干实施例中，此VR1调节剂与抗炎剂的组合投予，导致产生疗效所需抗炎剂的剂量减低(换句话说所述最低治疗有效量下降)。如此较佳，于组合物或组合治疗方法中的所述抗炎剂剂量是低于此制造商推荐的当未组合投予VR1拮抗剂时抗炎剂的投药最大剂量。更佳此剂量是低于最大剂量的3/4，甚至更佳低于1/2及高度较佳低于1/4，最佳所述剂量是低于此制造商推荐当未组合VR1拮抗剂时抗炎剂的投药剂量的10％。显然达成期望效果的组合物中VR1拮抗剂成分的剂量同样可受组合物中的抗炎剂成分的剂量与强度的影响。
于若干较佳实施例中，经由将一种或多种VR1调节剂及一种或多种抗炎剂包装于同一个包装，包装于同一个包装的分开容器或呈一种或多种VR1拮抗剂与一种或多种抗炎剂的混合物包装于同一个容器内可达成VR1调节剂与抗炎剂组合投药。较佳混合物调配供经口给药(例如呈丸粒剂、胶囊剂、锭剂等)。于若干实施例中，所述包装含有标签上所载有的指示，指示所述一种或多种VR1调节剂与一种或多种抗炎剂将一起服用用于治疗发炎疼痛症状。
于进一步态样中，此处提供的VR1调节剂可组合一种或多种额外疼痛缓解药物使用。若干此等药物也是抗炎剂，列举如前。其它此等药物为止痛剂，包括麻醉性止痛剂，典型是作用于一个或多个鸦片剂受体亚型(例如μ、κ及/或δ)，较佳是作为促效剂或作为部分促效剂。此等药剂包括鸦片剂、鸦片剂衍生物及鸦片类及其医药上可接受的盐及水合物。麻醉性止痛剂的特例于较佳实施例中包括阿费塔尼(alfentanil)、阿法普丁(alphaprodine)、阿尼瑞丁(anileridine)、本希左米(bezitramide)、布普诺芬(buprenorphine)、布妥法诺(butorphanol)、可待因(codeine)、二乙酰基二氢吗啡(diacetyldihydromorphine)、二乙酰基吗啡、二氢可待因、苯乙哌啶(diphenoxylate)、乙基吗啡、芬坦尼(fentanyl)、海洛因(heroin)、二氢可待因酮(hydrocodone)、二氢吗啡酮(hydromorphone)、异索美沙东(isomethadone)、左旋美索芳(levomethorphan)、左旋芬(levorphane)、左旋法诺(levorphanol)、米派瑞丁(meperidine)、美塔左辛(metazocine)、美沙东(methadone)、米索芳(methorphan)、米妥朋(metopon)、吗啡(morphine)、那布芬(nalbuphine)、鸦片萃取物、鸦片流体萃取物、粉状鸦片、粒状鸦片、生鸦片、鸦片酊剂、羟基可待因酮(oxycodone)、羟基吗啡酮(oxymorphone)、派葛瑞(paregoric)、潘塔左辛(pentazocine)、配西汀(pethidine)、费那左辛(phenazocine)、皮米诺丁(piminodine)、普普西芬(propoxyphene)、外消旋美索芬(racemethorphan)、外消旋美芬(racemorphan)、苏费塔尼(sulfentanyl)、希拜(thebaine)及前述药剂的医药上可接受的盐类及水合物。
麻醉性止痛剂的其它实例包括阿西妥芬(acetorphine)、乙酰基二氢可待因、乙酰基美沙朵(acetylmethadol)、阿里普丁(allylprodine)、阿法乙酰基美沙朵(alphracetylmethadol)、阿法美普丁(alphameprodine)、阿法美沙朵(alphamethadol)、本西丁(benzethidine)、苯甲基吗啡、贝它西泰美沙朵(betacetylmethadol)、贝它米普丁(betameprodine)、贝它美沙朵(betamethadol)、贝它普丁(betaprodine)、可罗尼塔辛(c1onitazene)、可待因甲基溴化物、可待因N-氧化物、赛普诺芬(cyprenorphine)、戴索吗啡(desomorphine)、戴左摩拉米(dextromoramide)、戴普麦(diampromide)、二乙基赛布汀(diethylthiambutene)、二氢吗啡、二米诺萨朵(dimenoxadol)、戴米菲塔诺(dimepheptanol)、二甲基赛布汀(dimethylthiamubutene)、戴欧萨费泰(dioxaphetyl)丁酸盐、戴皮帕诺(dipipanone)、左巴诺(drotebanol)、乙醇、乙基甲基赛布汀(ethylmethylthiambutene)、伊妥尼塔辛(etonitazene)、伊妥芬(etorphine)、伊妥西瑞丁(etoxeridine)、福西丁(furethidine)、羟基莫菲诺(hydromorphinol)、羟基配西汀(hydroxypethidine)、凯妥毕米东(ketobemidone)、左旋莫拉米(levomoramide)、左旋菲赛莫芬(levophenacylmorphan)、甲基戴索芬(methyldesorphine)、甲基二氢吗啡、莫菲瑞汀(morpheridine)、吗啡甲基溴化物、吗啡甲基磺酸盐、吗啡-N-氧化物、麦洛芬(myrophin)、拿洛松(naloxone)、那西松那太海松(naltyhexone)、尼可可待因(nicocodeine)、尼可吗啡(nicomorphine)、诺拉赛美沙朵(noracymethadol)、诺左旋法诺(norlevorphanol)、诺美沙东(normethadone)、诺吗啡(normorphine)、诺皮帕诺(norpipanone)、芬塔左凯因(pentazocaine)、芬那朵松(phenadoxone)、芬那普麦(phenampromide)、芬诺莫芳(phenomorphan)、芬诺皮瑞丁(phenoperidine)、皮瑞左麦(piritramide)、福可丁(pholcodine)、普海塔左(proheptazoine)、普派瑞丁(properidine)、普皮朗(propiran)、外消旋莫拉米(racemoramide)、希巴肯(thebacon)、三米派瑞丁(trimeperidine)、及其医药上可接受的盐及其水合物。
进一步特定止痛剂的代表例例如包括乙酰胺芬(acetaminophen)(帕拉希塔莫(paracetamol))；阿斯匹灵及前述其它NSAIDs；NR2B拮抗剂；缓激肽拮抗剂；抗偏头痛剂；抗惊厥剂诸如欧卡巴希平(oxcarbazepine)及卡巴美希平(carbamazepine)；抗郁剂(例如TCAs、SSRIs、SNRIs、物质P拮抗剂等)；脊髓阻断剂；嘉巴潘丁(gabapentin)；气喘治疗剂(诸如
Figure A20058004285500591
-肾上腺激性受体促效剂)；白三烯D4拮抗剂(例如蒙鲁凯斯(montelukast))；TALWINNx及DEMEROL(二者皆得自赛诺菲温莎药品公司(Sanofi Winthrop Pharmaceuticals))；纽约州纽约)；LEVO-DROMORAN；BUPRENEX(瑞可及考曼药品公司(Reckitt&ColemanPharmaceuticals，Inc.)；维吉尼亚州里奇蒙；MSIR(普杜药品公司(Purdue Pharma L.P.)；康乃迪克州诺华克)；DILAUDID(诺尔药品公司(Knoll Pharmaceutical Co.)；纽泽西州橄榄山)；SUBLIMAZE；SUFENTA(阳森药品公司(Janssen Pharmaceutica Inc.)；纽泽西州梯图思堡)；PERCOCET、NUBAIN及NUMORPHAN(全部皆是得自恩朵药品公司(Endo Pharmaceuticals Inc.)；宾州切德堡)、HYDROSTATIR、MS/S及MS/L(全部皆是得自李奇伍得药品公司(RichwoodPharmaceutcal Co.Inc)；肯塔基州佛罗伦斯)、ORAMORPHSR及ROXICODONE(皆是得自罗克赛实验室(Roxanne Laboratories)；俄亥俄州哥伦布)及STADOL(必治妥梅尔施贵保公司(Bristol-MyersSquibb)；纽约州纽约)。其它止痛剂包括CB2-受体促效剂诸如AM1241及于α2δ亚单位结合的化合物诸如努洛汀(Neurontin)(嘉巴潘丁)及普嘉巴林(pregabalin)。
于此处提供的VR1调节剂组合使用的代表性抗偏头痛剂包括CGRP拮抗剂、麦角胺类及5-HT1效剂诸如苏马萃潘(sumatripan)、那拉萃坦(naratriptan)、左马萃坦(zolmatriptan)及瑞萨萃坦(rizatriptan)。
于额外态样中，此处提供的VR1调节剂可组合一种或多种白三烯受体拮抗剂(例如抑制所述半胱胺酰基白三烯CysLT1受体的药剂)使用。CysLT1拮抗剂包括蒙特鲁凯斯(Montelukast)(SINGULAIR；默克公司(Merck&Co.，Inc.))。此等组合物可用于治疗肺部症状诸如气喘。
用于咳嗽的治疗或预防，如此处提供的VR1调节剂可组合设计用来治疗此等症状的其它药物以及使用，此等药物诸如抗生素、抗炎剂、胱胺酰基白三烯类、组织胺拮抗剂、皮质类固醇、鸦片剂、NMDA拮抗剂、质子帮浦抑制剂、痛觉受器素(nociceptin)、神经激肽(NK1、NK2及NK3)及缓激肽(BK1及BK2)受体拮抗剂、类大麻酚、Na+依赖型通道阻断剂及大型传导Ca+2依赖型K+通道活化剂。特定药剂包括戴布芬尼拉明(dexbrompheniramine)加假麻黄碱、罗拉塔丁(loratadine)、欧西美塔左林(oxymetazoline)、伊帕左平(ipratropium)、欧布太罗(albuterol)、必可罗美沙松(beclomethasone)、吗啡、可待因、福可待因(pholcodeine)及戴斯左美索芳(dextromethorphan)。
