CN102241693A - N,N"-二-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰基)-赖氨酰氨基酸苄酯及其合成方法和应用 - Google Patents
N,N"-二-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰基)-赖氨酰氨基酸苄酯及其合成方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102241693A CN102241693A CN2010101682584A CN201010168258A CN102241693A CN 102241693 A CN102241693 A CN 102241693A CN 2010101682584 A CN2010101682584 A CN 2010101682584A CN 201010168258 A CN201010168258 A CN 201010168258A CN 102241693 A CN102241693 A CN 102241693A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methyl
- lin
- benzyl ester
- ester
- residue
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Abstract
本发明公开了N，N’-二-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰基)-赖氨酰氨基酸苄酯及其合成方法和应用。本发明以赖氨酸为连接臂将两个1-甲基-β-咔啉-3-羧酸抗肿瘤药效团集合到一个分子之中，然后用氨基酸苄酯对这个分子进行修饰，从而得到了通式I化合物。本发明在细胞模型和小鼠S180模型上评价本发明化合物的抗肿瘤活性。体外和体内试验结果表明，本发明化合物无论是在体外或是在体内均具有优秀的抗肿瘤活性，可将其制备成抗肿瘤药物。
Description
技术领域
本发明涉及氨基酸苄酯修饰的咔啉羧酸衍生物，尤其涉及N，N’-二-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰基)-赖氨酰氨基酸苄酯及其合成方法，本发明还涉及N，N’-二-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰基)-赖氨酰氨基酸苄酯作为抗肿瘤剂的临床应用，本发明属于氨基酸苄酯修饰的咔啉羧酸衍生物领域。
背景技术
恶性肿瘤作为一种复杂的疾病，严重危害着人民生命健康，如何有效有力地治疗肿瘤得到了越来越多学者的关注和研究。目前，化学治疗仍然是临床治疗肿瘤的主要手段，寻找抗肿瘤药物是新药研究的热点之一。发明人了解，1-甲基-β-咔啉-3-羧酸是一种优秀的抗肿瘤药效团、氨基酸苄酯修饰可以改善1-甲基-β-咔啉-3-羧酸的抗肿瘤作用、一个分子含两个1-甲基-β-咔啉-3-羧酸抗肿瘤药效团可以增高分子的抗肿瘤活性。按照这些认识，发明人以赖氨酸为连接臂将两个1-甲基-β-咔啉-3-羧酸抗肿瘤药效团集合到一个分子之中，然后用氨基酸苄酯对这个分子进行修饰，从而提出了本发明。
发明内容
本发明的目的之一提供具有抗肿瘤活性的N，N’-二-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰基)-赖氨酰氨基酸苄酯；
本发明目的之二是提供合成上述N，N’-二-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰基)-赖氨酰氨基酸苄酯的方法；
本发明的上述目的是通过以下技术方案来实现的：
具有抗肿瘤活性的N，N’-二-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰基)-赖氨酰氨基酸苄 酯，其结构式为通式I所示：
其中，AA选自甘氨酸残基、L-缬氨酸残基、L-色氨酸残基、L-亮氨酸残基、L-丙氨酸残基、L-蛋氨酸残基、L-酪氨酸残基、L-天冬酰胺残基、L-异亮氨酸残基、L-苯丙氨酸残基、L-脯氨酸残基、L-丝氨酸残基、L-苏氨酸残基、L-谷氨酰胺残基、L-天冬氨酸残基、L-谷氨酸残基、L-精氨酸残基、L-赖氨酸残基或L-半胱氨酸残基。
本发明以赖氨酸为连接臂将两个1-甲基-β-咔啉-3-羧酸集合到一个分子之中，然后用氨基酸苄酯对这个分子进行修饰，制备结构为通式I所示的N，N’-二-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰基)-赖氨酰氨基酸苄酯。
本发明的目的之二是提供一种合成上述N，N’-二-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰基)-赖氨酰氨基酸苄酯的方法；
本发明的目的之二是通过以下技术方案来实现的：
一种合成上述N，N’-二-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰基)-赖氨酰氨基酸苄酯的方法，包括：
(1)制备1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸；
(2)将1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸转化成1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯；
(3)将1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯转化成1-甲基-β-咔啉-3-羧酸甲酯；
(4)将1-甲基-β-咔啉-3-羧酸甲酯水解为1-甲基-β-咔啉-3-羧酸；
(5)将1-甲基-β-咔啉-3-羧酸与赖氨酸苄酯缩合，生成N，N’-二-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰基)-赖氨酸苄酯；
(6)将N，N’-二-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰基)-赖氨酸苄酯水解为N，N’-二-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰基)-赖氨酸；
(7)N，N’-二-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰基)-赖氨酸和氨基酸苄酯缩合，即得。
其中，步骤(1)中所述的1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸包括以下步骤制备得到：浓硫酸(H2SO4)和蒸馏水存在下将L-色氨酸转变为1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸。
步骤(2)中，优选的，在二氯亚枫(SOCl2)和甲醇存在下将1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸转化成1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯；
步骤(3)中，优选的，在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和高锰酸钾(KMnO4)存在下1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯转化成1-甲基-β-咔啉-3-羧酸甲酯；
步骤(4)中，优选的，在氢氧化钠(2N)和甲醇存在下将1-甲基-β-咔啉-3-羧酸甲酯水解为1-甲基-β-咔啉-3-羧酸；
步骤(5)中，优选的，在N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-羟基苯并三唑(HOBt)、无水四氢呋喃(THF)存在下将1-甲基-β-咔啉-3-羧酸与赖氨酸苄酯缩合，生成N，N’-二-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰基)-赖氨酸苄酯；
步骤(6)中，优选的，在氢氧化钠(2N)和甲醇存在下将N，N’-二-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰基)-赖氨酸苄酯水解为N，N’-二-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰基)-赖氨酸；
步骤(7)中，优选的，在DCC、HOBt、无水THF存在下N，N’-二-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰基)-赖氨酸和氨基酸苄酯缩合，生成N，N’-二-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰基)-赖氨酰氨基酸苄酯；其中，所述的氨基酸苄酯优选自甘氨酸苄酯、L-缬氨酸苄酯、L-色氨酸苄酯、L-亮氨酸苄酯、L-丙氨酸苄酯、L-蛋氨酸苄酯、L-酪氨酸苄酯、L-天冬酰胺苄酯、L-异亮氨酸苄酯、L-苯丙氨酸苄酯、L-脯氨酸苄酯、L-丝氨酸苄酯、L-苏氨酸苄酯、L-谷氨酰胺苄酯、L-天冬氨酸苄酯、 L-谷氨酸苄酯、L-精氨酸苄酯、L-赖氨酸苄酯或L-半胱氨酸苄酯。
本发明在细胞模型和小鼠S180模型上评价本发明化合物的抗肿瘤活性。体外和体内试验结果表明，本发明化合物无论是在体外或是在体内均具有优秀的抗肿瘤活性，可将其制备抗肿瘤药物。
本发明的又一目的是提供一种抗肿瘤的药用组合物，该药用组合物由治疗上有效剂量的本发明通式I化合物与药学上可接受的赋型剂或者辅加剂组成，即将有效量的本发明通式I化合物与药学上可接受的载体或稀释剂配合后，按本领域常规的制剂方法将其制备成任意一种适宜的药物组合物。通常该组合物适合于口服给药和注射给药，也适合其他的给药方法。该组合物可以是片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、栓剂，或口服液等液体制剂形式。根据不同的给药方法，本发明药物组合物可以含有0.1％-99％重量，优选10-60％重量的本发明化合物。
