CN103315974A - 含有多奈哌齐及其盐的渗透泵型控释制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含有多奈哌齐及其盐的渗透泵型控释制剂及其制备方法，该控释制剂由含有药物活性物质多奈哌齐及其盐的片芯，不溶性半透膜和至少一个释药孔组成。该控释制剂对于药物的突释控制更好，释药速度更接近于零级，并且克服了渗透泵控释片生产放大时批间差异大，工艺稳定性差的难点，实现了其规模化大生产。

Description

含有多奈哌齐及其盐的渗透泵型控释制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种含有多奈哌齐及其盐的渗透泵型控释片及其制备方法。

背景技术

据国际老年痴呆协会(ADI)统计，在2050年前，仅中国就将有2700万老年痴呆症患者，70多岁的人中预计将会有约10％的人患痴呆症，80多岁的人中将有30％的人患该病。亚洲的老龄化人口迅速增加，40年内全世界一半以上的痴呆症患者将来自亚洲，而中国的比例会尤其大。随着老年化社会的到来，此类疾病的发病率将越来越高，对社会的影响也将越来越大。

多奈哌齐是一种新型的、高效的胆碱酯酶抑制剂(对乙酰胆碱酯酶的抑制作用比对丁酰胆碱酯酶的抑制作用强1252倍)，用于治疗轻度或中度老年痴呆症。该药物由日本卫材公司研制，于1997年获得FDA批准率先在美国上市，其后陆续进入全球市场，上市剂型为普通片，商品名为“Aricept”。目前该药物已经成为老年痴呆症治疗的金标准药物，也是全球最畅销的老年痴呆症用药。多奈哌齐在国外已上市的剂型包括：口服普通片剂(5mg、10mg)、口服液(5mg/5ml)、口腔崩解片(5mg)、干糖浆剂(0.5％)、凝胶骨架型缓释片(23mg)，其普通片于2000年由卫材子公司苏州卫材引入中国，商品名为“安理申”，随后重庆桑田药业等6家仿制其普通片剂上市，另外扬子江药业集团等3家公司被批准生产胶囊剂，山东罗欣药业被批准生产分散片剂。CN1436531公开了一种多奈哌齐滴丸剂型，CN1795836A公开了一种多奈哌齐的舌下含片，CN1795857A公开了一种多奈哌齐的口腔崩解片，CN101167697A公开了一种多奈哌齐长效缓控释微球，CN101090738A公开了一种凝胶骨架型缓释片，但少见有关多奈哌齐渗透泵型控释片研制的报道。

多奈哌齐普通口服制剂服药后大约3-4小时后达到最高血浆浓度，血浆浓度和药时曲线下面积与剂量成正比，消除半衰期约70小时，需多次每日单剂量给药3周后才能缓慢达到稳态，稳态后，血浆多奈哌齐浓度和相应的药效学活性在一日中变化很小。由于多奈哌齐普通口服制剂服药后血药浓度在较短时间内达到高峰，达稳态前血药浓度波动较大，同时，多奈哌齐作为胆碱酯酶抑制剂，对胃肠道粘膜有一定刺激性，临床应用时最常见的不良反应为腹泻、肌肉痉挛、乏力、恶心、呕吐和失眠，也有一些关于厌食，胃、十二指肠溃疡和胃肠道出血的报道。可以看出多奈哌齐普通口服制剂从一定程度上影响了病人用药的依从性，该剂型已很难满足临床发展的需要，因此，开发一日给药一次，药物恒速释放的控释制剂十分必要。

根据2010版药典二部《缓释、控释和迟释制剂研究指导原则》规定：缓释制剂是指“口服后在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半，或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者的顺应性或治疗的制剂”；控释制剂是指“口服后在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半，或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者的顺应性或治疗的制剂”。可以看出控释制剂要求药物释放速度较缓释制剂的释放速度更加恒定，即以零级速度释放。相关研究也报道，从释药规律上讲控释制剂是定时定量释放药物，血药浓度恒定；而缓释制剂为一级速率释放，按一定比例释放，释药绝对量及血药浓度随时间变化。从释药精度上讲，控释制剂能严格控制血药浓度和有效持续时间，血药受给药系统控制，而不受吸收过程影响，而缓释制剂对血药浓度和有效持续时间要求欠严，比常规制剂稍好，为控释制剂的过渡产物[潘振民，中国药业，1996，第11期，26页]。由此可以看出，控释制剂能够更好地控制药物释放，释放是不受时间影响的恒速释药，可以得到更为平稳的血药浓度，即“峰谷”波动更小，直至基本吸收完全，减小药物不良反应，提高患者的顺应性。

渗透泵制剂就是控释制剂中的一种，它一般由药物、半透膜材料、渗透压活性物质和释药孔等组成，以渗透压作为释药能源。口服该药之后胃肠道水分透过半透膜进入片芯使药物溶解，药物溶解后产生的渗透压可透过半透膜使水分源源不断的进入片芯，并且由于半透膜内容积的限制，药物的近饱和浓度溶液又不断的通过释药孔移向片外，这样就使药物以恒定的速率释放到片外。渗透泵制剂不但能够控制释药速度，在一定时间内达到零级释放(以恒定的速度释药)，并且其释药速度几乎不受肠胃道pH的影响，个体差异较小，有效地避免了体内血药浓度的峰谷现象，在有效维持药物治疗浓度的同时，克服了因峰浓度导致的药物副作用。