本发明进一步提供尿失禁治疗的组合疗法。于此等态样中，此处提供的VR1调节剂可组合其它设计用来治疗此种症状的药物一起使用，此等药物诸如雌激素补充治疗、黄体酮同源物、电刺激、钙通道阻断剂、抗痉挛剂、胆碱激性拮抗剂、抗蕈毒碱药、三环抗郁剂、SNRI、β肾上腺素受体促效剂、磷酸二酯抑制剂、钾通道开启剂、痛觉受器素/欧法素(orphanin)FQ(OP4)促效剂、神经激肽(NK1及NK2)拮抗剂、P2X3拮抗剂、作用于肌肉的药物及骶神经调节。特定药剂包括欧西布提尼(oxybutinin)、伊美普涅(emepronium)、妥特罗丁(tolterodine)、福佛赛(flavoxate)、福比普芬(flurbiprofen)、妥特罗丁(tolterodine)、二环罗明(dicyclomine)、普皮维林(propiverine)、普潘色林(propantheline)、二环明(dicyclomine)、伊米帕明(imipramine)、朵西平(doxepin)、杜罗西丁(duloxetine)、1-去氨基-8-D-精氨酸增压素、蕈毒碱受体拮抗剂诸如妥特罗丁(DETROL；法马希亚公司(Pharmacia Corporation)及抗胆碱激性剂诸如欧西布提尼(DITROPAN；欧索-麦克尼药品公司(Ortho-McNeil Pharmaceutical，Inc.)，纽泽西州拉瑞坦)。
此种组合治疗中VR1调节剂的适当剂量通常是如前文说明。其它疼痛缓解药物的投药剂量及投药方法例如可参考「医师桌面参考」中制造商的指示。于若干实施例中，VR1调节剂与一种或多种额外疼痛用药组合投予，可获得产生疗效所需个别治疗剂剂量的减低(例如一种药剂或两种药剂剂量可低于3/4、低于1/2、低于1/4或低于10％前文列举的最高剂量或制造商建议的最高剂量)。
供组合治疗使用，前述医药组合物进一步包含前述一种或多种额外药物。于若干此等组合物中，所述额外药物为止痛剂。此处也提供包装医药制剂，包含一种或多种VR1调节剂及一种或多种额外药物(例如止痛剂)于同一个包装。此种包装医药制剂通常包括(i)容器盛装有包含至少一种如本文所述的VR1调节剂的医药组合物；(ii)容器盛装一种包含至少一种如前文说明的额外药物(例如止痛剂及/或抗炎药)的医药组合物；以及(iii)指示(例如标签或包装仿单)指示此等组合物是同时、分开或循序用于患者治疗或预防或VR1药物敏感的症状(诸如其中主要为疼痛及/或发炎的症状)。
VR1促效剂化合物进一步可用于群众运动控制(作为催泪瓦斯的替代品)或个人保护(用于喷雾配方)以及用作为药剂，透过辣椒素受体的脱敏作用用来治疗疼痛、痒症、尿失禁或过动膀胱。大致上用于群众运动控制或个人保护的化合物是根据习知催泪瓦斯及胡椒喷雾剂技术调配及使用。
于分开态样中，本发明提供多种此处提供化合物于活体外及活体内的非药物用途。举例而言，此等化合物可经标示，用作为(诸如细胞制剂或组织切片、制剂或其分段样品中的)辣椒素受体的检测与定位的探针。此外，此处提供的化合物包含适当反应基团(诸如芳基、羰基、硝基或叠氮基)可用于受体结合位置的光亲和力标示研究。此外，此处提供的化合物可用于受体活性检定分析作为阳性对照、作为标准品用于测定候选药剂与辣椒素受体结合的能力，或作为正子发射断层扫描术(PET)成像或单光子发射电脑断层扫描术(SPECT)的放射性追踪剂。此等方法可用于活体决定辣椒素受体的特征。例如VR1调节剂可使用多种众所周知的技术的任一种标示(以放射性核种诸如氚作放射性标记，如此处所示)，且与样品共同培养适当时间(例如藉首次检定分析结合时程来测定)。于培养后(例如藉洗涤)去除未结合的化合物，结合的化合物使用所采用的标记适用的任一种方法检测(例如用于放射性标记化合物的自动放射性摄影术或扫描计数；光谱术方法用来检测冷光基团及萤光基团)。至于对照，含标记化合物及较大量(例如10倍量)未经标记化合物的匹配样品可以相同方式处理。留在所述试验样品中的可检测标记超过对照样品的较大量，指示样品中存在有辣椒素受体。检定分析包括于培养细胞样品培养组织样品中的辣椒素受体的受体自动放射性摄影(受体映射)可如Kuhar于药理学目前方案章节8.1.1至8.1.9(1998年)约翰威力父子公司纽约所述进行。
此处提供的化合物也可于多种众所周知的细胞分离法使用。举例而言，调节剂可连结至组织培养板或其它撑体的内表面，用作为制动用的亲和配体，藉此来于活体外单离辣椒素受体(例如单离表达受体的细胞)。于一个较佳实施例中，连结至萤光标记例如萤光素的调节剂与细胞接触，然后藉萤光活化细胞筛选(FACS)来分析(或分离)。
此处提供的VR1调节剂进一步可用于检定分析用来识别其它与辣椒素受体结合的试剂。通常，此等检定分析为标准竞争结合检定分析，其中结合的经标记的VR1调节剂是以试验化合物置换。简单而言，此等检定分析的进行方式为：(a)于允许VR1调节剂与辣椒素受体结合的条件下，将辣椒素受体与经过放射性标记的如此处所述的VR1调节剂接触，，从而产生结合且经标示的VR1调节剂；(b)在测试试剂不存在的情况下，测定相应于所述结合的、经标记的VR1调节剂量的信号；(c)将测试试剂与所述结合的、经标记的VR1调节剂接触；(d)在测试试剂存在的情况下，测定相应于所述结合的、经标记的VR1调节剂量的信号；及(e)测定步骤(d)中所测得的信号的减小，并与步骤(b)所测得的信号相比
下列实例仅供举例说明而非限制性。除非另行规定，否则全部反应剂及溶剂属于标准商业级，未经进一步纯化即供使用。使用例行修改，所述起始物料可经改变，且采用额外步骤来制造其它本文提供的化合物。
实例
                          实例1
              代表性哌嗪基-吡啶类似物的制备
           本实例说明代表性哌嗪基-吡啶类似物的制备
A.5’-[6-(4-氟-苯基)-2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-4-基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-醇
1. 4，6-二氯-2-吗啉嘧啶
Figure A20058004285500631
于含2，4，6-三氯嘧啶(8克，44毫莫耳)于甲醇(80毫升)及NaHCO3(10克)的冰冷溶液内缓慢逐滴加入吗啉(46毫莫耳)的甲醇性溶液(20毫升)。让所述混合物温热至25℃及搅拌隔夜。以水稀释并剧烈搅拌1小时。收集所得白色固体，(为位相异构物(regioisomer)的混合物)。小心地以甲苯再结晶，得到6-吗啉基-2，4-二氯嘧啶，浓缩所述母液并小心地以EtOH再结晶，得到所述标题化合物。
2. 4-{4-氯-6-[4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-吗啉
Figure A20058004285500641
将水性K3PO4(0.5M，0.125毫升)加入含有4，6-二氯-2-吗啉基嘧啶(0.2M二噁烷溶液，0.25毫升)与4-(6-三氟甲基-2-吡啶基)哌嗪(0.2M于二噁烷溶液，0.28毫升)的橡皮塞小玻璃瓶中。于90℃加热所述混合物24小时。冷却所述混合物，并于减压下浓缩。在EtOAc与水的间分开，将所述有机层脱水(Na2SO4)并于减压下浓缩。以硅胶垫(1∶1乙酸乙酯/己烷)过滤所述粗产物，并于减压下移除所述溶剂而获得所述标题化合物。
3. 4-{4-哌啶-1-基-6-[4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-吗啉
将4-{4-氯-6-[4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-吗啉(40毫克，0.093毫莫耳)与哌啶(0.373毫莫耳)于DMA中以100℃加热16小时。所述混合物在EtOAc与水的间分开，将所述有机层脱水(Na2SO4)并于减压下浓缩。以15％ EtOAc/己烷洗提急速硅胶管柱进行纯化，获得所述标题化合物。
B.5-甲基-6-{3-(R)-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-6-哌啶-1-基-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-烟酸乙酯
1. 4，6-二氯-2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-嘧啶
Figure A20058004285500651
于含2，4，6-三氯嘧啶(8克，44毫莫耳)于甲醇(80毫升)及NaHCO3(10克)的冰冷溶液内缓慢逐滴加入2-甲基-吡咯烷(46毫莫耳)的甲醇性溶液(20毫升)。让所述混合物温热至25℃及搅拌隔夜。浓缩并将所述混合物在EtOAc与水的间分开，将所述有机层脱水(Na2SO4)并于减压下浓缩。以25％ EtOAc/己烷洗提急速硅胶管柱进行纯化，获得所述标题化合物。
2. 1-(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基)-3-(R)-甲基-哌嗪
Figure A20058004285500652
将2，5-二溴-3-甲基-吡啶(Chontech公司)(2.0克，7.97毫莫耳)及(R)-2-甲基-哌嗪(3.2克，31.9毫莫耳)于DMA中以130℃加热16小时。将所述反应混合物在EtOAc与水的间分开，用水(1x)及盐水(1x)洗涤所述EtOAc层，脱水(Na2SO4)并于减压下浓缩而得到所述标题化合物。
3. 4-(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基)-2-(R)-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
Figure A20058004285500653