附图说明
图1本发明化合物N，N’-二-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰基)-赖氨酰氨基酸苄酯的结构式。
图2本发明化合物的合成路线图；i)稀硫酸、35％甲醛、室温；ii)0℃、SOCl2、甲醇；iii)DMF、KMnO4；iv)甲醇、THF、2N NaOH；v)赖氨酸苄酯、DCC、HOBt、NMM；vi)甲醇、THF、2N NaOH；vii)氨基酸苄酯、DCC、HOBt、NMM。其中，在7a-s中AA＝甘氨酸及L-构型的缬氨酸、色氨酸、亮氨酸、丙氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、异亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、精氨酸、赖氨酸、半胱氨酸残基。
具体实施方式
为了进一步阐述本发明，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
实施例1 制备1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸(1)
在80ml水中加入0.2ml浓硫酸，加入2.0g(9.9mmol)L-色氨酸，溶解后加入2ml乙醛溶液(40％)，反应室温搅拌6h。中止反应时加入氨水调pH 6-7，混合液于4℃静置过夜，减压过滤得到无色固体1.8g(产率80％)。ESI-MS(m/z)：231[M+H]+。
实施例2 制备1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯(2)
冰浴下往10ml甲醇中逐滴加入1ml二氯亚砜，搅拌15分钟后，加入2.0g(8.2mmol)1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸，室温下反应48小时。反应混合物用10％碳酸钠溶液中和到pH 7，过滤收集沉淀，得到无色粉末1.9g(产率95％)。ESI-MS(m/z)：245[M+H]+。
实施例3 制备1-甲基-β-咔啉-3-羧酸甲酯(3)
冰浴下往50mlDMF溶液中加入5.0g(21.8mmol)1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯，搅拌并加入4.5g高锰酸钾固体，室温下反应48小时。反应混合物吹干，将残余物溶于30ml甲醇中，常压过滤得到滤液。滤液减压浓缩至干得4.5g深色固体。通过硅胶柱分离纯化(石油醚∶丙酮，2∶1)得到2.6g(产率50％)目标物，为淡黄色固体。
实施例4 制备1-甲基-β-咔啉-3-羧酸(4)
将500mg(2.1mmol)1-甲基-β-咔啉-3-羧酸甲酯溶于12ml氢氧化钠(2N)溶液中，60℃搅拌4h，用浓盐酸中止反应并调pH 2。减压过滤收集沉淀，得到386mg(产率81.3％)目标化合物，为黄色粉末。ESI-MS(m/z)：227[M+H]+。
实施例5 制备N，N’-二-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰基)-赖氨酸苄酯(5)
在100ml的茄形瓶中将0.747g(2.2mmol)1-甲基-β-咔啉-3-羧酸悬浮于适量无水THF中，冰浴下加入0.427g(2.31mmol)HOBt，再缓慢滴入0.83g(2.86 mmol)DCC的无水THF溶液，反应30分钟。在另外一茄瓶中将0.803g(1.0mmol)赖氨酸苄酯用无水THF溶解，缓慢滴入前一反应瓶中，混合液搅拌，并加N-甲基吗啉(NMM)使两者混合液的pH＝8-9，0℃反应至冰自然融化。8小时后TLC(氯仿∶甲醇，25∶1)检测反应基本完全。反应混合物减压浓缩至干。残留物用氯仿溶解，滤掉不溶物。滤液依次用5％NaHCO3水溶液洗三遍、饱和氯化钠水溶液洗三遍、饱和NaHCO3水溶液洗三遍、饱和氯化钠水溶液洗三遍。有机层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液减压浓缩至干得淡黄色油状物。经柱层析分离纯化，得到326mg(产率50.0％)目标化合物，为浅黄色固体。Rf＝0.42(氯仿∶甲醇，25∶1)；Mp：136-137℃；[ ]D 25＝-8.3(c＝1.0，甲醇/氯仿)；ESI-MS(m/z)：653[M+H]+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝11.95(s，1H)，11.87(s，1H)，8.75-8.62(m，2H)，8.57(m，2H)，8.35-8.28(m，J＝7.5Hz，J＝8.0Hz，2H)，7.66-7.60(m，J＝7.2Hz，J＝6.0Hz，2H)，7.60-7.53(m，J＝5.4Hz，J＝7.2Hz，2H)，7.40-7.33(m，5H)，7.33-7.23(m，2H)，5.19(s，2H)，4.67(t，J＝6.3Hz，1H)，3.51-3.40(m，J＝7.5Hz，J＝6.0Hz，2H)，2.82(s，3H)，2.79(s，3H)，1.98(m，2H)，1.61(m，2H)，1.46(m，2H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝172.52，165.34，165.21，141.54，141.29，139.68，138.74，136.42，136.25，128.87，128.26，127.87，122.52，121.89，120.32，112.83，112.69，112.40，66.53，52.65，40.83，31.49，29.61，23.35，20.82.
实施例6 制备N，N’-二-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰基)-赖氨酸(6)
在100ml的茄形瓶中将1.0g(1.5mmol)N，N’-二-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰基)-赖氨酸苄酯溶解于适量THF/甲醇溶液中，冰浴下加入2N NaOH，调pH12-13反应，反应过程中保持冰浴。12小时后TLC检测(氯仿∶甲醇，25∶1)反应基本完全。反应混合物先减压浓缩除去部分溶剂，然后用浓盐酸调溶液pH2，过滤，得694mg(产率82％)目标化合物，为金黄色固体。
实施例7 制备N，N’-二-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰基)-赖氨酰氨基酸苄酯(7a-s)的通法
在100ml的茄形瓶中将0.845g(1.5mmol)N，N’-二-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰基)-赖氨酸溶于适量无水THF中，冰浴下先加入0.214g(1.575mmol)HOBt，再缓慢滴入0.403g(1.95mmol)DCC的无水THF溶液，反应30分钟。在另外一茄瓶中先将1.65mmol氨基酸苄酯用无水THF溶解，然后缓慢滴入前一反应瓶中，混合液搅拌，并加NMM使两者混合液的pH 8-9左右，0℃反应至冰自然融化。8小时后TLC(氯仿∶甲醇，25∶1)检测反应基本完全。反应混合物减压浓缩至干。残留物用氯仿溶解，滤掉不溶物。滤液依次用5％NaHCO3水溶液洗三遍、饱和氯化钠水溶液洗三遍、饱和NaHCO3水溶液洗三遍、饱和氯化钠水溶液洗三遍。有机层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液减压浓缩至干。得到的淡黄色油状物经柱层析分离纯化，得到浅黄色固体。
N，N’-二-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰基)-赖氨酰甘氨酸苄酯(7a)
853mg(产率80％)；Rf＝0.30(氯仿∶甲醇，25∶1)；Mp：159-160℃；[ ]D 25＝-7.6(c＝1.0，甲醇)；ESI-MS(m/z)：710[M+H]+.IR(KBr)：3375，3264，3062，2930，2858，1744，1649，1600，1525，1498，1375，1348，1250，737.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝11.96(s，1H)，11.89(s，1H)，8.76-8.58(m，2H)，8.58-8.48(m，1H)，8.32(t，J＝7.5Hz，J＝7.8Hz，2H)，7.67-7.60(m，J＝7.8Hz，J＝5.7Hz，2H)，7.60-7.53(m，J＝5.4Hz，J＝8.1Hz，2H)，7.40-7.28(m，5H)，7.28-7.23(m，J＝6.6Hz，J＝6.9Hz，2H)，5.15-5.07(m，2H)，4.75-4.65(m，1H)，4.09-4.03(m，J＝3.9Hz，J＝4.5Hz，2H)，3.28-3.20(m，2H)，2.82(s，3H)，2.79(s，3H)，1.68-1.45(m，2H)，1.45-1.36(m，2H)，1.25-1.03(m，2H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝172.74，170.00，165.27，164.76，141.51，141.31，141.27，139.58，138.87，136.45，136.24，128.85，128.72，128.51，128.34，127.86，122.43，121.85，120.48，120.38，112.66，112.32，66.37，52.58，41.26，33.37，29.64，23.00，20.87，20.77.