渗透泵制剂一般分为单层渗透泵和双层渗透泵两种。单层渗透泵的工艺更为简单，制备工艺与普通薄膜包衣片的制备工艺类似，将药物和粘合剂、填充剂、渗透压活性物质等混合均匀后制粒，干燥，压成片芯后包衣，使用激光或其它方法在包衣膜表面形成释药孔。中等溶解度(50～300g/L^-1)药物适合于制备成单层渗透泵制剂，而难溶性药物最适宜的是单室双层渗透泵片[不同溶解性药物口服渗透泵片片芯的处方设计，曲昌海等，中国医院药学杂志2005年第25卷第12期，1164-1165]。双层渗透泵片片芯由含药层和助推层两层组成，含药层是药物与基质，助推层是提供药物释放动力的促渗透聚合物，其片芯的制备时需采用特殊的压片机首先将含药层压片，然后把促渗透聚合物加在含药层的上面，进行二次压片，最终形成双层片。其优点是零级特征明显、释药完全，很好地解决了难溶性药物的释放问题，但其缺点是工艺的技术水平要求较高，包括双层片的压制、打孔时上下层的辨认等。

EP1027888、WO2008131505分别公开了一种双层渗透泵制剂，其说明书中指出可用于制备多奈哌齐的渗透泵制剂。US2005065645也指出盐酸多奈哌齐可制备成双层渗透泵制剂，并且给出了双层片芯的含药层和推动层的一些制备参数。但由于双层渗透泵制剂制备工艺繁琐，对生产设备的性能要求较高，不利于其大规模、广泛地生产应用，因此，开发出制备工艺简单、生产成本更低，更适合于工业化大生产的单层多奈哌齐渗透泵制剂则显得非常有意义。

一方面，由于影响单层渗透泵制剂工艺的主要有膜厚度(h)，膜的通透系数(Lp)，包衣膜内外的渗透压差(Δ兀)和药物溶解度(Cs)四个参数，因此如何选择适当的渗透促进剂、成膜材料、膜厚度需要大量的实验研究；另一方面，由于盐酸多奈哌齐本身水中溶解度相对偏低(55g/L^-1左右)，其药物不易释放完全，这也给该制剂的制备带来了困难。因此，要制备出能够缓慢地恒速或接近恒速释放，并且释放完全的单层渗透泵制剂则难度较大。此外，还要保证处方工艺易于工业化大生产，产品各批次间稳定性良好，这也使得该渗透泵片的研制难度较高。

发明内容

本发明克服了现有技术中制剂工艺上的困难，例如如何利用简单易行的制备工艺，研究出适当的渗透压活性物质、成膜材料来制备能够缓慢地恒速或接近恒速释放的渗透泵制剂，克服由于盐酸多奈哌齐本身水中溶解度相对偏低(55g/L^-1左右)，其药物不易释放完全的问题，还要保证其处方工艺在工业化大生产中产品各批次间稳定性良好。针对这些问题，本发明提出以下技术方案：

一种含有多奈哌齐及其盐的渗透泵控释片由含有药物活性物质的片芯，不溶性半透膜和至少一个释药孔组成，其特征在于所述片芯包含渗透压活性物质、填充剂、粘合剂和润滑剂，其中渗透压活性物质含有甘露醇，并且不含有氯化钠、氯化钾、聚氧乙烯；所述不溶性半透膜包含以包衣为基础，其重量百分比为40.0％-83.3％的半透膜包衣材料和11.7％-55.0％致孔剂。

其中，所述不溶性半透膜的半透膜包衣材料所述半透膜包衣材料为醋酸纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、聚氧乙烯或聚乙烯醇；所述致孔剂为聚乙二醇200～400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或丙二醇。

本发明所提供的含有多奈哌齐及其盐的渗透泵控释片所述片芯中渗透压活性物质中进一步还可以含有乳糖。更进一步该渗透压活性物质中还可以含有交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、阿拉伯胶、羧甲基淀粉钠、尿素中的一种或多种。

本发明所提供的多奈哌齐渗透泵控释片，其不溶性半透膜中还可以含有增塑剂，所述增塑剂为甘油、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯中的一种或多种。

进一步，本发明所提供的含有多奈哌齐及其盐的渗透泵控释片其片芯中药物活性物质为盐酸多奈哌齐；片芯中的填充剂为微晶纤维素、淀粉、糊精、预胶化淀粉、硫酸钙中的一种或多种；片芯中的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、乙基纤维素、淀粉浆、糖浆、明胶、糊精、海藻酸钠中的一种或多种；片芯中的润滑剂为硬酯酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、富马酸硬脂酸钠、山嵛酸甘油酯中的一种或多种。

本发明还提供了一种含有多奈哌齐及其盐的渗透泵控释片，其片芯由以下占片芯的重量百分比的成分组成：2.5％-30.0％的盐酸多奈哌齐，30％-70.5％的渗透压活性物质，10％-32％的微晶纤维素，2.0％-5.0％的聚乙烯吡咯烷酮，0.5％-5.0％的润滑剂；包衣由以下占包衣的重量百分比的成分组成：40.0％-83.3％的醋酸纤维素或乙基纤维素，11.7％-55.0％的聚乙二醇1500、聚乙二醇400、聚乙二醇6000或聚乙二醇4000中的任一种，0-13.1％邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯或三乙酸甘油酯中的任一种；其中片芯中所述渗透压活性物质选自甘露醇和聚乙二醇的组或甘露醇、乳糖和交联聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇的一种或两种的组；所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或多种；其中所述渗透压活性物质优选自10％甘露醇和20％聚乙二醇的组，或12％-17％甘露醇、36％-48.5％乳糖和10％-15％的交联聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇的任一种或两种的组。