将1-(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基)-3-(R)-甲基-哌嗪(16.0克，59.8毫莫耳)、二-叔丁基-二羧酸酯(14.4克，65.8毫莫耳)及Na2CO3(12.7克，120毫莫耳)于THF-H2O中(4∶5)回流加热2小时，接着于室温搅拌16小时。将所述混合物在EtOAc与水的间分开，将所述有机层脱水(Na2SO4)并于减压下浓缩。以15％EtOAc/己烷洗提急速硅胶管柱进行纯化，获得所述标题化合物。
4. 4-(5-氰基-3-甲基-吡啶-2-基)-2-(R)-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
Figure A20058004285500661
在4-(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基)-2-(R)-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(15.0毫克，40.5毫莫耳)及Zn(CN)2(2.9克，24.3毫莫耳)的混合物于DMF中加入Pd(PPh3)4(2.3克，2.0毫莫耳)。以干燥N2扫除所述反应混合物10分钟。以80℃加热所述搅拌中反应混合物隔夜，冷却至室温并在EtOAc与水的间分开，将所述溶液脱水(Na2SO4)并于减压下浓缩。以EtOAc-己烷(25％)洗提的急速管柱纯化所述残质而获得所述标题化合物。
5. 5-甲基-6-(3-(R)-甲基-哌嗪-1-基)-烟酸
Figure A20058004285500662
将4-(5-氰基-3-甲基-吡啶-2-基)-2-(R)-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(5.0克，15.8毫莫耳)于12 M的HCl溶液中以90℃加热4小时。于减压下浓缩所述混合物而得到所述标题的盐酸盐化合物。
6. 5-甲基-6-(3-(R)-甲基-哌嗪-1-基)-烟酸乙酯
在5-甲基-6-(3-(R)-甲基-哌嗪-1-基)-烟酸盐酸盐(4.0克，14.7毫莫耳)于EtOH的冰冷溶液中通入HCl气体15分钟。在密封管中以60℃加热16小时。减压下浓缩所述混合物，并在饱和NaHCO3与EtOAc的间分开所述混合物。将所述溶液脱水(Na2SO4)，并在减压下浓缩而得到所述标题化合物。
7. 6-{4-[6-氯-2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-4-基]-3-(R)-甲基-哌嗪-1-基}-5-甲基-烟酸乙酯
Figure A20058004285500671
将5-甲基-6-(3-(R)-甲基-哌嗪-1-基)-烟酸乙酯(2.0克，7.59毫莫耳)、4，6-二氯-2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-嘧啶(1.6克，6.90毫莫耳)及NaHCO3(1.1克，14.0毫莫耳)的混合物于DMA中以60℃加热16小时。将所述混合物冷却并在减压下浓缩。在EtOAc与水的间分开，将所述有机层脱水(Na2SO4)并于减压下浓缩。以15％ EtOAc/己烷洗提的急速硅胶管柱进行纯化，获得所述标题化合物。
8. 5-甲基-6-{3-(R)-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-6-哌啶-1-基-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-烟酸乙酯
Figure A20058004285500672
将6-{4-[6-氯-2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-4-基]-3-(R)-甲基-哌嗪-1-基}-5-甲基-烟酸乙酯(300毫克，0.654毫莫耳)、哌啶(167毫克，1.96毫莫耳)及二异丙基乙基胺(337毫克，2.61毫莫耳)的混合物于DMA中以130℃加热16小时。将所述混合物冷却并在减压下浓缩。在EtOAc与水的间分开，将所述有机层脱水(Na2SO4)并于减压下浓缩。以15％ EtOAc/己烷洗提的制备性TLC进行纯化，获得所述标题化合物。
C.5-甲基-6-{3-(R)-甲基-4-[2-(-2-甲基-吡咯烷-1-基)-6-哌啶-1-基-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-烟酸
Figure A20058004285500681
于5-甲基-6-{3-(R)-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基-6-哌啶-1-基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-烟酸乙酯(100毫克，0.197毫莫耳)于THF的溶液中逐滴加入水至混浊几乎持续。在此混合物中加入LiOH.H2O(33毫克，0.788毫莫耳)后在加入少量的EtOH。以80℃加热所述混合物3小时。接着在减压下浓缩。添加少量水至所述残质。将终pH调整至4，所述混合物于乙酸乙酯及水的间分开，将有机层脱水(Na2SO4)，及于减压下浓缩获得所述标题化合物。
D.5-甲基-6-{3-(R)-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-6-哌啶-1-基-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-烟酸
Figure A20058004285500682
在5-甲基-6-{3-(R)-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-6-哌啶-1-基-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-烟酸(125毫克，0.261毫莫耳)于DCM的溶液中加入草酰氯(163微升，0.326毫莫耳)及1滴的DMF。于室温搅拌所述溶液1小时，溶缩，并溶解于DCM。于冰浴冷却所述溶液，让氨气通过所述溶液15分钟，于室温搅拌2小时。以水洗涤。将所述溶液脱水(Na2SO4)，及于减压下浓缩。以DCM-MeOH(9∶1)洗提的制备性TLC纯化所述残质，获得所述标题化合物。
E.(5-甲基-6-{3-(R)-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-6-哌啶-1-基-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-吡啶-3-基)-甲醇
Figure A20058004285500691
将5-甲基-6-{3-(R)-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-6-哌啶-1-基-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-烟酸乙酯(100毫克，0.197毫莫耳)溶解于DCM中并使用干燥的冰/丙酮浴冷却至-78℃。逐滴加入氢化二异丁基铝(0.80毫升，1N于己烷)并在-78℃持续搅拌1小时。加入过量的Na2SO4.10H2O，在-78℃搅拌5分钟，并接着移除所述冷浴而允许温热至室温。以硅藻土使用DCM洗提过滤所述混合物，接着于减压下浓缩。使用急速层析(50％ EtOAc/己烷洗提液)纯化所述的油而得到所述标题化合物。
                                实例2
所述代表性哌嗪基-吡啶类似物5-氟-1-(2-吗啉-6-(4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)吲哚啉的制备
1. 6-吗啉-2，4-二氯嘧啶
Figure A20058004285500692
于含2，4，6-三氯嘧啶(50克，0.27莫耳)于甲醇(500毫升)及NaHCO3(114克，1.35莫耳)的冰冷溶液内缓慢逐滴加入吗啉(23.7克，0.27莫耳)的甲醇性溶液(10毫升)。让所述混合物温热至25℃及搅拌隔夜。真空下浓缩，以EtOAc萃取(500毫升)，用水洗涤并以MgSO4脱水。过滤并在真空下蒸发而得白色固体。藉由急速层析纯化所述粗质而得到所述标题如白色固体产物。
2. 4-氯-2-吗啉-6-(4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶
Figure A20058004285500701
在氮气环境下将6-吗啉-2，4-二氯嘧啶(1.16克，0.005莫耳)及(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪(1.4克，0.006莫耳)溶解于CH3CN(15.0毫升)中。将无水粉状K2CO3(1.38克，0.01莫耳)加入此混合物中并回流20小时。真空下浓缩所述反应混合物，以水(100毫升)稀释，以CH2Cl2(3×50毫升)萃取并以MgSO4脱水。过滤并于真空下浓缩而得粗产物。使用乙醚洗涤所述粗质而得到所述标题化合物。
3. 5-氟吲哚啉
Figure A20058004285500702
在氮气环境下将5-氟吲哚(1.0克)溶解于CH3COOH(100毫升)中。将无水粉状NaCNBH3(1.44克)加入此混合物并于室温搅拌20小时。真空下浓缩所述反应混合物，以水(50毫升)稀释，调整所述反应混合物的pH至9.0，使用CH2Cl2(2×75毫升)萃取并以MgSO4脱水。过滤并于真空下浓缩而得粗产物。藉由使用25％ EtOAc/己烷的急速层析纯化所述粗质而得所述标题产物。
4. 5-氟-1-(2-吗啉-6-(4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)吲哚啉