N，N’-二-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰基)-赖氨酰缬氨酸苄酯(7b)
989mg(产率88％)；Rf＝0.42(氯仿∶甲醇，25∶1)；Mp：134-135℃；[ ]D 25＝ -10.6(c＝1.0，甲醇)；ESI-MS(m/z)：752[M+H]+.IR(KBr)：3271，3184，2961，2859，1738，1649，1630，1530，1499，1375，1348，1250，750.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝11.97(s，1H)，11.91(s，1H)，8.72-8.62(m，2H)，8.62-8.58(m，1H)，8.52-8.47(m，J＝5.4Hz，J＝7.5Hz，2H)，8.34-8.29(m，J＝7.5Hz，J＝7.5Hz，2H)，7.67-7.61(m，J＝8.1Hz，J＝4.5Hz，2H)，7.60-7.52(m，J＝5.1Hz，J＝4.8Hz，2H)，7.37-7.28(m，5H)，7.28-7.24(m，J＝4.2Hz，J＝7.2Hz，2H)，5.17-5.07(m，2H)，4.87-4.75(m，1H)，4.30-4.25(m，J＝7.1Hz，J＝7.8Hz，2H)，2.82(s，3H)，2.79(s，3H)，2.15-2.06(m，4H)，1.91-1.72(m，2H)，1.67-1.50(m，2H)，1.49-1.32(m，4H)，0.92-0.86(m，6H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝172.59，171.69，171.54，165.14，164.67，141.48，141.35，141.22，139.71，139.00，136.46，136.27，128.84，128.75，128.66，128.52，128.40，127.91，122.53，122.47，120.40，120.31，112.64，112.30，66.40，58.12，52.41，40.90，33.68，30.74，29.81，23.14，20.92，20.81，19.40，18.64.
N，N’-二-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰基)-赖氨酰色氨酸苄酯(7c)
941mg(产率75％)；Rf＝0.29(氯仿∶甲醇，25∶1)；Mp：121-123℃；[ ]D 25＝-6.4(c＝1.0，甲醇)；ESI-MS(m/z)：839[M+H]+.IR(KBr)：3253，3194，2930，2860，1738，1649，1630，1525，1499，1375，1348，1250，739.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝11.96(s，1H)，11.90(s，1H)，10.89(s，1H)，8.68-8.62(m，2H)，8.62-8.52(m，1H)，8.37-8.28(m，J＝7.8Hz，J＝7.2Hz，2H)，7.68-7.50(m，5H)，7.39-7.34(m，J＝7.8Hz，J＝5.4Hz，2H)，7.34-7.22(m，5H)，7.20-7.13(m，J＝9.0Hz，J＝6.0Hz，2H)，7.03-6.93(m，J＝6.9Hz，J＝7.8Hz，2H)，5.14-4.98(m，2H)，4.73-4.62(m，2H)，3.32-3.05(m，4H)，2.82(s，3H)，2.79(s，3H)，1.92-1.71(m，2H)，1.70-1.59(m，2H)，1.47-1.39(m，2H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝172.24，172.12，165.18，164.64，141.48，141.34，141.31，141.24，139.69，127.92，127.55，124.41，124.20，122.49，121.92，121.45，120.42，120.33，118.93，118.48，112.65，112.35，111.91，109.79，66.49，55.49，53.81，40.86，33.73，29.81，27.44，23.08，20.91，20.81.
N，N’-二-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰基)-赖氨酰亮氨酸苄酯(7d)
843mg(产率79％)；Rf＝0.48(氯仿∶甲醇，25∶1)；Mp：160-161℃；[ ]D 25＝-10.2(c＝1.0，甲醇)；ESI-MS(m/z)：710[M+H]+.IR(KBr)：3265，2954，2868，1744，1657，1530，1448，1348，1250，737.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝12.02(s，1H)，11.94(s，1H)，8.77-8.69(m，1H)，8.72-8.61(m，2H)，8.60-8.50(m，1H)，8.34-8.29(m，J＝7.8Hz，J＝8.1Hz，2H)，7.66-7.61(m，J＝7.8Hz，J＝6.3Hz，2H)，7.59-7.53(m，J＝6.3Hz，J＝7.5Hz，2H)，7.38-7.28(m，5H)，7.28-7.22(m，J＝7.2Hz，J＝7.2Hz，2H)，5.09(s，2H)，4.75-4.67(m，1H)，4.39-4.35(m，J＝4.5Hz，J＝4.8Hz，2H)，2.82(s，3H)，2.79(s，3H)，1.86-1.80(m，2H)，1.80-1.72(m，2H)，1.69-1.59(m，2H)，1.59-1.54(m，2H)，1.48-1.38(m，2H)，1.22-1.15(m，2H)，0.89-0.79(m，4H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝172.62，172.51，165.29，164.71，164.61，141.52，141.32，141.28，139.56，138.89，136.44，136.26，128.85，128.83，128.73，128.50，128.43，128.13，127.87，122.47，122.39，121.84，120.50，120.39，112.73，112.67，112.29，66.45，52.43，51.03，40.68，39.01，33.74，33.55，39.67，24.71，23.10，22.99，21.74，20.75。
N，N’-二-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰基)-赖氨酰丙氨酸苄酯(7e)
851mg(产率78％)；Rf＝0.37(氯仿∶甲醇，25∶1)；Mp：105-106℃；[ ]D 25＝-7.2(c＝1.0，甲醇)；ESI-MS(m/z)：725[M+H]+.IR(KBr)：3262，2934，2855，1744，1645，1530，1499，1348，1250，1148，737.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝11.95(s，1H)，11.89(s，1H)，8.76-8.68(m，2H)，8.72-8.61(m，2H)，8.64-8.57(m，2H)，8.51-8.47(m，1H)，8.34-8.29(m，J＝6.9Hz，J＝7.2Hz，2H)，7.66-7.58(m，J＝8.1Hz，J＝4.8Hz，2H)，7.58-7.54(m，J＝5.1Hz，J＝7.5Hz，2H)，7.35-7.29(m，5H)，7.29-7.23(m，J＝6.9Hz，J＝6.9Hz，2H)，5.15(s，2H)，4.69-4.65(m，1H)，4.44-4.34(m，J＝6.9Hz，J＝8.1Hz，2H)，2.82(s，3H)，2.79(s，3H)，1.78-1.68(m，2H)，1.68-1.52(m，2H)，1.45-1.42(m，2H)，1.36-1.31(m，3H)，1.29-1.12(s，3H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝172.64，172.00，165.13，164.60，141.48，141.34，141.30，141.21，139.69，138.97，136.45，136.39， 136.26，128.84，128.67，128.45，128.42，128.10，127.90，122.50，121.91，120.42，120.31，112.64，112.33，66.41，52.33，48.22，40.87，33.70，29.77，23.05，20.92，20.81，17.22
N，N’-二-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰基)-赖氨酰蛋氨酸苄酯(7f)