另一方面，本发明还提供了一种含有多奈哌齐及其盐的渗透泵控释片，其片芯由以下占片芯的重量百分比的成分组成：2.5％-23.0％的盐酸多奈哌齐，58.25％-70.5％的渗透压活性物质，10％-26.5％的微晶纤维素，2.0％-5.0％的聚乙烯吡咯烷酮，0.5％-3.5％的润滑剂；包衣由以下占包衣的重量百分比的成分组成：58.3％-83.3％的醋酸纤维素，11.7％-41.7％的聚乙二醇1500、聚乙二醇400、聚乙二醇6000或聚乙二醇4000中的任一种，0-13.1％邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯中的任一种；其中片芯中所述渗透压活性物质含有12％-17％甘露醇、36％-48.5％乳糖和10％-15％的交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇中的一种或两种；所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或多种。

此外，本发明还提供了一种含有多奈哌齐及其盐渗透泵控释片，其片芯由以下占片芯的重量百分比的成分组成：2.5％-11.5％的盐酸多奈哌齐，67.0％-70.5％的渗透压活性物质，12.5％-22.5％的微晶纤维素，2.0％-5.0％的聚乙烯吡咯烷酮，2.5％-3.5％的润滑剂；包衣由以下占包衣的重量百分比的成分组成：58.3％-83.3％的醋酸纤维素，16.7％-41.7％的聚乙二醇1500、聚乙二醇400、聚乙二醇6000或聚乙二醇4000中的任一种；其中片芯中所述渗透压活性物质含有12％-17％甘露醇、40.0％-48.5％乳糖和10％的交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇中的一种或两种；所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或多种；

本发明含有多奈哌齐及其盐渗透泵控释片进一步优选芯由以下占片芯的重量百分比的成分组成：11.5％的盐酸多奈哌齐，12.0％的甘露醇，48.5％的乳糖，10.0％的聚乙二醇6000，12.5％的微晶纤维素，3％的聚乙烯吡咯烷酮，2.0％微粉硅胶，0.5％的硬脂酸镁；包衣由以下占包衣的重量百分比的成分组成：60％的醋酸纤维素，40％的聚乙二醇400。

本发明还提供了所述多奈哌齐单层渗透泵控释片的制备方法，包括以下步骤：

1)制备片芯：将所述主药、填充剂、渗透促进剂、粘合剂过筛，混匀，制软材，制粒，干燥，整粒，加入润滑剂混匀，压制成片芯；或者将所述主药及辅料过筛，混合均匀，直接压制成片芯；优选为直接压片制备片芯；

2)包衣：取半透膜包衣材料、致孔剂、增塑剂配制成包衣液对片芯进行包衣，包衣增重至片芯重量的5％-10％；

3)打孔：在包衣片的一面或两面以激光或机械打至少一个小孔，即得。

该渗透泵制剂可根据需要制备成不同片重的透泵制剂，例如100mg/片、200mg/片、400mg/片等。

采用本发明制备的含有多奈哌齐渗透泵控释片不但实现了缓慢地恒速或接近恒速释放药物活性物质，达到零级释放要求，药物释放完全，并且制备工艺简单，适合于工业化大生产，在工业化大生产中不同批次的产品稳定性良好，具体优点如下：

1)本发明渗透泵控释片与骨架型缓释制剂(CN101090738)制剂比较，其对于药物的突释控制更好，释放更加平稳。盐酸多奈哌齐在临床应用中不良反应较多，而且不良反应发生几率较高，控制药物的突释有利于降低其不良反应几率。本发明盐酸多奈哌齐渗透泵片2小时在0.1N盐酸冲溶液中释放度低于30％，其对溶出介质的pH依赖性更低，在0.1M盐酸(胃液)和PH＝6.8磷酸盐缓冲液(肠液)的释放曲线比骨架型缓释制剂更为接近，能够在整个消化过程中保持一致的释放速度。

2)本发明渗透泵控释片释药速度更接近于零级，其药物释放完全。

3)克服了渗透泵控释片生产放大时批间差异大，工艺稳定性差的难点，实现了本品的规模化大生产。本发明的多奈哌齐渗透泵控释片通过多批次生产规模验证，其生产批量可达到10万片/批，经检验表明本发明处方工艺稳定可行。

4)本发明解决了多奈哌齐普通口服固体制剂给药后血药浓度的急剧上升，药物的副作用较大的缺陷，实现了药物在体内的恒速释放，获得了较为平稳且持久的有效血药浓度，从而减少了多奈哌齐普制剂由于峰谷现象而产生的副作用，特别是胃肠道不良反应，如：腹泻、恶心、呕吐、胃肠功能紊乱，甚至胃肠道出血、胃及十二指肠溃疡等，且一日服药一次，提高了患者的顺应性，满足了临床用药的需要。

发明人通过大量实验对影响药物释放度较大的因素，如片芯处方(填充剂、渗透促进剂等)、不溶性半透膜包衣处方以及包衣增重等进行了详细的考察，最终得到了控释效果好，且药物释放完全的药物组合物。下面通过一些具体实验方案对本发明作进一步说明：