Figure A20058004285500703
将4-氯-2-吗啉-6-(4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶(107毫克，0.25毫莫耳)及5-氟吲哚啉(68毫克，0.5毫莫耳)的混合物以140℃加热20小时。将所述反应混合物冷却至室温，以EtOAc(25毫升)稀释，以饱和NaHCO3洗涤并以MgSO4脱水。过滤并于真空下蒸发而得粗产物。藉由急速层析纯化所述粗质而得所述标题白色固体产物。
NMR(CDCl3)δ 2.48(2H，s)，3.12(2H，m)，3.25-3.32(6H，m)，3.63(8H，s)，3.96(2H，t)，5.41(IH，s)，6.96(1H，t)，7.05(IH，d)，7.25(1H，d)，8.08(1H，d，J＝1.9Hz)，8.15(1H，m)，8.53(1H，d，J＝1.9Hz)。质谱m/z＝530 24。
实例3
额外代表性哌嗪基-吡啶类似物
使用例行修改，可改变所述起始物料，采用额外步骤来制造此处提供的其它化合物。表I及表II列举的化合物是使用此等方法制备。表I中，所述栏位标头IC50中的「*」指示所述化合物具有的IC50(如实例6测定)低于1微莫耳浓度。质谱术资料于所述标头为「MS」的栏位中以M+1呈现。
质谱术资料电喷洒MS呈现，使用装配有瓦特氏(Waters)600帮浦(瓦特氏公司；麻省米佛)、瓦特氏996光二极体阵列检测器、吉尔森(Gilson)215自动取样器(吉尔森公司，威斯康辛州米朵顿)及吉尔森841微注入器的微质量(Micromass)飞行时间LCT(微质量公司，麻省比佛利)于正离子模式获得。使用MassLynx(先进化学发展公司(AdvancedChemistry Development，Inc)；加拿大多伦多)4.0版软体附有OpenLynx作业软体用于资料收集与分析。MS条件如下：毛细电压＝3.5kV；锥电压＝30V，解溶剂合及来源温度分别＝350℃及＝120℃；质量范围＝181-750，扫描时间0.22秒，扫描间延迟0.05分钟。
样品量1微升注入50×4.6毫米可莫里斯速度ROD(ChromolithSpeedROD)RP-18e管柱(默克公司(Merck KGaA)，德国丹斯塔)，使用2相梯度以6毫升/分钟流速洗提。于220至340奈米紫外光范围使用总吸收计数检测样品。所述洗提条件为：动相A-95/5/0.05水/甲醇/TFA；动相B-5/95/0.025水/甲醇/TFA。
使用下列梯度：
梯度：       时间           (分钟)
             0              10
             0.5            100
             1.2            100
             1.21           10
两次注入间的循环2.2分钟。
                        表I
             代表性哌嗪基-吡啶类似物
Figure A20058004285500721
Figure A20058004285500731
Figure A20058004285500741
                表II
      额外代表性哌嗪基-吡啶类似物
Figure A20058004285500751
Figure A20058004285500761
Figure A20058004285500771
Figure A20058004285500781
实例4
VR1转染细胞与膜制剂
本实例举例说明VR1转染细胞及含VR1膜制剂用于辣椒素结合试验(实例5)的制备。
cDNA编码全长人辣椒素受体(美国专利6,482,611 SEQ ID NO：1、2或3)于质体pBK-CMV(史崔基因公司(Stratagene)，加州拉荷拉)中亚克隆来用于哺乳动物细胞重组表达。
使用标准方法把人胚胎肾脏(HEK293)细胞，以编码所述全长人辣椒素受体的pBK-CMV表达构筑体转染。于含G418(400微克/毫升)的培养基中选取所述转染细胞两周，获得稳定转染细胞的汇集物。经由限制稀释，而由此汇集物中单离独立的克隆，来获得克隆的稳定细胞是供用于随后的实验。
用于放射性配体结合实验，细胞播种于T175细胞培养瓶中不含抗生素的培养基，生长至约90％融合。然后所述烧瓶以PBS洗涤，于含5mM EDTA的PBS中收获。藉由温和离心使所述细胞集结成团，储存于-80℃至检定分析。
预先冷冻的细胞借助于组织均化器于冰冷HEPES均化缓冲液(5mMKCl 5，5.8mM NaCl，0.75mM CaCl2，2mM MgCl，320Mm蔗糖，及10mMHEPES pH 7.4)中崩解。组织均化物首先于1000xg(4℃)离心10分钟，去除细胞核部分及碎屑，然后第一次离心所得的上清液进一步于35,000xg(4℃)离心30分钟来获得部分纯化膜分量。于检定分析前，膜再悬浮于HEPES均化缓冲液。一整份膜均化物用来藉布莱德佛(Bradford)方法(拜雷(BIO-RAD)蛋白质检定分析套件组，#500-0001，拜雷公司加州赫克立士)测定蛋白质浓度。
实例5
辣椒素受体结合检定分析
本实例举例说明可用来测定化合物对辣椒素(VR1)受体的结合亲和力的代表性辣椒素受体结合检定分析。
与[3H]树脂毒素(RTX)的结合研究大致上表明Szallasi及Blumberg(1992)J.Pharmacol.Exp.Ter.262：883-888所述进行。本方案中，于所述结合反应完成后，藉加入牛α1酸性糖蛋白(每管100微克)来减少非特异性RTX结合。
[3H]RTX(37Ci/毫莫耳)可经合成及得自所述化学合成及分析实验室，美国国家癌症研究所-费德列癌症研究及发展中心，马里兰州费德列。[3H]RTX也可由供应商(例如阿默森法马西亚生技公司(AmershamPharmacia Biotech，Inc.)；纽泽西州匹兹卡威)获得。
实例4的膜均化物如前述离心，再悬浮于均化缓冲液内至333微克/毫升蛋白质浓度。结合试验混合物置于冰上，含有[3H]RTX(比活性2200mCi/毫升)，2微升非放射性试验化合物，0.25毫克/毫升牛血清白蛋白(科恩(Cohn)分量V)及5×104-1×105 VR1-转染细胞。所述最终量如前文说明以冰冷HEPES均化缓冲液(pH 7.4)调整至500微升(用于竞争结合试验)或1,000微升(用于饱和结合试验)。非特异性结合是定义为出现于1微升非放射性RTX(艾丽思公司(Alexis Corp)；加州圣地牙哥)存在下的结合。用于饱和结合，[3H]RTX是使用一次至两次稀释以7-1,000pM的浓度范围添加。典型地，每个饱和结合曲线收集11个浓度点。
于60pM[3H]RTX及各种浓度的试验化合物存在下进行竞争结合试验。经由将检定分析混合物移入37℃水浴中开始结合反应，于60分钟的培养期的后藉将试管于冰上冷却来结束结合反应。与膜结合的RTX是于瓦勒克(WALLAC)玻璃纤维过滤器(柏金艾玛公司(PERLIN-ELMER)，马里兰州盖士堡)上过滤而与自由态RTX以及任何α1-酸性糖蛋白结合的RTX分离，使用前，过滤器先以1.0％ PEI(聚乙烯亚胺)浸泡2小时。让过滤器干燥隔夜，然后于添加瓦勒克贝它辛(BETA SCINT)闪烁流体后，于瓦勒克1205贝它孔板(BETA PLATE)计数器中计数。
借助于所述电脑程式FIT P(拜耳软公司(Biosoft)，密苏里州法古森)将变构希尔(Hill)方程式代入测量值，测定平衡结合参数，如Szallasi等人(1993)J.Pharmacol.Exp.Ther.266：678-683所述，此处提供的化合物通常于本试验中具有辣椒素受体Ki值小于1μM、100nM、50nM、25nM、10nM或1nM。
实例6
钙移动检定分析
本实例举例说明用于评估试验化合物的促效剂活性及拮抗剂活性的代表性钙移动检定分析。
细胞以表达质体(如实例4所述)转染，藉此所表达的人辣椒素受体播种于费康(FALCON)黑壁透明底96孔孔板(#3904，贝顿狄更斯公司(BECTON-DICKINSON)，纽泽西州富兰克林湖)且生长至70-90％融合。所述培养基由96孔孔板排空，FLUO-3 AM钙敏感染料(分子探针公司(Molecular Probes)，俄勒冈州犹金市)添加至各孔[染料溶液：1毫克FLUO-3AM，440L DMSO及440微升20％普龙尼克酸(pluronic acid)于DMSO，于克雷白-林格氏(Krebs-Ringer)HEPES(KRH)缓冲液(25mMHEPES，5mM KCl，0.96mM NaH2PO4，1mM MgSO4，2mM CaCl2，5Mm葡萄糖，1mM普贝尼西(probenecid)，pH 7.4)稀释1∶250，每孔50微升稀释溶液]。孔板以铝箔覆盖，于含5％ CO2的环境于37℃培养1-2小时。所述培养后，所述染料由孔板中排空，所述细胞以KRH缓冲液洗1次，再悬浮于KRH缓冲液。
测定辣椒素EC50
为了测定于表达辣椒素受体的细胞中对辣椒素或其它类香草素促效剂，试验化合物促效或拮抗钙离子移动反应的能力，首先测定促效剂辣椒素的EC50。额外20微升KRH缓冲液及1微升DMSO添加至细胞各孔，如前述制备。100微升辣椒素于KRH缓冲液藉FLIPR仪器自动移送入各孔。辣椒素诱导钙离子移动是使用福罗斯康(FLUOROSKAN)阿辛(ASCENT)仪器(实验室系统公司(Labsystems)；麻省富兰克林)或FLIPR(萤光计量成像孔板读取器系统；分子装置公司(MolecularDevices)，加州桑尼维尔)仪器监视。促效剂施用后30秒至60秒所得资料用来产生8点浓度响应曲线，最终辣椒素浓度为1nM至3μM。KALEIDAGRAPH软体(西能基软体公司(Synergy Software)，宾州瑞丁)用来将资料套入方程式：
y＝a*(l/(l+(b/x)c))
