CN107835818B - 驱虫缩酚酸肽化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式(I)的环状缩酚酸肽化合物和包含所述化合物的组合物，其针对伤害动物的寄生物有效。所述化合物和组合物可用于抗击哺乳动物和鸟类中或其上的寄生物。本发明还提供根除、控制和预防鸟类和哺乳动物中的寄生物侵染的改善的方法。

Description

驱虫缩酚酸肽化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2015年5月20日提交的美国临时申请No.62/163,997的权益，通过援引将其并入本文。
发明领域
本发明涉及针对内寄生物和外寄生物具有改善的活性的新的驱虫(anthelmintic)缩酚酸肽化合物。本发明还涉及包含所述化合物的组合物、所述化合物用于根除、控制和预防动物中寄生物侵染和/或感染的方法和用途。本发明的化合物可以向动物，特别是哺乳动物、鱼类和鸟类施用以预防或治疗寄生虫感染。
发明背景
动物，比如哺乳动物和鸟类，通常对寄生物感染敏感。这些寄生物可以是外寄生物，比如蚤和蜱。动物和人也会患有外寄生物感染，包括例如蠕虫病，其通常由描述为线虫类或蛔虫类的一组寄生虫引起。这些寄生物会造成猪、绵羊、马和牛的严重经济损失，以及影响陪伴动物(例如猫和狗)和家禽类。在动物和人类的胃肠道中出现的其它寄生物包括钩口线虫属(Ancylostoma)、板口线虫属(Necator)、蛔虫属(Ascaris)、类圆线虫属(Strongyloides)、毛线虫属(Trichinella)、毛细线虫属(Capillaria)、弓蛔虫属(Toxocara)、弓蛔线虫属(Toxascaris)、鞭虫属(Trichuris)、蛲虫属(Enterobius)和血液或其它组织和器官发现的寄生物比如丝虫和类圆线虫属(Strongyloides)、弓蛔虫属(Toxocara)和毛线虫属(Trichinella)的肠外阶段。
其中一种严重损害哺乳动物的内寄生物为犬恶丝虫(Dirofilaria immitis)，也称为心丝虫(Heartworm)。其它丝虫的内寄生物包括匐行恶丝虫(Dirofilaria repens)和香港恶丝虫(Dirofilaria honkongensis)，其也会感染人类。最常见的宿主为狗和猫，但是其它哺乳动物比如雪貂和浣熊也可被感染。心丝虫在其成为感染宿主哺乳动物的肺动脉成虫之前经历若干生命阶段。虫需要蚊子作为中间宿主以完成它们的生命循环。在狗被蚊子叮咬时的初始感染和虫成熟为在心脏和肺部动脉中存活的成虫之间的时期在狗中为六至七个月，称为“潜伏期”。L3幼虫在蚊子吸食血液期间转移到蚊子的口腔部分(下唇)，离开蚊子且沉积在狗的皮肤上，然后其经由叮咬伤口转移至宿主中。大多数L3幼虫在感染之后1-3天内在犬的皮下组织中蜕变成第四阶段幼虫(L4)。然后，其迁移值胸部和腹部的肌肉，并且在感染之后的45和60天，蜕变成第5阶段(L5，不成熟的成虫)。在感染之后的75至120，这些不成熟的心丝虫随后进入血流，并且携带经过心脏以停留在肺动脉中。在感染之后约7个月，犬恶丝虫成虫达到成熟，且在肺动脉和右心室中进行有性繁殖。雄性成虫的长度为约15cm，雌性的长度为约25cm，且它们作为成虫的一般寿命计算为约5年。
心丝虫感染是一种严重且危及生命的疾病。犬科心丝虫感染是可预防的，并且预防性治疗在心丝虫流行区域具有优先性。用杀成虫剂(例如，美拉索明二盐酸盐)治疗成熟心丝虫感染很昂贵，且可能引起严重的不良副作用，因此每月施用广泛使用中断幼虫发育的药物来预防。市售心丝虫对狗的预防性疗法的目标是通过感染后中断犬恶丝虫生命周期来预防寄生物发育成心丝虫成虫。