释放度检测方法：取本品，照释放度测定法(中国药典2010版二部附录XD第一法)，采用溶出度测定法(中国药典2010版二部附录XC第二法)的装置，以溶液A：蒸馏水或溶液B：0.1N盐酸溶液900ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，在第2小时、4小时、6小时、8小时和12小时分别取溶液6ml，0.45μm微孔滤膜过滤，并及时在操作容器中补充蒸馏水6ml，取续滤液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2010版二部附录IVA)，在315nm的波长处分别测定吸光度；另精密称取盐酸多奈哌齐对照品适量，用蒸馏水制成每1ml中约含20μg的溶液，同法测定。分别计算出每片在不同时间的释放量。本品每片在2小时、4小时、6小时、8小时和12小时的释放量限度应分别为标示量的30％以下、35％～55％、35％～55％、45％～65％、55％～75％和80％以上，均应符合规定。

含量测定方法：照高效液相色谱法(中国药典2010版二部附录V D)测定。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；0.2mol/L乙酸钠-9％乙酸-乙腈(30∶30∶40，三乙胺调pH值7)流动相，检测波长为271nm。盐酸多奈哌齐与相邻杂质峰的分离度应符合规定，理论板数按盐酸多奈哌齐峰计算应不低于3000。

测定法精密称取本品适量(约相当于盐酸多奈哌齐5mg)置50ml量瓶中，加水适量，振摇使溶解，加水稀释至刻度，摇匀，经微孔滤膜滤过，精密量取续滤液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取在105℃干燥至恒重的盐酸多奈哌齐对照品适量，精密称定，加水制成每1ml含100μg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。

盐酸多奈哌齐渗透泵片释放度要求：①避免主药释药的时滞及突释(15％≤2小时释放度≤30％)；避免主药释放不完全(12小时释放度≥90％)；③释放的低pH依赖性(在0.1M盐酸和PH＝6.8磷酸缓冲液以及蒸馏水中的释放曲线差别很小)。

以下试验及实施例均采用上述方法进行检测。

一、渗透压活性物质的研究

发明人通过大量实验对渗透压活性物质进行研究，以下为研究结果的部分实验数据，详见表1、表2。

表1渗透压活性物质组方研究1

表2渗透压活性物质组方研究2

制备方法：按表1、表2中的片芯组成比例将所述主药、辅料过筛，混匀，直接压制成片芯；按包衣组成比例以丙酮-水(950∶50，V/V)配制包衣液，包衣，包衣增重7.0-9.0％，在包衣片的一面以机械打一个小孔，即得。

照释放度检测方法，测定成品在溶液A：蒸馏水中的释放度，结果见表3。

表3不同渗透压活性物质成品的释放度情况

时间	2h	4h	6h	8h	10h	12h
							处方1释放度(％)	4.14	10.35	15.13	26.74	52.00	74.90
处方2释放度(％)	3.03	8.75	17.04	23.77	45.60	70.52
							处方3释放度(％)	2.07	13.22	24.68	36.28	60.35	80.21
处方4释放度(％)	5.41	16.02	28.01	39.83	52.39	61.39
							处方5释放度(％)	25.10	44.75	59.37	70.66	76.43	79.11
处方6释放度(％)	1.41	7.02	28.01	51.83	72.39	90.39
							处方7释放度(％)	3.53	8.08	27.47	51.83	68.34	92.14
处方8释放度(％)	28.12	48.57	66.02	77.82	80.16	86.79
							处方9释放度(％)	27.64	48.65	63.92	74.26	82.10	86.30
处方10释放度(％)	29.80	56.44	73.86	88.23	94.34	99.75
							处方11释放度(％)	26.75	48.49	63.03	74.34	80.49	83.56

表1-3的结果表明：当渗透压活性物质仅采用常规渗透压物质如氯化钠、氯化钾中一种时(处方1、2、4)2小时释放度过低，并且12小时时药物释放不完全。当使用聚氧乙烯作为渗透压活性物质(处方7、8)其2小时释放度过低，在初期会明显阻止药物的释放。当使用甘露醇作为渗透促进剂(处方3、5、9、10、11、12)则效果明显有所改善，其中处方3在初期药物释放度较较低，但后期药物释放显著增加，可以看出甘露醇具有显著促进该药物释放的作用；当片芯中含有甘露醇时再加入乳糖或聚乙二醇6000等渗透压活性物质时，药物的释放效果更优。

此外，为了能够充分利用常规渗透压物质如氯化钠、氯化钾，本发明进一步对常规渗透压物质如氯化钠作为渗透压活性物质的情况进行了研究，具体处方见表4，结果表明该物质会导致盐酸多奈哌齐释放速度明显下降，最终导致其药物释放不彻底，详见表5。

表4使用氯化钠作为渗透压活性物质组方研究

制备方法：按表4中的片芯组成比例将所述主药、辅料过筛，混匀，直接压制成片芯；按包衣组成比例以丙酮-水(950∶50，V/V)配制包衣液，包衣，包衣增重7.0-9.0％，在包衣片的一面以机械打一个小孔，即得。