914mg(产率76％)；Rf＝0.40(氯仿∶甲醇，25∶1)；Mp：124-125℃；[ ]D 25＝-9.8(c＝1.0，甲醇)；ESI-MS(m/z)：806[M+H]+.IR(KBr)：3240，3188，2934，2855，1744，1649，1530，1499，1452，1348，1250，1192，737.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝11.97(s，1H)，11.89(s，1H)，8.74-8.66(m，2H)，8.65-8.59(m，2H)，8.57-8.48(m，1H)，8.36-8.28(m，J＝8.4Hz，J＝7.8Hz，2H)，7.68-7.61(m，J＝8.1Hz，J＝6.0Hz，2H)，7.60-7.54(m，J＝6.3Hz，J＝8.1Hz，2H)，7.38-7.29(m，5H)，7.29-7.23(m，J＝9.0Hz，J＝6.9Hz，2H)，5.15(s，2H)，4.81-4.74(m，1H)，4.47-4.41(m，J＝6.0Hz，J＝5.4Hz，2H)，3.80-3.65(m，2H)，2.82(s，3H)，2.79(s，3H)，1.90-1.71(m，2H)，1.70-1.52(m，2H)，1.43-1.35(m，2H)，1.23-1.07(m，2H). 13C NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝172.40，171.95，165.16，164.66，152.69，152.69，141.50，141.31，139.63，138.91，136.47，136.27，128.83，128.45，128.37，128.23，127.87，122.48，121.88，120.41，120.31，112.67，112.33，66.54，52.52，51.55，47.98，33.80，32.76，29.97，29.74，25.79，24.90，23.07，20.93。
N，N’-二-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰基)-赖氨酰酪氨酸苄酯(7g)
1.09g(产率89％)；Rf＝0.31(氯仿∶甲醇，25∶1)；Mp：145-146℃；[ ]D 25＝-8.8(c＝1.0，甲醇)；ESI-MS(m/z)：816[M+H]+.IR(KBr)：3302，2934，2864，1744，1653，1518，1452，1348，1248，1115，745.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝11.95(s，1H)，11.88(s，1H)，9.34(s，1H)，8.76-8.63(m，2H)，8.63-8.61(m，1H)，8.56-8.49(m，J＝8.7Hz，J＝6.0Hz，2H)，8.35-8.29(m，J＝7.8Hz，J＝7.8Hz，2H)，7.66-7.63(m，J＝8.1Hz，J＝9.0Hz，2H)，7.63-7.51(m，J＝7.5Hz，J＝6.9Hz，2H)，7.35-7.28(m，5H)，7.28-7.23(m，J＝7.5Hz，J＝7.5Hz，2H)，7.04-6.94(m，J＝7.8Hz，J＝8.1Hz，2H)，6.68-6.55(m，J＝7.5Hz，J＝8.1Hz， 2H)，5.10-5.00(m，2H)，4.70-4.62(m，1H)，4.56-4.45(m，1H)，3.02-2.84(m，2H)，2.82(s，3H)，2.79(s，3H)，1.71-1.64(m，2H)，1.56-1.52(m，2H)，1.38-1.36(m，2H)，1.23-1.11(m，2H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝172.14，171.10，165.12，164.58，156.52，141.46，141.29，139.69，138.97，136.45，136.25，130.46，128.77，128.42，128.32，127.90，127.41，122.52，121.91，120.32，115.54，112.67，112.34，66.45，54.60，52.38，36.30，33.65，29.81，23.08，20.91，20.80.
N，N’-二-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰基)-赖氨酰天冬酰胺苄酯(7h)
692mg(产率60％)；Rf＝0.06(氯仿∶甲醇，25∶1)；Mp：158-159℃；[ ]D 25＝-6.0(c＝1.0，甲醇)；ESI-MS(m/z)：767[M+H]+.IR(KBr)：3385，3281，2934，2862，1744，1668，1530，1499，1468，1348，1250，735.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝11.96(s，1H)，11.89(s，1H)，8.75-8.68(m，2H)，8.64-8.60(m，2H)，8.53-8.50(m，1H)，8.34-8.29(m，J＝7.2Hz，J＝7.2Hz，2H)，7.67-7.61(m，J＝7.5Hz，J＝6.0Hz，2H)，7.61-7.52(m，J＝7.5Hz，J＝5.4Hz，2H)，7.45(s，1H)，7.37-7.29(m，5H)，7.29-7.22(m，J＝6.6Hz，J＝7.5Hz，2H)，7.04-6.94(m，J＝7.8Hz，J＝8.1Hz，2H)，6.98(s，1H)，5.09(s，2H)，4.73-4.68(m，J＝6.3Hz，J＝6.0Hz，2H)，2.82(s，3H)，2.79(s，3H)，2.68-2.58(m，2H)，1.83-1.65(m，2H)，1.65-1.56(m，2H)，1.48-1.39(m，2H)，1.32-1.08(m，2H)，1.06-0.94(m，2H).13CNMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝172.03，171.53，171.17，165.12，164.56，141.47，141.32，141.28，141.22，139.68，138.98，136.45，136.35，136.25，128.77，128.69，128.36，128.14，128.05，122.52，121.90，120.42，120.32，112.63，112.34，66.51，52.32，59.44，41.21，36.94，33.78，29.78，29.44，23.04，20.92，20.80.
N，N’-二-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰基)-赖氨酰异亮氨酸苄酯(7i)
950mg(产率83％)；Rf＝0.31(氯仿∶甲醇，25∶1)；Mp：125-127℃；[ ]D 25＝-4.1(c＝1.0，甲醇)；ESI-MS(m/z)：767[M+H]+.IR(KBr)：3267，2932，2855，1738，1649，1530，1499，1452，1346，1250，1146，737.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝11.99(s，1H)，11.92(s，1H)，8.70-8.64(m，2H)，8.64-8.61(m， 1H)，8.58-8.49(m，2H)，8.34-8.28(m，J＝7.5Hz，J＝7.8Hz，2H)，7.68-7.61(m，J＝8.1Hz，J＝5.4Hz，2H)，7.60-7.53(m，J＝5.7Hz，J＝7.8Hz，2H)，7.38-7.32(m，5H)，7.32-7.27(m，2H)，7.27-7.18(m，2H)，5.16-5.10(m，2H)，4.82-4.72(m，J＝7.2Hz，J＝6.6Hz，2H)，4.48(s，1H)，4.31-4.28(m，1H)，2.82(s，3H)，2.79(s，3H)，1.90-1.72(m，2H)，1.70-1.48(m，3H)，1.48-1.32(m，2H)，1.30-1.18(m，2H)，0.89-0.72(m，2H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝172.20，171.81，165.15，164.20，141.49，141.34，141.30，139.67，136.26，128.83，128.68，128.52，128.38，127.89，122.47，121.89，120.32，112.65，112.31，66.38，51.22，49.07，38.27，29.23，25.26，20.92，20.80，15.90，11.58.
N，N’-二-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰基)-赖氨酰苯丙氨酸苄酯(7j)
842mg(产率70％)；Rf＝0.33(氯仿∶甲醇，25∶1)；Mp：119-121℃；[ ]D 25＝-16.0(c＝1.0，甲醇)；ESI-MS(m/z)：801[M+H]+.IR(KBr)：3374，3252，2934，2859，1734，1661，1533，1499，1452，1348，1250，899，735，698.1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝11.96(s，1H)，11.89(s，1H)，8.76-8.62(m，2H)，8.58-8.53(m，1H)，8.53-8.46(m，1H)，8.35-8.26(m，J＝8.1Hz，J＝7.8Hz，2H)，7.68-7.61(m，J＝5.1Hz，J＝4.8Hz，2H)，7.61-7.53(m，J＝3.9Hz，J＝7.5Hz，2H)，7.36-7.27(m，5H)，7.27-7.23(m，5H)，7.23-7.18(m，2H)，7.18-7.10(m，2H)，5.11-5.02(m，2H)，4.69-4.51(m，J＝6.3Hz，J＝5.1Hz，2H)，3.15-2.98(m，2H)，2.82(s，3H)，2.79(s，3H)，1.90-1.72(m，2H)，1.70-1.48(m，3H)，1.48-1.32(m，2H)，1.30-1.18(m，2H)，0.89-0.72(m，2H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝172.17，171.55，165.14，164.60，141.45，141.36，141.33，141.23，139.71，138.99，137.50，136.46，136.27，136.15，129.53，128.77，128.43，128.36，127.90，126.98，122.46，121.91，120.10，120.630，112.65，112.30，66.54，54.21，52.44，37.21，36.98，33.59，29.78，23.06，20.92，20.81.