大环内酯(ML，例如伊维菌素、爱普瑞菌素(eprinomectin)、米尔倍霉素肟、莫昔克丁和司拉克丁)是最通常使用的化学预防剂，且每月或以六个月间隔施用。这些药物针对蚊子沉积的犬恶丝虫侵染性第三阶段幼虫(L3)以及成熟第四阶段幼虫(L4)有效。当每月施用时，ML杀死在之前的30天之内获得的L3和L4幼虫，且因此预防由成虫引起的疾病。也可以在受感染的狗中每月使用ML以抑制成虫繁殖和除去微丝蚴，从而减少传播和逐渐造成成虫消耗(Vet.Parasitol.2005Oct 24 133(2-3)197-206)。
近年来，已经报道了缺乏功效(LOE)病例的数量增加，其中尽管每月接受预防剂量的大环内酯药物，狗仍然发展为成熟心丝虫感染。例如，Atkins等人,(Vet.Parasitol.206(2014)106-113)最近报道说在接受心丝虫预防性药物同时测试为心丝虫抗原阳性的狗的病例数量增加，其表明一些犬恶丝虫群体已发展为对心丝虫预防剂的选择性抗性(American Heartworm Society,2010.Heartworm Preventive Resistance.Is itPossible,vol.37.Bulletin of the American Heartworm Society,pp.5.)。因此，一直需要开发针对犬恶丝虫及其它内寄生虫具有改善活性的新的驱虫剂。
在用于治疗动物中的内寄生物感染的技术中存在多种杀寄生物剂。除了大环内酯之外，已知具有抗寄生虫活性的环状缩酚酸肽。PF1022A，一种由Sasaki等人从真菌菌丝体(Mycelia sterilia)分离的24元环辛缩酚酸酞(参见J.Antibiotics 45:692-697(1992))，已经发现在体内针对多种内寄生物显示出广谱驱虫活性，具有低毒性。这些化合物描述在例如美国专利号5,514,773；5,747,448；5,646,244；5,874,530等之中，将其通过援引并入本文中。依吗德塞(Emodepside)是一种PF1022A的半合成类似物，其包含在苯基乳酸酯基的芳基环对位含有吗啉基。依吗德塞是一种用于治疗猫和狗中的寄生虫的在产品
Figure BDA0001545214400000031
中与吡喹酮组合的强效驱虫剂。然而，对于治疗某些寄生物，特别是对于控制哺乳动物中犬恶丝虫以预防心丝虫疾病确立而言，PF1022A和依吗德塞的防寄生虫活性不太令人满意。因此，本领域需要用于治疗和保护动物(例如哺乳动物、鱼类和鸟类)不受寄生物(特别是包括线虫类和丝虫类比如心丝虫的内部寄生虫)影响的更有效抗寄生虫剂。
明确地注意到，本申请中引用或标识的任何文件都并非承认这样的文件可作为本发明的现有技术获得。任意前述申请和其中或在其申请过程期间引用的全部文献(“申请所引文献”)和申请所引文献引用的或参考的全部文献，和本文引用的或参考的全部文献(“本文所引文献”)，和本文所引文献引用的或参考的全部文献，以及本文或通过援引并入本文的任意文献中提及的任意产品的任意生产商的指南、说明书、产品说明书和产品说明页，在此处通过援引并入本文并且可以用于本发明的实施中。
发明简述
本发明提供具有优良驱虫活性以及具有针对外寄生物较优良活性的新的且具有创造性的环状缩酚酸肽化合物。另外，本发明提供包含所述新的缩酚酸肽化合物的组合物以及使用所述化合物治疗和预防动物的寄生虫感染和可能的侵染的方法和用途。
在一个实施方案中，本发明提供如下显示的式(I)的环状缩酚酸肽化合物∶
Figure BDA0001545214400000041
或其兽医学可接受的盐，其中变量R1、R2、R3、R4、Cy1、Cy2、Ra、Rb、R′、R″、R″′和R″″的含义为如下所述。本发明还提供包含本发明的化合物或其盐与可药用载体或稀释剂组合的兽医组合物。
本发明的化合物旨在涵盖化合物的外消旋混合物、特定立体异构体和互变异构形式。本发明的另一个方面是本发明的化合物的盐形式。
本发明的化合物和包含所述化合物的组合物用于治疗和预防哺乳动物、鱼类和鸟类，特别是猫、狗、马、鸡、猪、绵羊和牛中的内部寄生虫高度有效，目的是使这些宿主摆脱哺乳动物、鱼类和鸟类通常遇到的所有内寄生物。