照释放度检测方法，测定成品在水中的释放度，结果见表5。

表5使用氯化钠作为渗透压活性物质成品的释放度情况

从表4-5可以看出：随着氯化钠的使用量增加，其释放速度越来越慢，尤其是影响初期释放速度。

本发明通过大量实验研究得知：渗透压活性物质是影响该片芯效果的最重要因素。当渗透压活性物质中含有氯化钠、氯化钾、聚氧乙烯(PEO)时效果都不好，其药物释放速度偏慢，尤其是氯化钠和氯化钾对药物的释放有明显阻碍作用；而除氯化钠、氯化钾、聚氧乙烯(PEO)以外的渗透压活性物质效果均可以实现本发明对于片芯的要求，特别当渗透压活性物质中含有甘露醇时效果较好，而聚合物类的渗透压活性物质如PEG6000的加入会进一步促进药物释放更加彻底。

二、不溶性半透膜处方的研究

发明人在片芯研究的基础上进一步对不溶性半透膜包衣处方进行了研究，研究结果发现当使用不恰当的半透膜包衣时，即使选择较优的片芯处方也不能达到较好的释放结果，部分研究结果的实验数据见表6。

表6不溶性半透膜包衣处方的研究1

制备方法：按表6中的片芯组成比例将所述主药、辅料过筛，混匀，直接压制成片芯；按包衣组成比例以丙酮-水(950∶50，V/V)配制包衣液，包衣，包衣增重7.0-8.0％，在包衣片的一面以机械打一个小孔，即得。

照释放度检测方法，测定成品在纯化水中的释放度，结果见表7。

表7不溶性半透膜包衣处方的研究1成品的释放度情况

从表6-7可以看出：在不溶性半透膜包衣中含有占包衣重量百分比为93％半透膜包衣材料如醋酸纤维素和7％至孔剂如PEG400时，虽然选择了较好的片芯处方，如效果较好的甘露醇、PEG6000、乳糖等，其释放度仍然不合格，由此可见包衣膜的性质也是影响渗透泵片释放的主要因素，要想达到明显的释放度改善，必需有适合的包衣处方。

在此基础上，本发明对包衣处方进了大量实验研究，研究的部分实验数据见表8。

表8不溶性半透膜包衣处方的筛选2

制备方法：按表8中的片芯组成比例将所述主药、辅料过筛，混匀，直接压制成片芯；按包衣组成比例以丙酮-水(950∶50，V/V)配制包衣液，包衣，包衣增重7.0-8.0％，在包衣片的一面以机械打一个小孔，即得。

照释放度检测方法，测定成品在纯化水中的释放度，结果见表9。

表9使用不同不溶性半透膜包衣处方配比成品的释放度情况

从上述实验可以看出：在包衣处方中增加致孔剂用量后，释放速度明显增加了，但当致孔剂用量过多时(处方19)，会导致药物初期释放过快。经过大量实验研究获得了合适的包衣配方，即包衣材料中含有40％-83.3％半透膜包衣材料以及11.7％-55.0％致孔剂。

此外本发明还对包衣增重进了研究，结果显示包衣增重过小会导致包衣工艺难以控制，不同批次产品之间差异较大；而包衣增重过大会导致释放缓慢，当包衣增重范围控制在5％-10％之间适合于本制剂处方。

三、对比实验

为了充分考察本发明相对于现有技术的优势，本申请发明人特做了如下对比试验：

1)本发明按照CN101090738中实施例31重复了盐酸多奈哌齐骨架缓释片，具体处方和制备方法如下：

盐酸多奈哌齐骨架缓释片处方：盐酸多奈哌齐：23mg，甲基丙烯酸共聚物(L100-55)42mg，乙基纤维素(10FP)44mg，一水合乳糖84.4mg，羟丙基纤维素6mg，硬脂酸镁0.6mg。

制备方法：称取处方量的羟丙基纤维素，溶于适量纯化水中。称取处方量的盐酸多奈哌齐、甲基丙烯酸共聚物、乙基纤维素和乳糖，过4号药典筛后混合后倒入制粒机中。打开制粒机开始搅拌，并将配好的羟丙基纤维素水溶液缓缓加入到制粒机中制软材，制备完后，在沸腾干燥床中干燥后，加入处方量的硬脂酸镁，混合后压片。用欧巴代RED对片芯进行包衣，即得。

2)本发明中的盐酸多奈哌齐渗透泵制剂，具体处方与制备工艺如下：

渗透泵片芯：

不溶性半透膜处方(以重量百分比计)：

          名称          投料量  重量百分比

包衣材料  醋酸纤维素    45mg    60％

致孔剂    聚乙二醇400   30mg    40％

制备方法：称取处方量的盐酸多奈哌齐及辅料，过4号药典筛后，混合均匀。以直径8mm浅凹冲头压片，药片硬度控制在50-100N，片重控制在190-210mg/片；直接压制成片芯；将45mg醋酸纤维素和30mg聚乙二醇400溶于100ml纯化水和900ml丙酮的混合溶液中配制包衣液，包衣，包衣时平均片重增7％-9％，在包衣片的一面以机械打一个小孔，即得。

3)检测：分别在盐酸缓冲液：0.1mol/l盐酸；磷酸盐缓冲液：50mmol/l磷酸钠溶液，以盐酸调节PH至6.7-6.8。结果见表10，图1。

表10对比实施例释放度检测结果

从表10以及释放曲线(图1)可以看出，本发明渗透泵制剂在释放过程中，释放更加平缓(释放曲线线性较好)，且受释放介质的影响较小(在盐酸缓冲液与在磷酸盐缓冲液中释放曲线基本相似，相似因子F2大于50)。由于多奈哌齐在临床上的副作用发生几率较高，常见为头晕，呕吐等，更加平稳的释放活性成分更加有利于患者的健康。