N，N’-二-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰基)-赖氨酰脯氨酸苄酯(7k)
816mg(产率73％)；Rf＝0.33(氯仿∶甲醇，25∶1)；Mp：147-148℃；[ ]D 25＝ -14.3(c＝1.0，甲醇)；ESI-MS(m/z)：750[M+H]+.IR(KBr)：3377，3254，2930，2860，1744，1645，1626，1599，1499，1449，1346，1250，1170，903，750.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝11.98(s，1H)，11.90(s，1H)，8.71-8.62(m，3H)，8.58-8.52(m，J＝4.8Hz，J＝3.9Hz，2H)，7.67-7.60(m，J＝8.1Hz，J＝7.5Hz，2H)，7.60-7.52(m，J＝6.6Hz，J＝8.1Hz，2H)，7.39-7.28(m，5H)，7.28-7.20(m，2H)，5.10(s，2H)，4.93-4.83(m，J＝7.8Hz，J＝7.8Hz，1H)，4.49-4.35(m，J＝5.1Hz，J＝5.4Hz，1H)，3.85-3.71(m，1H)，3.69-3.65(m，1H)，2.82(s，3H)，2.79(s，3H)，2.20-2.12(m，1H)，1.99-1.86(m，3H)，1.79-1.67(m，2H)，1.67-1.51(m，2H)，1.50-1.41(m，2H)，1.29-1.06(m，2H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝172.41，171.94，165.15，164.57，152.69，141.50，141.35，141.31，141.24，139.64，138.92，136.48，136.27，128.85，128.82，128.44，127.87，126.87，122.48，121.89，120.41，120.30，112.67，112.33，66.53，52.53，50.98，47.98，39.17，33.80，32.76，19.94，25.79，23.06，20.93，20.83.
N，N’-二-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰基)-赖氨酰丝氨酸苄酯(7l)
788mg(产率71％)；Rf＝0.21(氯仿∶甲醇，25∶1)；Mp：151-152℃；[ ]D 25＝-5.9(c＝1.0，甲醇)；ESI-MS(m/z)：740[M+H]+.IR(KBr)：3385，3279，2934，1744，1645，1518，1452，1348，1250，897，737，660.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝11.97(s，1H)，11.90(s，1H)，8.73-8.61(m，2H)，8.59-8.50(m，1H)，8.36-8.27(m，J＝8.4Hz，J＝8.1Hz，2H)，7.68-7.61(m，J＝7.5Hz，J＝6.0Hz，2H)，7.61-7.53(m，J＝5.1Hz，J＝7.8Hz，2H)，7.38-7.30(m，5H)，7.29-7.23(m，J＝7.5Hz，J＝6.3Hz，2H)，5.12(s，2H)，4.82-4.73(m，1H)，4.52-4.39(m，1H)，3.81-3.65(m，2H)，2.82(s，3H)，2.79(s，3H)，1.90-1.70(m，2H)，1.62-1.51(m，2H)，1.49-1.35(m，2H)，1.12-1.03(m，2H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝172.41，170.69，165.20，164.65，141.49，141.28，139.62，138.96，136.45，136.34，136.25，128.81，128.41，128.14，128.02，127.88，122.47，121.87，120.44，120.34，112.65，112.32，67.70，61.59，56.51，55.37，33.69，29.73，25.91，23.07，20.91，20.80.
N，N’-二-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰基)-赖氨酰苏氨酸苄酯(7m)
871mg(产率77％)；Rf＝0.33(氯仿∶甲醇，25∶1)；Mp：146-147℃；[ ]D 25＝-12.3(c＝1.0，甲醇)；ESI-MS(m/z)：754[M+H]+.IR(KBr)：3273，2932，2859，1746，1655，1501，1452，1348，1250，1013，903，748.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝11.99(s，1H)，11.92(s，1H)，8.71-8.67(m，2H)，8.67-8.62(m，1H)，8.58-8.45(m，1H)，8.38-8.28(m，2H)，7.78-7.60(m，J＝8.1Hz，J＝5.1Hz，4H)，7.60-7.52(m，J＝4.5Hz，J＝8.1Hz，2H)，7.40-7.32(m，5H)，7.32-7.28(m，2H)，7.28-7.22(m，2H)，5.18-5.05(m，4H)，4.92-4.80(m，1H)，4.43-4.38(m，1H)，4.23-4.18(m，1H)，2.82(s，3H)，2.79(s，3H)，1.91-1.75(m，2H)，1.70-1.51(m，2H)，1.45-1.38(m，2H)，1.18-1.01(m，5H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝172.81，170.84，165.12，164.67，164.63，162.71，141.47，141.33，139.68，128.06，127.89，122.56，122.50，121.90，120.41，112.68，112.33，66.74，66.35，58.58，56.50，52.53，36.24，22.80，29.79，24.91，23.15.
N，N’-二-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰基)-赖氨酰谷氨酰胺苄酯(7n)
739mg(产率63％)；Rf＝0.09(氯仿∶甲醇，25∶1)；Mp：126-128℃；[ ]D 25＝-5.5(c＝1.0，甲醇)；ESI-MS(m/z)：781[M+H]+.IR(KBr)：3271，2940，2367，1744，1668，1530，1454，1348，1250，1013，739.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝11.99(s，1H)，11.92(s，1H)，8.82-8.65(m，2H)，8.65-8.58(m，2H)，8.53-8.49(m，1H)，8.37-8.27(m，J＝6.0Hz，J＝7.8Hz，2H)，7.78-7.62(m，J＝8.1Hz，J＝5.1Hz，2H)，7.61-7.53(m，J＝5.7Hz，J＝7.5Hz，2H)，7.38-7.29(m，5H)，7.29-7.23(m，J＝6.6Hz，J＝7.5Hz，2H)，6.89-6.78(m，2H)，6.98(s，1H)，5.11(s，2H)，4.75-4.69(m，1H)，4.40-4.31(m，1H)，3.49-3.41(m，2H)，2.82(s，3H)，2.79(s，3H)，2.22-2.15(m，2H)，2.09-1.83(m，2H)，1.81-1.71(m，2H)，1.51-1.41(m，2H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝173.70，172.37，171.99，165.15，164.64，141.50，141.29，139.66，138.96，136.46，136.32，136.26，128.85，128.69，128.49，128.32，128.18，127.89，122.51，121.89，120.43，120.32，112.65，112.34，66.48，56.50，52.37，39.17，33.91，33.70，31.56，29.77，23.16，20.93，20.82.