测定所述反应的50％激发浓度(EC50)。本方程式中，y为所述最大萤光信号，x为所述促效剂和拮抗剂浓度(本例为辣椒素)，a为Emax，b是与EC50值相对应及c为希尔系数。
促效剂活性的测定
试验化合物溶解于DMSO，于KRH缓冲液中稀释，即刻添加至如前述准备的细胞。100nM辣椒素(约EC90浓度)也添加至同一片96孔孔板的细胞作为阳性对照。所述试验孔内的所述试验化合物终浓度为0.1nM至5μM。
试验化合物用作为所述辣椒素受体促效剂的能力是经由测量化合物所提引出表达辣椒素受体的细胞的萤光反应呈化合物浓度的函数测定。本资料套入如上方程式，获得所述EC50，EC50通常是小于1微莫耳浓度，较佳小于100nM及更佳小于10nM。各试验化合物的功效程度也经由计算由所述试验化合物浓度(典型为1μM)提引出的反应相对于由100nM辣椒素提引出的反应的计算测定。本值称作为信号百分比(POS)是由下式求出：
POS＝100*试验化合物反应/100nM辣椒素反应
本分析提供作为人辣椒素受体促效剂的所述试验化合物的强度及功效二者的评估。所述人辣椒素受体促效剂通常可于低于100μM的浓度，较佳于低于1μM的浓度及最佳低于10nM的浓度提引出可检测的反应。人辣椒素受体的功效程度，于1μM浓度时通常是大于30POS，及更佳是大于80POS。于后述检定分析于化合物浓度低于4nM，更佳浓度低于10μM及最佳浓度低于或等于100μM时，经由于检定分析中不存在有可检测的拮抗剂活性，来验证若干促效剂大致上不含拮抗剂活性。
拮抗剂活性的测定
试验化合物溶解于DMSO，稀释于20微升KRH缓冲液，所述试验化合物于所述检定分析孔的终浓度为1μM至5μM，添加至如前述制备的细胞。含有所制备的化合物及试验化合物的96孔孔板于暗处于室温培养0.5小时至6小时。重要地，所述培养不连续超过6小时。恰在测定萤光反应前，100微升辣椒素于KRH缓冲液，于前述测定EC50浓度的两倍浓度，藉所述FLIPR仪器自动添加至96孔孔板的各孔，终样品体积200微升，终辣椒素浓度等于EC50。所述试验化合物于检定分析孔的终浓度为1μM至5μM。所述辣椒素受体拮抗剂于10微莫耳浓度或以下且较佳1微莫耳浓度或以下的浓度，降低此反应，比较相匹配的对照组(亦即于无试验化合物存在下，以所述EC50浓度两倍的辣椒素处理的细胞)可降低反应达至少20％，较佳达至少约50％，及最佳达至少80％。相对于辣椒素存在下而不含拮抗剂所观察得的反应，所需提供50％降低的拮抗剂浓度为所述拮抗剂的IC50，且较佳是低于1微莫耳浓度、100奈米莫耳浓度、10奈米莫耳浓度或1奈米莫耳浓度。
若干较佳VR1调节剂为大致上不含促效剂活性，如于前述检定分析中，于化合物浓度低于4nM，更佳低于10μM的浓度及最佳低于或等于100μM的浓度，不存在有可检测的促效剂活性可证。
实例7
微粒体活体外半生期
本例验证使用代表性肝脏微粒体半生期检定分析来评估化合物的半生期值(t1/2值)。
汇集的人肝微粒体得自希诺科技公司(XenoTech LLC)(堪萨斯州堪萨斯城)。此种肝微粒体也可得自活体外技术公司(In VitroTechnologies)(马里兰州巴尔地摩)或组织转形技术公司(TissueTransformation Technologies)(纽泽西州爱迪生)。准备六种试验反应，各含25微升微粒体、5微升100μM试验化合物溶液及399微升0.1M磷酸盐缓冲液(19mL 0.1M NaH2PO4，81mL 0.1M NaH2PO4，以H3PO4调整至pH 7.4)。第七种反应是制备成阳性对照，含有25微升微粒体、399微升0.1M磷酸盐缓冲液以及5微升100μM具有已知代谢性质的化合物溶液(例如戴西潘(DIAZEPAM)或可罗萨平(CLOZAPINE))。反应于39℃预培养10分钟。
经由将16.2毫克NADP及45.4毫克葡萄糖-6-磷酸稀释于4毫升100mM MgCl2可制备辅因子混合物。葡萄糖-6-磷酸去氢酶溶液的制法是将214.3微升葡萄糖-6-磷酸去氢酶悬浮液(罗氏生化公司(RocheMolecular Biochemicals)；印地安那州印地安那波丽)稀释于1285.7微升蒸馏水而制备。71微升起始反应混合物(3毫升辅因子混合物；1.2毫升葡萄糖-6-磷酸去氢酶溶液)添加至所述6种试验化合物中的5种且添加至所述阳性对照。71微升100mM MgCl2添加至第六种试验反应，用作为阴性对照。于各个时间点(0、1、3、5及10分钟)，各75微升反应混合物滴加入内含75微升冰冷乙腈的96孔深孔板的各孔中。样品经涡旋及于3500rpm(索福(Sorval)T 6000D离心机，H1000B转子)离心10分钟。各反应所得75微升上清液移至每孔含有150微升0.5μM具有已知LCMS侧写的化合物溶液(内部标准)的96孔孔板的一孔。各样品进行LCMS分析，测定所述未经代谢试验化合物数量作为AUC，以化合物浓度相对于时间作图，外推得知试验化合物的t1/2值。
此处提供的较佳化合物于人类肝微粒体具有活体外t1/2值大于10分钟而小于4小时且较佳30分钟至1小时。
实例8
MDCK毒性检定分析
本实例验证使用(MAdin Darby)犬肾(MDCK)细胞毒性检定分析来评估所述化合物毒性。
1微升试验化合物添加至透明底96孔孔板(派克公司(PACKARD)，康乃迪克州马里兰)的各孔，获得检定分析中化合物的终浓度为10微莫耳浓度、100微莫耳浓度或200微莫耳浓度。不含试验化合物的溶剂添加至对照孔。
MDCK细胞、ATCC号码CCL-34(美国种型培养收集会，维吉尼亚州曼耐斯)遵照ATCC制造资讯表单维持于无菌条件下。融合MDCK细胞经过胰蛋白酶消化，收获及以温热(37℃)培养基(维塔细胞(VITACELL)最低必需鹰式培养基，ATCC型录号码#30-2003)稀释至浓度0.1×106细胞/毫升。100微升稀释细胞添加至各孔，但5个标准曲线对照孔含有100微升温热培养基但不含细胞。所述孔板以稳定振摇于37℃于95％O2、5％CO2培养2小时。培养后，每孔添加50微升哺乳动物细胞溶解溶液(得自派克公司(康乃迪克州马里兰)ATP-LITE-M冷光ATP检测套件组)，所述孔以派克顶封(PCAKARD TOPSEAL)沾粘片覆盖，孔板于适当振摇器上于约700rpm振摇2分钟。
化合物引发毒性，相对于未经处理的细胞将降低ATP产量。所述ATP-LITE-M冷光ATP检测套件组通常是根据制造商的指示来测定于经处理的MDCK细胞及未经处理的MDCK细胞的ATP的产量。让派克(PACKARD)ATP-LITE-M反应剂平衡至室温。一旦平衡，所述冻干受质溶液于5.5毫升受质缓冲液(得自套件组)中重新调制。冻干ATP标准溶液于去离子水中重新调制获得10mM备用溶液。对5个对照孔，10微升经过串列稀释的派克标准品添加至各个标准曲线对照孔内，获得随后各孔的终浓度为200nM、100nM、50nM、25nM、及12.5nM。派克受质溶液(50微升)添加至全部各孔，然后加盖，所述孔板于适当振摇器上于约700rpm振摇2分钟。白色派克贴片贴至各板底部，经由将孔板包裹于金属箔内，置于暗处10分钟让样品适应于阴暗。使用冷光计数器(例如派克顶计数(TOPCOUNT)微板闪烁及冷光计数器或提肯(TECAN)光谱萤光加(SPECTRAFLUOR PLUS))测定于22℃的冷光，由标准曲线算出ATP浓度。使用试验化合物处理细胞的ATP水平与未处理细胞测得的ATP水平作比较。使用10μM较佳试验化合物处理的细胞具有ATP水平为未经处理细胞的至少80％且较佳至少90％。当使用100μM浓度的试验化合物时，以较佳试验化合物处理的细胞具有ATP水平至少为未经处理细胞的ATP浓度的至少50％且较佳至少80％。
实例9
背根神经节细胞检定分析
本实例举例说明用于评估化合物的VR1拮抗剂活性或促效剂活性的代表性背根神经节细胞检定分析。
DRG由新生大鼠切除，使用标准方法解离及培养(Aguayo及White(1992)脑研究570：61-67)。培养48小时后，细胞洗一次，与钙敏感染料Fluo 4 AM(2.5至10微克/毫升；太福实验室(TefLabs)德州奥斯丁)共同培养30至60分钟。然后细胞洗一次。添加辣椒素至所述细胞，导致细胞内钙浓度的VR1依赖型升高，是以萤光计藉Fluo-4萤光的改变监视。收集资料60至180秒来测定所述最高萤光信号。
用于拮抗剂检定分析，不等浓度的化合物添加至所述细胞。然后呈化合物浓度的函数，将萤光信号作图来识别达成所述辣椒素活化反应的50％抑制或IC50所需浓度。所述辣椒素受体拮抗剂较佳具有IC50低于1微莫耳浓度、100奈米莫耳浓度、10奈米莫耳浓度或1奈米莫耳浓度。用于促效剂检定分析，不等浓度的化合物添加至所述细胞而未添加辣椒素。属于辣椒素受体促效剂的化合物获得VR1相依性细胞内钙浓度升高，藉使用萤光计测定Fluo-4萤光变化来监视。所述EC50或达成辣椒素活化反应的最大信号的50％所需浓度较佳是低于1微莫耳浓度、低于100奈米莫耳浓度或低于10奈米莫耳浓度。
实例10
测定疼痛缓解的动物模型
本实例举例说明评估化合物所提供的疼痛缓解程度的代表性方法。
A.疼痛缓解试验
下列方法用来评估疼痛的缓解。
机械性痛觉异常
机械性痛觉异常(对有害刺激的反应异常)主要是如Chaplan等人(1994)J.Neurosci.Methods 53：55-63及Tal及Eliav(1998)疼痛64(3)：511-518所述评估。一系列具有不等刚性的风福雷(von Frey)丝线(典型为一系列8-14根丝线)施用至所述后足掌的足底表面上，压力恰足够弯曲所述丝线。所述丝线于此位置固定不超过3秒，或固定至大鼠显示阳性痛觉异常反应为止。阳性痛觉异常反应包含患部脚掌升高接着即刻舔舐或振摇足掌。所述个别丝线施用的顺序或施用的频率是使用迪克森(Dixon)上下方法测定。试验始于中等头发系列，随后丝线依据初步丝线所得为阴性反应或阳性反应而定以上升顺序或下降顺序循序施用。