附图说明

图1：对比实验中奈哌齐骨架缓释片及多奈哌齐控释片体外累积释放曲线

图2：实施例1、实施例2、实施例3制备的含有多奈哌齐的控释片体外累积释放曲线

图3：实施例4、实施例5、实施例6制备的含有多奈哌齐的控释片体外累积释放曲线

图4：实施例7制备的含有多奈哌齐的控释片体外累积释放曲线

图5：实施例8制备的含有多奈哌齐的控释片体外累积释放曲线

图6：实施例9制备的含有多奈哌齐的控释片体外累积释放曲线

具体实施方式

下面实施例仅作为对本发明进一步解释，不能用来作为本发明的保护范围的进一步限制。

实施例1

片芯处方(以片芯重量百分比计，100mg/片，1000片)：

不溶性半透膜处方(以不溶性半透膜重量百分比计)：

制备方法：

按上述片芯处方及用量将主药及辅料过筛，混合均匀，直接压制成片芯；将醋酸纤维素、邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇1500溶解于丙酮-水(95∶5，V/V)中制成半透膜包衣溶液，对片芯进行包衣，包衣增重4％，包衣后于60℃活化4小时，用激光或机械钻在包衣片的表面打至少一个小孔，孔径控制在0.4mm，即得。

检测该制剂在0.1M盐酸中的释放度(表11)：

表11实施例1释放度检测结果

时间	0h	2h	4h	6h	8h	10h	12h
								释放度(％)	0	29.68	56.76	74.83	93.80	99.96	100.71

实施例2

片芯处方(以片芯重量百分比计，100mg/片，1000片)：

不溶性半透膜处方(以不溶性半透膜重量百分比计)：

制备方法：

按上述片芯处方及用量取盐酸多奈哌齐、微晶纤维素、乳糖、甘露醇、聚乙二醇6000、聚乙烯吡咯烷酮K30混合均匀，加适量70％乙醇溶液制粒，干燥，整粒，加微粉硅胶混匀，压片即得片芯；将醋酸纤维素、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇1500溶解于丙酮-水(95∶5)中制成半透膜包衣溶液，对片芯进行包衣，包衣增重5％，包衣后于40℃活化24小时，用激光或机械钻在包衣片的表面打至少一个小孔，孔径控制在0.6mm，即得。

检测该制剂在0.1M盐酸中的释放度(表12)：

表12实施例2释放度检测结果

时间	0h	2h	4h	6h	8h	10h	12h
								实施例3释放度(％)	0	20.64	45.19	64.43	79.7	93.31	97.25

实施例3

片芯处方(以片芯重量百分比计，100mg/片，1000片)：

不溶性半透膜处方(以不溶性半透膜重量百分比计)：

          名称        投料量  重量百分比

包衣材料  醋酸纤维素  33.3    83.3％

致孔剂    聚乙二醇400 6.7     16.7％

制备方法：

按上述片芯处方及用量将主药及辅料过筛，混合均匀，直接压制成片芯；将醋酸纤维素、聚乙二醇400溶解于丙酮-水(95∶5，V/V)中制成半透膜包衣溶液，对片芯进行包衣，包衣增重8％，包衣后于60℃活化8小时，用激光或机械钻在包衣片的表面打至少一个小孔，孔径控制在0.6mm，即得。

检测该制剂在0.1M盐酸中的释放度(表13)：

表13实施例3释放度检测结果

时间	0h	2h	4h	6h	8h	10h	12h
								实施例4释放度(％)	0	16.86	35.33	47.67	64.90	76.31	91.44

实施例4

片芯处方(以片芯重量百分比计，200mg/片，1000片)：

不溶性半透膜处方(以不溶性半透膜重量百分比计)：

          名称         投料量   重量百分比

包衣材料  醋酸纤维素   46.6g    58.3％

致孔剂    聚乙二醇400  33.4g    41.7％

制备工艺：

按上述片芯处方及用量将主药及辅料过筛，混合均匀，直接压制成片芯；将醋酸纤维素、聚乙二醇400溶解于丙酮-水(95∶5，V/V)中制成半透膜包衣溶液，对片芯进行包衣，包衣增重8％，包衣后于60℃活化8小时，用激光或机械钻在包衣片的表面打至少一个小孔，孔径控制在1.Omm，即得。

检测该制剂在0.1M盐酸中的释放度(表14)：

表14实施例4释放度检测结果

时间	0h	2h	4h	6h	8h	10h	12h
								实施例5释放度(％)	0	27.81	45.62	66.56	83.43	92.54	99.68

实施例5

片芯处方(以片芯重量百分比计，200mg/片，1000片)：

不溶性半透膜处方(以不溶性半透膜重量百分比计)：

          名称          投料量   重量百分比

包衣材料  醋酸纤维素    57.4g    82.0％

致孔剂    聚乙二醇6000  12.6g    18.0％

制备工艺：

按上述片芯处方及用量将主药及辅料过筛，混合均匀，直接压制成片芯；将醋酸纤维素、聚乙二醇6000溶解于丙酮-水(95∶5，V/V)中制成半透膜包衣溶液，对片芯进行包衣，包衣增重7％，包衣后于60℃活化12小时，用激光或机械钻在包衣片的表面打至少一个小孔，孔径控制在0.8mm，即得。