N，N’-二-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰基)-赖氨酰天冬氨酸苄酯(7o)
892mg(产率69％)；Rf＝0.32(氯仿∶甲醇，25∶1)；Mp：118-119℃；[ ]D 25＝-4.1(c＝1.0，甲醇)；ESI-MS(m/z)：858[M+H]+.IR(KBr)：3370，3181，2938，2864，1738，1649，1530，1499，1454，1380，1348，1250，1171，737.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝11.96(s，1H)，11.89(s，1H)，8.93-8.83(m，2H)，8.70-8.69(m，1H)，8.66-8.58(m，2H)，8.34-8.26(m，J＝8.4Hz，J＝8.1Hz，2H)，7.68-7.60(m，J＝8.1Hz，J＝8.4Hz，2H)，7.60-7.53(m，J＝7.2Hz，J＝6.9Hz，2H)，7.38-7.32(m，5H)，7.38-7.32(m，5H)，7.32-7.28(m，5H)，7.28-7.21(m，2H)，5.13-5.02(m，4H)，4.84-4.75(m，1H)，4.72-4.62(m，1H)，3.32-3.28(m，2H)，3.01-2.85(m，2H)，2.82(s，3H)，2.79(s，3H)，1.86-1.74(m，2H)，1.67-1.49(m，2H)，1.48-1.30(m，2H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝172.15，170.74，170.69，165.16，164.66，141.48，141.34，141.30，141.22，139.67，138.96，136.47，136.25，136.08，128.82，128.79，128.68，128.45，128.43，128.31，128.24，128.15，127.91，122.53，122.47，121.89，120.44，112.70，112.64，66.87，66.83，52.44，49.31，39.18，36.23，33.59，29.70，23.02，20.90，20.79.
N，N’-二-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰基)-赖氨酰谷氨酸苄酯(7p)
939mg(产率72％)；Rf＝0.33(氯仿∶甲醇，25∶1)；Mp：98-99℃；[ ]D 25＝-9.0(c＝1.0，甲醇)；ESI-MS(m/z)：872[M+H]+.IR(KBr)：3378，3273，3065，2934，2818，1736，1649，1537，1452，1348，1250，1169，903，737.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝11.96(s，1H)，11.89(s，1H)，8.72-8.64(m，2H)，8.64-8.58(m，1H)，8.54-8.47(m，1H)，8.35-8.27(m，J＝4.5Hz，J＝4.8Hz，2H)，7.68-7.60(m，J＝8.1Hz，J＝5.1Hz，2H)，7.60-7.57(m，J＝5.4Hz，J＝4.5Hz，2H)，7.38-7.33(m，5H)，7.33-7.28(m，5H)，7.28-7.22(m，2H)，5.15(s，2H)，5.06(s，2H)，4.74-4.65(m，1H)，4.49-4.37(m，1H)，2.82(s，3H)，2.79(s，3H)，2.46-2.40(m，2H)，2.18-1.77(m，4H)，1.70-1.52(m，2H)，1.58-1.40(m，2H)，1.28-0.82(m，2H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝172.42，171.76，171.69，165.14，164.90，164.69，164.61，141.34，141.21，139.70，139.00，136.61，136.55，136.46， 136.18，128.82，128.67，128.49，128.36，128.32，128.27，128.20，127.91，126.88，122.48，121.92，120.42，120.32，112.64，112.32，66.59，65.98，52.49，51.80，39.21，33.75，33.53，30.30，27.60，24.96，20.90，20.80.
N，N’-二-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰基)-赖氨酰精氨酸苄酯(7q)
849mg(产率66％)；Rf＝0.18(氯仿∶甲醇，25∶1)；Mp：137-139℃；[ ]D 25＝-2.2(c＝1.0，甲醇)；ESI-MS(m/z)：854[M+H]+.IR(KBr)：3296，2930，2860，1742，1645，1533，1499，1452，1348，1252，907，752.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝11.98(s，1H)，11.91(s，1H)，8.72-8.58(m，2H)，8.58-8.50(m，1H)，8.36-8.27(m，J＝8.1Hz，J＝7.8Hz，2H)，7.68-7.60(m，J＝8.1Hz，J＝5.4Hz，2H)，7.60-7.53(m，J＝6.0Hz，J＝8.1Hz，2H)，7.38-7.29(m，5H)，7.29-7.22(m，J＝6.6Hz，J＝6.9Hz，2H)，5.11(s，2H)，4.72-4.62(m，2H)，4.41-4.35(m，J＝4.5Hz，J＝5.1Hz，2H)，3.35-3.25(m，2H)，3.22-3.12(m，2H)，2.82(s，3H)，2.79(s，3H)，1.90-1.83(m，2H)，1.82-1.69(m，4H)，1.59-1.50(m，2H)，1.47-1.43(m，2H)，1.32-1.14(m，2H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝172.38，172.00，172.00，165.16，164.68，159.82，157.16，141.48，141.31，141.23，139.69，138.98，136.47，136.28，128.85，128.81，128.76，128.67，128.19，126.88，122.54，122.48，121.91，120.41，120.31，112.65，112.53，66.53，52.47，52.36，40.87，39.20，33.80，29.79，25.80，24.90，23.10，20.92，20.81.
N，N’-二-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰基)-赖氨酰赖氨酸苄酯(7r)
967mg(产率73％)；Rf＝0.34(氯仿∶甲醇，25∶1)；Mp：116-118℃；[ ]D 25＝-4.6(c＝1.0，甲醇)；ESI-MS(m/z)：882[M+H]+.IR(KBr)：3275，2934，2862，1744，1657，1522，1454，1348，1250，1175，1010，903，737.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝11.94(s，1H)，11.87(s，1H)，8.72-8.63(m，2H)，8.63-8.57(m，2H)，8.53-8.48(m，1H)，8.34-8.26(m，J＝6.9Hz，J＝7.2Hz，2H)，7.67-7.60(m，J＝8.1Hz，J＝5.1Hz，2H)，7.60-7.52(m，2H)，7.38-7.30(m，5H)，7.30-7.23(m，J＝4.8Hz，J＝6.9Hz，2H)，6.76-6.68(m，1H)，5.11(s，2H)，4.75-4.66(m，J＝7.5Hz， J＝7.8Hz，2H)，4.48-4.42(m，J＝4.8Hz，J＝7.8Hz，2H)，2.89-2.84(m，2H)，2.82(s，3H)，2.79(s，3H)，1.92-1.70(m，2H)，1.70-1.58(m，8H)，1.35(s，9H).13CNMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝172.32，165.11，164.60，156.62，141.46，141.32，141.28，139.68，138.98，128.84，128.48，128.33，127.89，122.51，121.90，120.41，120.31，112.64，112.34，77.78，66.41，51.22，51.01，40.86，40.58，30.87，19.79，29.54，28.71，23.18，20.92，20.87.
N，N’-二-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰基)-赖氨酰半胱氨酸苄酯(7s)
915mg(产率75％)；Rf＝0.33(氯仿∶甲醇，25∶1)；Mp：133-134℃；[ ]D 25＝-8.7(c＝1.0，甲醇)；ESI-MS(m/z)：812[M+H]+.IR(KBr)：3372，3258，2934，2862，1744，1655，1531，1459，1350，1250，901，743.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝11.99(s，1H)，11.92(s，1H)，8.89-8.81(m，1H)，8.72-8.63(m，2H)，8.63-8.59(m，1H)，8.56-8.48(m，2H)，8.37-8.27(m，J＝8.4Hz，J＝8.1Hz，2H)，7.68-7.60(m，J＝7.8Hz，J＝5.7Hz，2H)，7.60-7.52(m，J＝6.3Hz，J＝7.5Hz，2H)，7.39-7.28(m，5H)，7.28-7.22(m，J＝7.5Hz，J＝6.9Hz，2H)，7.04-6.94(m，J＝7.8Hz，J＝8.1Hz，2H)，6.98(s，1H)，5.19(s，2H)，4.79-4.68(m，J＝8.1Hz，J＝6.0Hz，2H)，4.58-4.45(m，J＝7.8Hz，J＝7.2Hz，2H)，3.04-2.86(m，3H)，2.83(s，3H)，2.79(s，3H)，2.78-2.73(m，1H)，1.67-1.53(m，2H)，1.48-1.38(m，2H)，1.24(s，9H)，1.23-1.19(m，2H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝172.25，170.70，165.14，164.61，162.78，141.48，141.34，139.67，138.96，136.47，136.26，136.26，128.60，128.67，128.48，128.44，128.20，127.90，127.06，122.53，122.47，121.90，120.42，112.69，112.65，112.32，66.74，53.57，52.36，42.81，36.24，31.25，31.16，31.03，29.61，23.06，20.92，20.81.