在一个实施方案中，本发明的化合物和组合物针对内寄生物高度有效，所述内寄生物比如动物和人类的消化道的丝虫(例如心丝虫)、钩虫、鞭虫和蛔虫。在某些实施方案中，本发明的化合物和组合物针对用大环内酯治疗较不敏感的犬恶丝虫(心丝虫)分离株有效。在另一个实施方案中，本发明的新的和具有创造性的缩酚酸肽在治疗和预防动物感染线虫有效，所述线虫对于用市售可获得的或已知的大环内酯活性剂的治疗较不敏感。
在某些实施方案中，本发明提供包含本发明的新的缩酚酸肽与至少一种第二活性剂组合的组合的组合物，其对动物提供的保护范围拓宽至针对内寄生物且也可能针对外寄生虫。
本发明还涉及用于治疗和预防动物中寄生虫感染或侵染的方法，包括向动物施用至少一种本发明的式(I)的化合物。本发明中还包括所述化合物用于治疗和/或预防动物中寄生虫感染和侵染的用途，以及所述化合物在制备用于治疗和/或预防动物中寄生虫感染和侵染的药物中的用途。
本发明的一个目的是任何之前的已知产品、制备该产品的方法或使用该产品的用途不包含在本发明之内，使得本申请人保留本发明的权利，且据此公开了对之前已知产品、制备方法或方法的放弃声明。
应注意在本文公开中特别是在权利要求和/或段落中，术语比如“包含(comprises)”，”包含(comprised)”，“包含(comprising)”等可以认为其具有在美国专利法中的含义；例如，它们可以意味着“包括(includes)”，“包括(included)”，”包括(including)”等；且术语比如“基本上由……组成(consisting essentially of)”和“基本上由……组成(consists essentially of)”可以认为其具有在美国专利法中的含义；例如它们允许不明确记载的元素，但排除在现有技术中发现或影响本发明基础性质或新颖性的元素。
这些或其他实施方式被以下详细描述公开或从以下详细描述中是显然的并被以下详细描述涵盖。
详细说明
本发明提供针对内寄生物以及在某些实施方案中针对外寄生物具有杀寄生物活性的新的且具有创造性的式(I)的环状缩酚酸肽化合物，或其兽医学盐，以及包含所述化合物或盐的组合物，用于治疗或预防动物中的寄生虫感染和/或侵染。还提供用于治疗和/或预防动物的寄生物侵染和感染的方法，包括向所述动物施用有效量的本发明的缩酚酸肽化合物或其盐。
本文描述的式(I)的新的且具有创造性的环状缩酚酸肽及其兽医学可接受的盐对于控制内寄生物特别有效。内寄生物包括但不限于线虫类(比如蛔虫、钩虫和鞭虫)和丝虫类比如犬恶丝虫(心丝虫)。在某些实施方案中，已经发现与已知的环状缩酚酸肽(包括PF1022A和依吗德塞)相比，本发明的新的环状缩酚酸肽具有针对内寄生物显著更高的功效。而且，已经发现本发明的新的环状缩酚酸肽对于动物体内的代谢改变具有显著更强的抗性，以便它们在宿主动物体内维持更高的浓度和针对内部寄生虫更高水平的活性更长的持续时间。
在一个实施方案中，已经发现本发明的环状缩酚酸肽针对丝虫类比如犬恶丝虫(微丝蚴和幼虫期)，包括对大环内酯有抗性的寄生物的分离株，是高度有效的。在其它实施方案中，本发明的化合物针对已知的环状缩酚酸肽比如PF1022A和依吗德塞不能有效控制的内寄生物有效。
在另一个实施方案中，已经发现本发明的环状缩酚酸肽针对外寄生物比如蚤和蜱具有活性。因此，在某些实施方案中，环状缩酚酸肽对于内部和外寄生物都可以具有抗内外寄生虫(endectocidal)活性。
本发明包括至少下述特征∶
(a)在一个实施方案中，本发明提供新的式(I)的环状缩酚酸肽化合物，或其药学或兽医学可接受的盐，其具有针对内寄生物的活性且在某些情况下也具有针对外寄生物的活性；
(b)兽医组合物，包含杀寄生虫有效量的式(I)的环状缩酚酸肽化合物或其药学或兽医学可接受的盐与药学或兽医学可接受的载体或稀释剂的组合；
(c)兽医组合物，包含杀寄生虫有效量的本发明的环状缩酚酸肽化合物或其药学或兽医学可接受的盐与一种或多种其他活性剂和药学或兽医学可接受的载体或稀释剂的组合；