检测该制剂在0.1M盐酸中的释放度(表15)：

表15实施例5释放度检测结果

时间	0h	2h	4h	6h	8h	10h	12h
								实施例6释放度(％)	0	22.02	40.85	59.09	75.26	88.07	94.31

实施例6

片芯处方(以片芯重量百分比计，300mg/片，100片)：

不溶性半透膜处方(以不溶性半透膜重量百分比计)：

制备工艺：

按上述片芯处方及用量取盐酸多奈哌齐、微晶纤维素、蔗糖、聚乙二醇6000、聚乙烯吡咯烷酮K30混合均匀，加适量70％乙醇溶液制粒，干燥，整粒，加微粉硅胶、硬脂酸混匀，压片即得片芯；将醋酸纤维素、三乙酸甘油酯、聚乙二醇4000溶解于丙酮-水(95∶5)中制成半透膜包衣溶液，对片芯进行包衣，包衣增重8％，包衣后于40℃活化12小时，用激光或机械钻在包衣片的表面打至少一个小孔，孔径控制在0.8mm，即得。

检测该制剂在0.1M盐酸中的释放度(表16)：

表16实施例6释放度检测结果

时间	0h	2h	4h	6h	8h	10h	12h
								实施例7释放度(％)	0	25.64	48.58	70.23	85.25	96.42	99.71

实施例7

片芯处方(以片芯重量百分比计，300mg/片，100片)：

不溶性半透膜处方(以不溶性半透膜重量百分比计)：

          名称          投料量  重量百分比

包衣材料  醋酸纤维素    6g      60.0％

致孔剂    聚乙二醇6000  4g      40.0％

制备工艺：

按片芯处方将主药及辅料过筛，混合均匀，直接压制成片芯；将醋酸纤维素、聚乙二醇6000溶解于丙酮-水(95∶5，V/V)中制成半透膜包衣溶液，对片芯进行包衣，包衣增重7％，包衣后于60℃活化12小时，用激光或机械钻在包衣片的表面打至少一个小孔，孔径控制在0.4-0.8mm，即得。

检测该制剂在0.1M盐酸中的释放度(表17)：

表17实施例7释放度检测结果1

时间	0h	2h	4h	6h	8h	10h	12h
								实施例8释放度(％)	0	26.93	49.67	70.74	86.46	96.65	99.62

检测该制剂在PH＝6.8磷酸盐缓冲液中的释放度(表19)：

表19实施例8释放度检测结果2

时间	0h	2h	4h	6h	8h	10h	12h
								实施例8释放度(％)	0	23.62	51.22	71.64	86.91	95.37	99.58

实施例8

片芯处方(以片芯重量百分比计，300mg/片，100片)：

不溶性半透膜处方(以不溶性半透膜重量百分比计)：

          名称          投料量  重量百分比

包衣材料  醋酸纤维素    6g      60.0％

致孔剂    聚乙二醇6000  4g      40.0％

制备工艺：

按片芯处方将主药及辅料过筛，混合均匀，直接压制成片芯；将醋酸纤维素、聚乙二醇6000溶解于丙酮-水(95∶5，V/V)中制成半透膜包衣溶液，对片芯进行包衣，包衣增重7％，包衣后于60℃活化12小时，用激光或机械钻在包衣片的表面打至少一个小孔，孔径控制在0.4-0.8mm，即得。

检测该制剂在0.1M盐酸缓冲液中的释放度(表18)：

表18实施例8释放度检测结果1

时间	0h	2h	4h	6h	8h	10h
							实施例9释放度(％)	0	25.41	46.34	68.13	83.59	99.36

PH＝6.8磷酸盐缓冲液中的释放度(表21)：

表19实施例8释放度检测结果2

时间	0h	2h	4h	6h	8h	10h
							实施例9释放度(％)	0	22.42	48.63	69.54	84.66	96.54

实施例9连续三批次生产规模的多奈哌齐渗透泵控释片

批号111201、批号111202、批号111203的处方及制备(10万片/批)：

片芯处方(以片芯重量百分比计，200mg/片)：

不溶性半透膜处方(以不溶性半透膜重量百分比计)：

	名称	投料量(kg)	重量百分比
				包衣材料	醋酸纤维素	7kg	70.0％
致孔剂	聚乙二醇4000	3kg	30.0％

制备方法：

按上述片芯处方及用量将主药及辅料过筛，混合均匀，直接压制成片芯；将醋酸纤维素、聚乙二醇4000溶解于丙酮-水(95∶5，V/V)中制成半透膜包衣溶液，对片芯进行包衣，包衣增重8％，包衣后于60℃活化4小时，用激光在包衣片的表面打一个小孔，孔径控制在0.6mm，即得。

连续三批次生产规模的多奈哌齐渗透泵控释片成品质量检验结果(表20)：

表20连续三批次生产规模多奈哌齐渗透泵控释片成品质量检验结果

Claims (10)

1.一种含有多奈哌齐及其盐的渗透泵控释片，由含有药物活性物质的片芯，不溶性半透膜和至少一个释药孔组成，其特征在于所述片芯包含渗透压活性物质、填充剂、粘合剂和润滑剂，其中渗透压活性物质含有甘露醇，并且不含有氯化钠、氯化钾、聚氧乙烯；所述不溶性半透膜包含以包衣为基础，其重量百分比为40.0％-83.3％的半透膜包衣材料和11.7％-55.0％致孔剂。