试验例1 本发明化合物(7a-7s)抑制肿瘤细胞增殖试验
本发明的化合物(本发明实施例7所制备的化合物，依次编号为7a-7s)均用含1％二甲基亚砜(DMSO)的PBS配制。共使用了U937(人白血病单核淋巴瘤细胞)、K562(慢性粒细胞白血病细胞)2株肿瘤细胞(购自Lineberger Cancer Center，UNC-CH)。
分别将生长状态良好、处于对数生长期的U937、K562细胞按照3×104个/mL的密度接种于96孔板，每孔100μl。在37℃、5％CO2培养箱中培养4小时，按预设的浓度梯度10μM、5μM、100nM、5nM和1nM加入经灭菌处理的本发明的化合物，对照组加入等体积溶解样品的溶媒。继续培养48小时后，每孔加25μl浓度为5mg/mL的四噻唑兰(MTT)溶液，置于37℃孵育4小时，小心除去上清液(悬浮细胞经离心后除去上清液)后每孔加入100μl DMSO，振荡约15min溶解沉淀。立即于酶标仪上570nm波长下测定吸光度(O.D.)值。计算抑瘤率及IC50。结果列入表1。结果表明本发明的化合物7a-7s对2株肿瘤细胞增殖有明确的抑制作用。
表1 本发明化合物7a-7s的体外抗肿瘤活性(IC50，μM)
试验例2 本发明化合物(7a-s)在S180小鼠模型上的抗肿瘤活性
测定前将本发明的化合物(本发明实施例7所制备的化合物，依次编号为7a-7s)加吐温80助溶，溶于生理盐水。无菌条件下取接种于ICR小鼠7天的S180肉瘤，加入适量生理盐水配制成瘤细胞悬液，细胞数为1×107/mL，接种于健康雄性ICR小鼠前肢腋皮下，每只小鼠注射0.2ml。肿瘤接种24h后，治疗组小鼠每日腹腔注射0.2ml本发明化合物7a-s的水溶液，连续给药7天，剂量为8.9μmol/kg。空白组小鼠每日腹腔注射0.2ml生理盐水。以阿霉素(剂量为4μmol/kg)作阳性对照。实验进行至第8天，称小鼠体重，并剖取各组小鼠的肿瘤称重，最后统计各组动物的抑瘤率。实体瘤的疗效以瘤重抑制百分率表示，计算如下：瘤重抑制率％＝(1-给药组瘤重/空白组瘤重)×100％。结果列入表2。表2的数据表明在8.9μmol/kg剂量下，本发明化合物7a，7n和7s的活性最强。
表2 本发明化合物(7a-s)对S180荷瘤小鼠瘤重的影响
注：n＝12，瘤重表示为均值±SD g；a)与空白对照组比较p＜0.05；b)与空白对照组比较p＜0.01；c)与空白对照组比较p＜0.001。
试验例3 本发明化合物7a，7n和7s的剂量依赖试验
按照试验例2的方法，选择活性较强的本发明实施例7所制备的化合物7a，7n和7s，测定8.9μmol/kg、0.89μmol/kg和0.089μmol/kg三种剂量下的活性，结果见表3。表3的数据表明，在8.9μmol/kg、0.89μmol/kg剂量下，7a，7n和7s都具有明显的抗肿瘤活性。在0.089μmol/kg的剂量下7a，7n和7s不再显示抗肿瘤活性。三种剂量下的活性显示明显差异，呈现剂量依赖关系。
表3 不同剂量的7a，7n和7s对S180荷瘤小鼠瘤重的影响
注：n＝12，瘤重表示为均值±SD g；a)与生理盐水组比较p＜0.05；b)与生理盐水组比较p＜0.01；c)与生理盐水组比较p＜0.001。
Claims (10)
1.具有抗肿瘤活性的N，N’-二-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰基)-赖氨酰氨基酸苄酯，其结构式为通式I所示：
其中，AA选自甘氨酸残基、L-缬氨酸残基、L-色氨酸残基、L-亮氨酸残基、L-丙氨酸残基、L-蛋氨酸残基、L-酪氨酸残基、L-天冬酰胺残基、L-异亮氨酸残基、L-苯丙氨酸残基、L-脯氨酸残基、L-丝氨酸残基、L-苏氨酸残基、L-谷氨酰胺残基、L-天冬氨酸残基、L-谷氨酸残基、L-精氨酸残基、L-赖氨酸残基或L-半胱氨酸残基。
2.一种合成权利要求1所述N，N’-二-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰基)-赖氨酰氨基酸苄酯的方法，包括：
(1)制备1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸；
(2)将1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸转化成1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯；
(3)将1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯转化成1-甲基-β-咔啉-3-羧酸甲酯；
(4)将1-甲基-β-咔啉-3-羧酸甲酯水解为1-甲基-β-咔啉-3-羧酸；
(5)将1-甲基-β-咔啉-3-羧酸与赖氨酸苄酯缩合，生成N，N’-二-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰基)-赖氨酸苄酯；
(6)将N，N’-二-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰基)-赖氨酸苄酯水解为N，N’-二-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰基)-赖氨酸；
(7)N，N’-二-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰基)-赖氨酸和氨基酸苄酯缩合，即得。
3.按照权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤(1)中所述的1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸包括以下步骤制备得到：浓硫酸和蒸馏水存在下将L-色氨酸转变为1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸；步骤(2)中，在二氯亚枫和甲醇存在下将1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸转化成1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯。
4.按照权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤(3)中，在N，N-二甲基甲酰胺和高锰酸钾存在下1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯转化成1-甲基-β-咔啉-3-羧酸甲酯。
5.按照权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤(4)中，在氢氧化钠(2N)和甲醇存在下将1-甲基-β-咔啉-3-羧酸甲酯水解为1-甲基-β-咔啉-3-羧酸。
6.按照权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤(5)中，在N，N-二环己基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、无水四氢呋喃存在下将1-甲基-β-咔啉-3-羧酸与赖氨酸苄酯缩合，生成N，N’-二-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰基)-赖氨酸苄酯。
7.按照权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤(6)中，在2N氢氧化钠和甲醇存在下将N，N’-二-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰基)-赖氨酸苄酯水解为N，N’-二-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰基)-赖氨酸。
8.按照权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤(7)中，在DCC、HOBt、无水THF存在下N，N’-二-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰基)-赖氨酸和氨基酸苄酯缩合，生成N，N’-二-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰基)-赖氨酰氨基酸苄酯；其中，所述的氨基酸苄酯选自甘氨酸苄酯、L-缬氨酸苄酯、L-色氨酸苄酯、L-亮氨酸苄酯、L-丙氨酸苄酯、L-蛋氨酸苄酯、L-酪氨酸苄酯、L-天冬酰胺苄酯、L-异亮氨酸苄酯、L-苯丙氨酸苄酯、L-脯氨酸苄酯、L-丝氨酸苄酯、L-苏氨酸苄酯、L-谷氨酰胺苄酯、L-天冬氨酸苄酯、L-谷氨酸苄酯、L-精氨酸苄酯、L-赖氨酸苄酯或L-半胱氨酸苄酯。
9.一种抗肿瘤的药物组合物，由治疗上有效量的权利要求1所述的通式I化合物和药学上可接受的载体或辅料组成。
10.权利要求1所述的N，N’-二-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰基)-赖氨酰氨基酸苄酯在制备抗肿瘤药物中的用途。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 201010168258 CN102241693B (zh) | 2010-05-10 | 2010-05-10 | N,N"-二-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰基)-赖氨酰氨基酸苄酯及其合成方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 201010168258 CN102241693B (zh) | 2010-05-10 | 2010-05-10 | N,N"-二-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰基)-赖氨酰氨基酸苄酯及其合成方法和应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102241693A true CN102241693A (zh) | 2011-11-16 |