(d)提供用于治疗动物中或动物上的寄生虫侵染/感染的方法，包括向需要其的动物施用杀寄生虫有效量的式(I)的环状缩酚酸肽化合物或其药学或兽医学可接受的盐，任选地与一种或多种另外的活性剂；
(e)用于预防动物的寄生虫侵染/感染的方法，包括向需要其的动物施用杀寄生虫有效量的式(I)的环状缩酚酸肽化合物或其药学或兽医学可接受的盐，任选地与一种或多种另外的活性剂；
(f)式(I)的环状缩酚酸肽化合物或其药学或兽医学可接受的盐用于治疗或预防动物中寄生虫感染以及也可能的寄生虫侵染的用途；
(g)式(I)的环状缩酚酸肽化合物或其药学或兽医学可接受的盐在制备用于治疗或预防动物中寄生虫感染的兽医药物中的用途；和
(h)式(I)的化合物的制备方法。
定义
除非另有说明，否则本文使用的数据具有其本领域通常的含义。式(I)环状缩酚酸肽的变量的定义中提及的有机部分如术语卤素-即，用于单独组成员的单独列表的集合术语—关于卤素，氟、氯、溴和碘。在每种情况下，前缀Cn-Cm指基团中碳原子的可能数量。
术语“烷基”指饱和的直链烃、支链烃、伯烃、仲烃或叔烃，包括具有1至12个原子的那些。在某些实施方案中，烷基将包括C1-C10、C1-C8、C1-C6,C1-C4或C1-C3烷基基团。C1-C10烷基的实例包括，但不限于甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、庚基、辛基、2-乙基己基、壬基和癸基及其异构体。C1-C4-烷基指例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或1,1-二甲基乙基。
环状烷基，可以被称为“环烷基”，包括具有3至10个碳原子且具有一个或多个稠合环的那些。环烷基基团的非限制性实例包括金刚烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
碳环基为仅由碳组成的环基团。碳环基包括芳族环比如苯基和非芳族环比如环己基，并且包括具有3至14个具有单个或多个稠环的那些。
本文描述的烷基和环烷基和碳环基可以是未取代的或被选自下述基团的一个或多个部分取代：烷基、卤素、卤代烷基、羟基、羰基、酰基、酰氧基、氨基、烷基或二烷基氨基、酰胺基、芳氨基、烷氧基、芳基氧基、硝基、腈基、叠氮基、巯基、亚氨基、硫酸、硫酸盐、磺酰基、烷硫基(sulfanyl)、亚硫酰基、氨磺酰基(sulfamoyl)、酯、膦基(phosphonyl)、磷酰基(phosphinyl)、磷酰基(phosphoryl)、膦、硫酯、硫醚、卤酸、酸酐、肟、肼、氨基甲酸酯、磷酸、磷酸盐、膦酸盐，或其他任何不抑制本发明化合物生物活性的未受保护的或根据需要保护的如本领域技术人员已知的可行的官能团，例如，在Greene and Wuts,Protective Groupsin Organic Synthesis,John Wiley and Sons,Third Edition,1999中教导的，通过援引并入本文。
术语“烯基”指具有至少一个碳-碳双键的直链和支链碳链。在某些实施方案中，烯基基团可以包括C2-C12烯基基团。在其它实施方案中，烯基包括C2-C10、C2-C8、C2-C6或C2-C4烯基。在烯基的一个实施方案中，双键的数量为1-3，在烯基的另一个实施方案中，双键的数量为一。也预期碳碳双键和碳数量的其他范围，取决于分子上烯基部分的位置。“C2-C10-烯基”基团可以在链中包括超过一个双键。实例包括，但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基-乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基；1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基，1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-1-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-1-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、1,3-二甲基-3-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、3,3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基和1-乙基-2-甲基-2-丙烯基。