若比较对照组未经处理大鼠或载媒剂处理大鼠，使用此种化合物处理的大鼠需要有较高刚性强度的风福雷丝线来激发阳性痛觉异常反应，则所述化合物可有效逆转或预防机械痛觉异常反应。另外或此外，慢性疼痛动物的试验可于化合物给予前或给予后进行。于本检定分析中，比较于处理前或于也有慢性疼痛但未被处理或使用载媒剂处理的动物体，有效化合物可提高处理后诱生反应所需丝线强度。试验化合物是于疼痛开始前或开始后给予。当试验化合物是于疼痛开始前给予时，于投药后进行试验10分钟至3小时。
机械性痛觉过敏
机械性痛觉过敏(疼痛刺激的过度反应)大致上是如Koch等人(1996)Analgesia2(3)：157-164所述测试。大鼠置于有温暖穿孔金属底板的个别笼隔间内。对各后掌足底面以轻度针刺后来测定后足掌回缩时间(亦即所述动物将其足掌置回底板的前保持足掌向上缩的时间量)。
若足掌回缩时间有统计上显著缩短，则所述化合物产生机械性痛觉过敏的减轻。试验化合物可于疼痛开始前或开始后给予。对疼痛开始后给予的化合物，试验是于给予后10分钟至3小时进行。
热痛觉过敏
热痛觉过敏(对有害热刺激的过度反应)大致上是如Hargreaves等人(1988)疼痛32(1)：77-88所述测定。简言的，恒定辐射热源施加于动物任一后足掌的脚底面。至回缩时间(亦即所述动物移动足掌的前的施热时间量)也称作为热临界值或热潜伏期，来判定所述动物后足掌对热的敏感度。
若至后足掌回缩的时间有统计上显著增加(亦即对反应的热临界值或热潜伏期增加)则化合物可产生热痛觉过敏的减少。试验化合物可于疼痛开始前或开始后给予。对于疼痛开始后给予的化合物，试验是于投药后的10分钟至3小时进行。
B.疼痛模式
使用以下任一种方法来诱导疼痛，允许测试化合物的止痛功效。通常，使用雄SD大鼠以及下列研究模型中的至少一种，藉先前说明的试验方法中的至少一者测定此处提供的化合物导致疼痛有统计上显著减轻。
急性发炎性疼痛模型
急性发炎性疼痛是使用鹿角菜胶模型大致上遵照Field等人(1997)Br.J.Pharmacol.121(8)：1513-1522所述进行诱导。100-200微升1至2％鹿角菜胶溶液注射入大鼠后足掌。注射后3至4小时，动物对热刺激及机械刺激的敏感度是使用前述方法测定。试验化合物(0.01至50毫克/千克)是于试验前或于注射鹿角菜胶前给予所述动物。所述化合物可经口投药或经由任一种肠道外途径投药或局部涂擦于足掌上。本研究模型中可缓解疼痛的化合物导致机械痛觉异常及/或热痛觉过敏有统计上显著减低。
慢性发炎性疼痛模型
使用下列方案的一诱导慢性发炎性疼痛：
1.大致上如Bertorelli等人(1999)Br.J.Pharmacol.128(6)：1252-1258及Stein等人(1998)Pharmacol.Biochem.Behav.31(2)：455-51所述，200微升完全福恩氏辅剂(Complete Freund’sAdjuvant)(0.1毫升加热杀死且经干燥的结核分支杆菌(M.Tuberculosis))注射入大鼠后足掌：100微升注射入所述足背面及100微升注射入所述足底面。
2.大致上如Abbadie等人(1994)J Neurosci.14(10)：5865-5871所述，大鼠于胫跗关节囊注射150微升CFA(1.5毫克)。
于任一方案以CFA注射前，对各实验动物获得动物后足掌对机械刺激的热刺激的个别基准线敏感度。
注射CFA后，如前文说明测试大鼠的热痛觉过敏、机械痛觉异常及机械痛觉过敏。为了证实症状的发展，大鼠是于CFA注射后的5、6及7日试验。于第7日，动物以试验化合物吗啡或载媒剂处理。口服1-5毫克/千克吗啡剂量适合用作为阳性对照。典型地使用0.01-50毫克/千克试验化合物剂量。化合物可于试验前以单次大剂量给予，或每日一次或两次或三次给予，于试验前连续数日。药物是经口给予或经肠道外途径给予或局部施用于动物。
结果是以最大可能功效百分比(MPE)表示。0％ MPE定义为载媒剂的止痛效果，100％ MPE定义为动物返回CFA前基准线敏感度。本研究模型中可解除疼痛的化合物导致MPE至少为30％。
慢性神经病变性疼痛模型
大致上如Bennett及Xie(1988)疼痛33：87-107所述，使用对所述大鼠坐骨神经的慢性收缩性伤害(CCI)来诱导出慢性神经病变性疼痛。大鼠经麻醉(例如使用腹内50至65毫克/千克戊基巴比妥(pentobarbital)剂量，若有所需给予额外剂量)。各后肢的外侧经过剃毛及消毒。使用无菌技术，于后腿的外侧面于中臀高度作切开。所述股二头肌以钝角剖开，暴露出所述坐骨神经，各动物的一后肢上，环绕所述坐骨神经约1至2毫米间隔打4个松结。于所述坐骨神经的另一侧未经结扎也未操作。所述肌肉以连续方式关闭，所述皮肤以伤口夹或伤口缝线关闭。如前文说明评估大鼠的机械痛觉异常、机械痛觉过敏和热痛觉过敏。
于本研究模型中可缓解疼痛的化合物，当恰于试验前以单一大剂量给予，或于试验前每日一次或两次或三次连续数日给予(0.01至50毫克/千克、口服、肠道外或局部)可导致机械痛觉异常、机械痛觉过敏及/或热痛觉过敏有统计上显著减低。

Claims (59)

1.一种如下面通式的化合物：
Figure A2005800428550002C1
或其医药上可接受的盐，其中：
Ar1为苯基或5或6元芳香族杂环，其各自经1至4个独立选自R1的取代基取代；
Figure A2005800428550002C2
代表如下定义的杂环基：
(i)4至12元环、N连接的杂环烷基，其中所述的杂环烷基视需要与苯基或5或6元杂芳环稠合；且
(ii)经0至4个独立选自R2的取代基取代
W为CH或N；
X、Y及Z独立地为CRx或N，从而使X、Y及Z的至少一个为N；
Rx于各情况下独立地选自氢、C1-C4烷基、氨基、氰基或单-或二-(C1-C4烷基)氨基；
每个R1独立地选自：
(iii)卤素、羟基、氨基、氰基、COOH或氨基羰基；或
(iv)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷基醚、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧羰基、C3-C6烷酮基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基或单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基；其每一个经0至3个独立选自羟基、卤素、氨基、C1-C2烷氧基或单-或二-(C1-C2烷基)氨基的取代基取代；
每个R2独立地选自：
(a)羟基、氨基、氰基、卤素、-COOH、氨基磺酰基、氨基羰基、酮基或硝基；或
(b)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧羰基、C2-C6烷酰基氧基、C3-C6烷酮基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基或单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基；
R3为(C4-C7环烷基)C0-C2烷基或如下面通式的基团：
Figure A2005800428550003C1
其中：
L1为不存在、C1-C6亚烷基或与R5或R6一起形成4至7元杂环的C1-C6亚烷基；
L2为不存在、C1-C6亚烷基或与R7一起形成4至12元杂环的C1-C6亚烷基；
R5与R6为：
(a)独立地选自氢、C1-C12烷基、C2-C12烯基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、(4至7元杂环)C0-C6烷基或与L1连接以形成4至12元杂环的基团；或
(b)连接在一起形成4至7元杂环；且
R7为氢、C1-C12烷基、C2-C12烯基、(C3-C8环烷基)C1-C4烷基、C2-C6烷酰基、(4至7元杂环)C0-C6烷基或与L2连接以形成4至12元杂环；
每个R3经0至4个独立选自下列的取代基取代：
(1)卤素、羟基、氨基、氰基、-COOH、氨基磺酰基、酮基、硝基或氨基羰基，从而使L2不经酮基取代；或
(2)C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷酰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基、C1-C6烷基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基、C2-C6烷酰基氨基或单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基C0-C4烷基；
从而使R3不为叔丁基氨基；且
R4代表0至2个位于环碳原子上的取代基且独立地选自C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或酮基。
2.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中Z为N。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或盐，其中X为N。
4.根据权利要求1至3任一项所述的化合物或盐，其中Y为N。
5.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中所述化合物具有下列通式：
Figure A2005800428550004C1
其中：
A为CR8R9、NR10、O或SOn，其中n为0、1或2；
B为CH或N；
R1代表1或2个独立选自下列的取代基：
(iii)卤素、氰基、COOH或氨基羰基；或