| CN102241693B CN102241693B (zh) | 2013-08-28 |
Family
ID=44959965
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 201010168258 Expired - Fee Related CN102241693B (zh) | 2010-05-10 | 2010-05-10 | N,N"-二-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰基)-赖氨酰氨基酸苄酯及其合成方法和应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102241693B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105273047A (zh) * | 2014-06-10 | 2016-01-27 | 首都医科大学 | 氨基酸苄酯修饰的β-咔啉、合成、纳米结构、活性和应用 |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006321753A (ja) * | 2005-05-19 | 2006-11-30 | Tokyo Univ Of Science | 抗腫瘍剤 |
| CN101239979A (zh) * | 2007-02-07 | 2008-08-13 | 首都医科大学 | 逆转肿瘤细胞耐药性的杂环化合物、其制备方法及应用 |
| EP2033962A1 (en) * | 2007-08-22 | 2009-03-11 | 4Sc Ag | Tetracyclic indolopyridines as EG5 inhibitors |
| EP2050747A1 (en) * | 2007-10-12 | 2009-04-22 | BioAlliance Pharma | Dimers of harmol or of its derivatives and uses thereof |
| CN101497584A (zh) * | 2008-01-29 | 2009-08-05 | 首都医科大学 | 异喹啉-3-甲酰氨基酸苄酯及其制备和应用 |
| CN101591348A (zh) * | 2008-05-30 | 2009-12-02 | 首都医科大学 | 四氢咔啉酰氨基酸苄酯及其制备方法和应用 |
| CN101597290A (zh) * | 2008-06-04 | 2009-12-09 | 首都医科大学 | β-咔啉-3-甲酰色氨酰氨基酸苄酯及其制备方法和应用 |
-
2010
- 2010-05-10 CN CN 201010168258 patent/CN102241693B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006321753A (ja) * | 2005-05-19 | 2006-11-30 | Tokyo Univ Of Science | 抗腫瘍剤 |
| CN101239979A (zh) * | 2007-02-07 | 2008-08-13 | 首都医科大学 | 逆转肿瘤细胞耐药性的杂环化合物、其制备方法及应用 |
| EP2033962A1 (en) * | 2007-08-22 | 2009-03-11 | 4Sc Ag | Tetracyclic indolopyridines as EG5 inhibitors |
| EP2050747A1 (en) * | 2007-10-12 | 2009-04-22 | BioAlliance Pharma | Dimers of harmol or of its derivatives and uses thereof |
| CN101497584A (zh) * | 2008-01-29 | 2009-08-05 | 首都医科大学 | 异喹啉-3-甲酰氨基酸苄酯及其制备和应用 |
| CN101591348A (zh) * | 2008-05-30 | 2009-12-02 | 首都医科大学 | 四氢咔啉酰氨基酸苄酯及其制备方法和应用 |
| CN101597290A (zh) * | 2008-06-04 | 2009-12-09 | 首都医科大学 | β-咔啉-3-甲酰色氨酰氨基酸苄酯及其制备方法和应用 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| 《Bioorganic & Medicinal Chemistry》 20060627 Ming Zhao，等 Synthesis and cytotoxic activities of beta-carboline amino acid ester conjugates 1-10 第14卷, 第20期 * |
| 《中国新药杂志》 20050228 王炜，等 1-甲基-beta-咔啉-3-甲酰甘氨酸的合成 1-10 第14卷, 第2期 * |
| MING ZHAO，等: "Synthesis and cytotoxic activities of β-carboline amino acid ester conjugates", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
| 王炜，等: "1-甲基-β-咔啉-3-甲酰甘氨酸的合成", 《中国新药杂志》 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105273047A (zh) * | 2014-06-10 | 2016-01-27 | 首都医科大学 | 氨基酸苄酯修饰的β-咔啉、合成、纳米结构、活性和应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102241693B (zh) | 2013-08-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103796989B (zh) | 支化的3‑苯基丙酸衍生物和其应用 | |
| CN102482231B (zh) | 磺酰胺和磺基肟-取代的二芳基-二氢嘧啶酮和其应用 | |
| TW200914460A (en) | Proteasome inhibitors | |
| WO2021151265A1 (zh) | 一种醛基类化合物的药物用途 | |
| CN104703964A (zh) | 取代氨基茚满-和氨基萘满甲酸及其用途 | |
| IL213277A (en) | A5ns inhibitors of jaundice virus c | |
| BR112015001211B1 (pt) | Ácidos 5-aminotetra-hidroquinolina-2-carboxílicos, processos para a sua preparação, seus usos no tratamento e/ou prevenção de doenças e seus medicamentos | |
| EA019275B1 (ru) | Алкиламинозамещенные дицианопиридины и их пролекарства в виде сложных эфиров с аминокислотами | |
| CN113784963B (zh) | 用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用 | |
| CN110256313B (zh) | 一种光敏剂前药化合物及其制备方法和应用 | |
| WO2016031987A1 (ja) | オートタキシン阻害活性を有するピリミジノン誘導体 | |
| WO2013079024A1 (zh) | 齐墩果酸酰胺化衍生物、及其制备方法和应用 | |
| CN107118249B (zh) | 18β-甘草次酸衍生物及其应用 | |
| CN103304564A (zh) | 含有羟肟酸的β-咔啉类衍生物及其制备方法和医药用途 | |
| CN107531649A (zh) | 含二芳基甲烷结构的羧酸类urat1抑制剂、制备方法及其用途 | |
| CN102295618B (zh) | 一氧化氮供体型他米巴罗汀衍生物、其制备方法和用途 | |
| CA2979527A1 (en) | Conjugates of pyrrolobenzodiazepine (pbd) prodrugs for treating disease | |
| CN111491937A (zh) | 作为精氨酸酶抑制剂的杂环化合物 | |
| CN108349880A (zh) | 用于治疗心脏疾病的cyp类花生酸代谢稳健类似物 | |
| CN112047993A (zh) | 一种α-葡萄糖苷酶抑制剂及其用途 | |
| CN105503627A (zh) | 一种新型棉酚希夫碱衍生物及其制备方法与应用 | |
| CN102807607B (zh) | 抑制丙肝病毒的稠环杂环类化合物、其中间体及其应用 | |
| CN102241693B (zh) | N,N"-二-(1-甲基-β-咔啉-3-甲酰基)-赖氨酰氨基酸苄酯及其合成方法和应用 | |
| CN109776544A (zh) | 吡唑并[3,4-d]嘧啶类化合物及其制备方法和用途 | |
| CN106905193A (zh) | 芳酰基胍基奥司他韦羧酸衍生物及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20130828 Termination date: 20180510 |