“环烷基”指4至10个碳原子、优选5至8个碳原子、具有单个或多个稠环的单价环状烯基基团，其中稠环可以为或不可以为环烯基，条件是连接点为与环烯基环原子连接。环烯基的实例包括例如环戊烯-4-基、环辛烯-5-基等。烯基和环烯基可以是未取代的或被一个或多个如上述对于烷基所描述的取代基取代。
“炔基”指具有至少一个碳-碳三键的直链和支链碳链。在炔基的一个实施方案中，三键的数量为1-3；在烯基的另一个实施方案中，双键的数量为一。在某些实施方案中，炔基基团包括2至12个碳原子。在其它实施方案中，炔基基团可以包括C2-C10、C2-C8、C2-C6或C2-C4炔基基团。也预期碳碳三键和碳数量的其他范围，取决于分子上炔基部分的位置。例如，如本文使用的术语“C2-C10-炔基”指具有2至10个碳原子且含有至少一个三键的直链或支链的不饱和烃基团，比如乙炔基，丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基、正丁-1-炔-1-基、正丁-1-炔-3-基、正丁-1-炔-4-基、正丁-2-炔-1-基、正戊-1-炔-1-基、正戊-1-炔-3-基、正戊-1-炔-4-基、正戊-1-炔-5-基、正戊-2-炔-1-基、正戊-2-炔-4-基、正戊-2-炔-5-基、3-甲基丁-1-炔-3-基、3-甲基丁-1-炔-4-基、正己-1-炔-1-基、正己-1-炔-3-基、正己-1-炔-4-基、正己-1-炔-5-基、正己-1-炔-6-基、正己-2-炔-1-基、正己-2-炔-4-基、正己-2-炔-5-基、正己-2-炔-6-基、正己-3-炔-1-基、正己-3-炔-2-基、3-甲基戊-1-炔-1-基、3-甲基戊-1-炔-3-基、3-甲基戊-1-炔-4-基、3-甲基戊-1-炔-5-基、4-甲基戊-1-炔-1-基、4-甲基戊-2-炔-4-基或4-甲基戊-2-炔-5-基等。
术语“卤代烷基”指如本文定义的烷基，其被一个或多个卤素原子取代。例如C1-C4-卤代烷基包括，但不限于氯甲基、溴乙基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基等。
如本文使用的术语“氟代烷基”指其中一个或多个氢原子被氟原子取代的烷基，例如二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2-四氟乙基或五氟乙基。
术语“卤代烯基”指其被一个或多个卤素原子取代的如本文定义的烯基基团。
术语“卤代炔基”指其被一个或多个卤素原子取代如本文定义的炔基基团。
"烷氧基"指其中烷基如上所定义的烷基-O-。类似地，术语"烯氧基"、"炔氧基"、"卤代烷氧基"、"卤代烯氧基"、"卤代炔氧基"、"环烷氧基"、"环烯基氧基"、"卤代环烷氧基"和"卤代环烯基氧基"分别指基团烯基-O-、炔基-O-、卤代烷基-O-、卤代烯基-O-、卤代炔基-O-、环烷基-O-、环烯基-O-、卤代环烷基-O-和卤代环烯基-O-，其中烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、环烷基、环烯基、卤代环烷基和卤代环烯基为如上定义的。C1-C6-烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、OCH2-C2H5、OCH(CH3)2、正-丁氧基、OCH(CH3)-C2H5、OCH2-CH(CH3)2、OC(CH3)3、正-戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基-丙氧基、1-乙基丙氧基、正-己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基等。