(iv)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷基醚、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧羰基、C3-C6烷酮基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基或单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基；其每一个未经取代或经一个选自羟基或氨基的取代基取代；
R2代表0、1或2个独立选自羟基、氨基、氰基、卤素、氨基磺酰基、酮基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧羰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基或单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基；
R8与R9为：
(a)独立地选自羟基、氨基、氰基、卤素、氨基磺酰基、酮基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧羰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基或单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基；或
(b)一起形成杂螺5至7元碳环或杂环；
R10为氢、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧羰基或C1-C6烷基磺酰基；且
Rx于各种情况下独立地选自氢、甲基、氨基或氰基。
6.根据权利要求5所述的化合物或盐，其中所述化合物具有下列通式：
Figure A2005800428550005C1
7.根据权利要求6所述的化合物或盐，其中所述化合物具有下列通式：
其中，R8为氢、卤素或甲基。
8.根据权利要求6所述的化合物或盐，其中R5与R6独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧羰基或C1-C6烷基磺酰基。
9.根据权利要求6所述的化合物或盐，其中R5与R6连接以形成选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉或硫代吗啉的杂环烷基，其各自经0至2个独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、酮基、甲基或乙基的取代基取代。
10.根据权利要求1至9任一项所述的化合物或盐，其中R1代表1或2个独立选自下列的取代基：
(i)卤素、羟基、氨基、氰基、COOH或氨基羰基；或
(ii)C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷酰基、C1-C6卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧羰基、单-或二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷基磺酰基、单-或二-(C1-C4烷基)氨基磺酰基或单-或二-(C1-C4烷基)氨基羰基，其各自视需要经羟基或C1-C2烷氧基取代。
11.根据权利要求10所述的化合物或盐，其中R1代表1或2个独立选自卤素、氰基、COOH、氨基羰基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3羟烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3羟烷氧基或C1-C3烷氧羰基的取代基。
12.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中所述化合物具有下列通式：
Figure A2005800428550006C1
其中：
A为CR8R9、NR10、O或SOn，其中n为0、1或2；
R1a与R1b独立选自氢、卤素、氨基、氰基、COOH、氨基羰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4羟烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷基磺酰基或单-或二-(C1-C4烷基)氨基磺酰基，从而使R1a与R1b中的至少一个不是氢；
R2代表0、1或2个独立选自羟基、氨基、氰基、卤素、氨基磺酰基、酮基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧羰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基或单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基的取代基；
R8与R9为：
(a)独立地选自羟基、氨基、氰基、卤素、氨基磺酰基、酮基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧羰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基或单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基；或
(b)一起形成螺5至7元碳环或杂环；
R10为氢、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧羰基或C1-C6烷基磺酰基；且
Rx于各种情况下独立地选自氢、甲基、氨基或氰基。
13.根据权利要求12所述的化合物或盐，其中所述化合物具有下列通式：
Figure A2005800428550007C1
其中，R8为氢、卤素或甲基。
14.根据权利要求13所述的化合物或盐，其中R5与R6独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧羰基或C1-C6烷基磺酰基。
15.根据权利要求13所述的化合物或盐，其中R5与R6连接以形成选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉或硫代吗啉的杂环烷基，这些基团各自经0至2个独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、酮基、甲基或乙基的取代基取代。
16.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中所述化合物具有下列通式：
Figure A2005800428550008C1
其中：
A为CR8R9、NR10、O或SOn，其中n为0、1或2；
D为CH或N；
R1a与R1c独立地选自氢、卤素、氨基、氰基、COOH、氨基羰基、
C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4羟烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷基磺酰基或单-或二-(C1-C4烷基)氨基磺酰基，从而使R1a与R1c中的至少一个不是氢；
R2代表0、1或2个独立选自羟基、氨基、氰基、卤素、氨基磺酰基、酮基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧羰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基或单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基；
R8与R9为：
(a)独立选自羟基、氨基、氰基、卤素、氨基磺酰基、酮基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧羰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基或单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基；或
(b)一起形成螺5至7元碳环或杂环；
R10为氢、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧羰基或C1-C6烷基磺酰基；且
Rx于各情况下独立地选自氢、甲基、氨基或氰基。
17.根据权利要求16所述的化合物或盐，其中所述化合物具有下列通式：
其中，R8为氢、卤素或甲基。
18.根据权利要求17所述的化合物或盐，其中R5与R6独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧羰基或C1-C6烷基磺酰基。
19.根据权利要求17所述的化合物或盐，其中R5与R6连接以形成选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉或硫代吗啉的杂环烷基，这些基团各自经0至2个独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、酮基、甲基或乙基的取代基取代。
20.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中所述化合物选自：
4-(4-哌啶-1-基-6-{4-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}嘧啶-2-基)吗啉；
4，4’-(6-{4-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}嘧啶-2，4-二基)二吗啉；4-(4-吡咯烷-1-基-6-{4-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}嘧啶-2-基)吗啉；