2.根据权利要求1所述的渗透泵控释片，其特征在于所述半透膜包衣材料为醋酸纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、聚氧乙烯或聚乙烯醇；所述致孔剂为聚乙二醇200～400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或丙二醇。

3.根据权利要求2所述的渗透泵控释片，其特征在于所述片芯中渗透压活性物质中还含有乳糖。

4.根据权利要求1-3中任一项所述渗透泵控释片，其特征在于所述片芯中渗透压活性物质中还含有交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、阿拉伯胶、羧甲基淀粉钠或尿素中的一种或多种。

5.根据权利要求4所述的渗透泵控释片，其特征在于该渗透泵控释片不溶性半透膜中还含有增塑剂，所述增塑剂为甘油、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、三乙酸甘油酯或柠檬酸三乙酯中的一种或多种。

6.根据权利要求1-5中任意一项所述的渗透泵控释片，其特征在于该渗透泵控释片片芯中药物活性物质为盐酸多奈哌齐；片芯中的填充剂为微晶纤维素、淀粉、糊精、预胶化淀粉或硫酸钙中的一种或多种；片芯中的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、乙基纤维素、淀粉浆、糖浆、明胶、糊精或海藻酸钠中的一种或多种；片芯中的润滑剂为硬酯酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、富马酸硬脂酸钠或山嵛酸甘油酯中的一种或多种。

7.根据权利要求6所述的渗透泵控释片，其特征在于，

片芯由以下占片芯的重量百分比的成分组成：2.5％-30.0％的盐酸多奈哌齐，30％-70.5％的渗透压活性物质，10％-32％的微晶纤维素，2.0％-5.0％的聚乙烯吡咯烷酮，0.5％-5.0％的润滑剂；

包衣由以下占包衣的重量百分比的成分组成：40.0％-83.3％的醋酸纤维素或乙基纤维素，11.7％-55.0％的聚乙二醇1500、聚乙二醇400、聚乙二醇6000或聚乙二醇4000中的任一种，0-13.1％邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯或三乙酸甘油酯中的任一种；

其中片芯中所述渗透压活性物质选自甘露醇和聚乙二醇的组或甘露醇、乳糖和交联聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇的一种或两种的组；所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或多种；

其中所述渗透压活性物质优选自10％甘露醇和20％聚乙二醇的组，或12％-17％甘露醇、36％-48.5％乳糖和10％-15％的交联聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇的任一种或两种的组。

8.根据权利要求7所述的渗透泵控释片，其特征在于，

片芯由以下占片芯的重量百分比的成分组成：2.5％-23.0％的盐酸多奈哌齐，58.25％-70.5％的渗透压活性物质，10％-26.5％的微晶纤维素，2.0％-5.0％的聚乙烯吡咯烷酮，0.5％-3.5％的润滑剂；

包衣由以下占包衣的重量百分比的成分组成：58.3％-83.3％的醋酸纤维素，11.7％-41.7％的聚乙二醇1500、聚乙二醇400、聚乙二醇6000或聚乙二醇4000中的任一种，0-13.1％邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯中的任一种；

其中片芯中所述渗透压活性物质含有12％-17％甘露醇、36％-48.5％乳糖和10％-15％的交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇中的一种或两种；所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或多种。

9.根据权利要求8所述的渗透泵控释片，其特征在于，

片芯由以下占片芯的重量百分比的成分组成：2.5％-11.5％的盐酸多奈哌齐，67.0％-70.5％的渗透压活性物质，12.5％-22.5％的微晶纤维素，2.0％-5.0％的聚乙烯吡咯烷酮，2.5％-3.5％的润滑剂；

包衣由以下占包衣的重量百分比的成分组成：58.3％-83.3％的醋酸纤维素，16.7％-41.7％的聚乙二醇1500、聚乙二醇400、聚乙二醇6000或聚乙二醇4000中的任一种；

其中片芯中所述渗透压活性物质含有12％-17％甘露醇、40.0％-48.5％乳糖和10％的交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇中的一种或两种；所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或多种；

优选片芯由以下占片芯的重量百分比的成分组成：11.5％的盐酸多奈哌齐，12.0％的甘露醇，48.5％的乳糖，10.0％的聚乙二醇6000，12.5％的微晶纤维素，3％的聚乙烯吡咯烷酮，2.0％微粉硅胶，0.5％的硬脂酸镁；

包衣由以下占包衣的重量百分比的成分组成：60％的醋酸纤维素，40％的聚乙二醇400。

10.根据权利要求1-9中任意一项所述的渗透泵控释片，其特征在于所述控释片的制备方法为：

1)制备片芯：将所述主药、填充剂、渗透促进剂、粘合剂过筛，混匀，制软材，制粒，干燥，整粒，加入润滑剂混匀，压制成片芯；或者将所述主药及辅料过筛，混合均匀，直接压制成片芯；优选为直接压片制备片芯；

2)包衣：取半透膜包衣材料、致孔剂、增塑剂配制成包衣液对片芯进行包衣，包衣增重至片芯重量的5％-10％；

3)打孔：在包衣片的一面或两面以激光或机械打至少一个小孔，即得。

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