8-(2-吗啉-4-基-6-{4-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}嘧啶-4-基)-1，4-二噁-8-氮杂螺[4.5]癸烷；
[1-(2-吗啉-4-基-6-{4-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}嘧啶-4-基)哌啶-4-基]甲醇；
1-(2-吗啉-4-基-6-{4-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}嘧啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯；
2-[1-(2-吗啉-4-基-6-{4-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}嘧啶-4-基)哌啶-4-基]乙醇；
5-氟-1-(2-吗啉-4-基-6-{4-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}嘧啶-4-基)吲哚啉；
(5-甲基-6-{3-甲基-4-[2-(2-甲基吡咯烷-1-基)-6-哌啶-1-基嘧啶-4-基]哌嗪-1-基}吡啶-3-基)甲醇；
5-甲基-6-{3-甲基-4-[2-(2-甲基吡咯烷-1-基)-6-哌啶-1-基嘧啶-4-基]哌嗪-1-基}烟酸；
6-{4-[6-(4-氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基]-3-甲基哌嗪-1-基}-5-甲基烟酸；
5-甲基-6-{3-甲基-4-[2-(2-甲基吡咯烷-1-基)-6-哌啶-1-基嘧啶-4-基]哌嗪-1-基}烟酸乙酯；或
5-甲基-6-{3-甲基-4-[2-(2-甲基吡咯烷-1-基)-6-哌啶-1-基嘧啶-4-基]哌嗪-1-基}烟酰胺。
21.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中所述化合物以等于IC50的化合物浓度在辣椒素受体促效活体外试验中表现无法检测到的促效剂活性。
22.根据权利要求21所述的化合物或盐，其中所述化合物以IC5010倍的化合物浓度在辣椒素受体促效活体外试验中，展现无法检测到的促效剂活性。
23.根据权利要求21所述的化合物或盐，其中所述化合物以IC50100倍的化合物浓度在辣椒素受体促效活体外试验中，展现无法检测到的促效剂活性。
24.根据权利要求1至23任一项所述的化合物或盐，其中所述化合物为VR1拮抗剂，且在辣椒素受体钙离子移动分析中，其IC50值为1微莫耳或更低。
25.一种医药组合物，其包括至少一种根据权利要求1至23任一项所述的化合物或盐，以及生理上可接受的载体或赋形剂。
26.根据权利要求27所述的医药组合物，其中将所述组成物调配成可注射液体、喷雾剂、乳霜、凝胶、锭剂、胶囊、液浆或经皮贴剂。
27.一种降低细胞辣椒素受体钙离子传导的方法，所述方法包括将至少一种根据权利要求1至23中任一项所述的化合物或盐与表达辣椒素受体的细胞接触，从而降低所述辣椒素受体的钙离子传导。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述细胞在动物活体内接触。
29.根据权利要求27所述的方法，其中所述细胞为神经细胞。
30.根据权利要求27所述的方法，其中所述细胞尿道上皮细胞。
31.根据权利要求28所述的方法，其中在接触期间，所述化合物或盐是存在于动物的体液中。
32.根据权利要求28所述的方法，其中所述化合物或盐是以1微莫耳或更少的浓度存在于动物血液中。
33.根据权利要求28所述的方法，其中所述动物是人类。
34.根据权利要求28所述的方法，其中所述化合物或盐是经口服给药。
35.一种抑制类香草醇配体与辣椒素受体在活体外结合的方法，所述方法包括在足以可检测地抑制类香草醇配体与辣椒素受体结合的条件与用量下，将至少一种根据权利要求1至23任一项所述的化合物或盐与辣椒素受体接触。
36.一种抑制类香草醇配体与辣椒素受体于患者体内结合的方法，所述方法包括在足以可检测地抑制类香草醇配体与表达克隆的辣椒素受体的细胞在活体外结合的用量下，将至少一种根据权利要求1至23任一项所述的化合物或盐与表达辣椒素受体的细胞接触，从而在患者体内抑制香草醇配体与辣椒素受体结合。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述化合物是以1微莫耳或更低的浓度存在于患者的血液中。
38.一种治疗患者对辣椒素受体调节敏感的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的根据权利要求1至23任一项所述的化合物或盐，从而缓解患者症状。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述患者患有(i)暴露于辣椒素，(ii)暴露于热所引起的烧伤和刺激，(iii)暴露于光所引起的烧伤和刺激，(iv)暴露于催泪瓦斯、传染因子、空气污染物或辣椒喷雾剂所引起的烧伤、支气管阻塞或刺激，或(v)暴露于酸引起的烧伤和刺激。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述症状为气喘或慢性梗塞性肺疾。
41.一种治疗患者疼痛的方法，所述方法包括将治疗有效量的至少一种根据权利要求1至23任一项所述的化合物或盐给药至患有疼痛的患者。
42.根据权利要求41所述的方法，其中所述化合物是以1微莫耳或更低的浓度存在于所述患者血液中。
43.根据权利要求41所述的方法，其中所述患者患有神经病变性疼痛。
44.根据权利要求41所述的方法，其中所述患者患有选自下列的症状：乳房切除后疼痛症候群、残肢痛、幻觉肢体痛、口腔神经痛、牙痛、带状疱疹后神经痛、糖尿病神经病变、反射性交感神经失养症、三叉神经痛、骨关节炎、风湿性关节炎、纤维肌痛、格巴两氏症候群(Guillain-Barre Syndrome)、感觉异常性股痛、口腔灼热症候群、两侧性末稍神经病变、灼热痛、神经炎、神经细胞炎、神经痛、与AIDS相关的神经病变、与MS相关的神经病变、及与脊椎神经受伤相关的疼痛、与手术相关的疼痛、肌肉与骨骼疼痛、背痛、头痛、偏头痛、心绞痛、产痛、痣痛、消化不良痛、恰可氏疼痛症(Charcot’s pains)、肠气疼痛、经痛、癌症、毒液接触、肠易激综合症、炎性肠疾和外伤。
45.根据权利要求51所述的方法，其中所述患者是人类。
46.一种治疗患者痒症的方法，所述方法包括给药所述患者治疗有效量的根据权利要求1至23任一项所述的化合物或盐，从而缓解患者痒症。
47.一种治疗患者咳嗽或打嗝的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的根据权利要求1至23任一项所述的化合物或盐，从而缓解患者咳嗽或打嗝。
48.一种治疗患者尿失禁或膀胱过动的方法，所述方法包括给药所述患者治疗有效量的根据权利要求1至23任一项所述的化合物或盐，从而缓解患者尿失禁或膀胱过动。
49.一种促进肥胖患者减重的方法，所述方法包括给药所述患者治疗有效量的根据权利要求1至23任一项所述的化合物或盐，从而促进肥胖患者减重。
50.根据权利要求1至23任一项所述的化合物或盐，其中所述化合物或盐是经放射性标记的。
51.一种确认与辣椒素受体结合的试剂的方法，所述方法包括：
(a)在允许VR1调节剂与辣椒素受体结合的情况下，将根据权利要求50所述的经放射性标记的化合物或盐与辣椒素受体接触，从而产生结合的、经标记的VR1调节剂；
(b)在测试试剂不存在的情况下，测定相应于所述结合的、经标记的VR1调节剂量的信号；
(c)将测试试剂与所述结合的、经标记的VR1调节剂接触；
(d)在测试试剂存在的情况下，测定相应于所述结合的、经标记的VR1调节剂量的信号；及
(e)测定步骤(d)中所测得的信号的减小，并与步骤(b)所测得的信号相比，从而确认与辣椒素受体结合的试剂。
52.一种决定样品中是否有辣椒素受体存在的方法，所述方法包括下列步骤：
(a)在允许化合物与辣椒素受体结合的情况下，将根据权利要求1所述的化合物或盐与样品接触；及
(b)测定所述化合物与辣椒素受体结合的程度，来决定样品中是否有辣椒素受体存在。
53.根据权利要求52所述的方法，其中所述化合物是经放射性标记的，且其中所述测定包括下列步骤：
(i)从结合的化合物中分离出未结合的化合物；及
(ii)测定所述样品中是否有辣椒素受体存在。
54.一种经包装的医药制剂，所述制剂包括：
(a)装于容器中的根据权利要求25所述的医药组合物；及
(b)使用所述组合物治疗疼痛的说明书。
55.一种经包装的医药制剂，所述制剂包括：
(a)装于容器中的根据权利要求25所述的医药组合物；及
(b)使用所述组合物治疗咳嗽或打嗝的说明书。
56.一种经包装的医药制剂，所述制剂包括：
(a)装于容器中的根据权利要求25所述的医药组合物；及
(b)使用所述组合物治疗肥胖的说明书。
57.一种经包装的医药制剂，所述制剂包括：
(a)装于容器中的根据权利要求25所述的医药组合物；及
(b)使用所述组合物治疗尿失禁或膀胱过动的说明书。
58.一种根据权利要求1至23任一项所述的化合物或盐制备用于治疗对辣椒素受体调节敏感的症状的用途。
59.根据权利要求59所述的用途，其中所述症状为疼痛、气喘、慢性梗塞性肺疾、咳嗽、打嗝、肥胖、尿失禁或膀胱过动、暴露于辣椒素、暴露于热所引起的烧伤和刺激、暴露于光所引起的烧伤和刺激、暴露于催泪瓦斯、传染因子、空气污染物或辣椒喷雾剂所引起的烧伤、支气管阻塞或刺激，或暴露于酸引起的烧伤和刺激。
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