“芳基”指具有单环或多个稠环的6至14个碳原子的单价芳族碳环基团。芳基基团包括但不限于苯基、联苯基和萘基。在某些实施方案中，芳基包括四氢萘基、苯基环丙基和茚满基。芳基基团可以是未取代的，或被一个或多个选自下述的部分取代：卤素、氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代环烷基、卤代环烯基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、环烷氧基、环烯氧基、卤代环烷氧基、卤代环烯氧基、烷硫基、卤代烷硫基、环烷基硫基、卤代环烷硫基、烷基亚磺酰基、烯基亚磺酰基基、炔基-亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、卤代烯基亚磺酰基、卤代炔基亚磺酰基、烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、卤代烷基-磺酰基、卤代烯基磺酰基、卤代炔基磺酰基、-SF5、烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、二(烷基)氨基、二(烯基)-氨基、二(炔基)氨基或三烷基硅烷基。
术语“芳烷基”指通过二价亚烷基桥(-CH2-)n键合至母体化合物的芳基基团，其中n为1-12并且其中“芳基”为如上定义的。
“杂芳基”指1至15个碳原子、优选地1至10个碳原子，在环内具有一个或多个氧、氮和硫杂原子，优选地1至4个杂原子，或1至3个杂原子的单价芳族基团。氮和硫杂原子可以任选地被氧化。这样的杂芳基基团可以具有单个环(例如，吡啶基或呋喃基)或多个稠环，条件是连接点是通过杂芳基环原子。杂芳基的实例包括吡啶基、哒嗪基(pyridazinyl)、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、呋喃基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基或吡咯并嘧啶基。杂芳基环可以是未取代的或被一个或多个如对于上述芳基所述的部分取代。
"杂环基"、"杂环(heterocyclic)"或"杂环(heterocyclo)"指完全饱和或不饱和的环状基团，例如3元至7元单环；7元至11元双环，或10元至15元三环环系，其在环中具有一个或多个氧、硫或氮杂原子，优选地1至4个或1至3个杂原子。氮和硫杂原子可以任选地被氧化，且氮杂原子可以任选地被季铵化。杂环基团可以在环或环系的任意杂原子或碳原子连接，并且可以是未取代的或被一个或多个对上述芳基基团所述的部分取代。
示例性的单环杂环基团包括，但不限于氮丙啶基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧杂环丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂卓基、氮杂卓基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、1,3-二氧戊环和四氢-1,1-二氧代噻吩基、三唑基、三嗪基等。
示例性的双环杂环基团包括，但不限于吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、苯并噻吩基、奎宁环基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(比如呋喃并[2,3-c]吡啶基，呋喃并[3,2-b]吡啶基]或呋喃并[2,3-b]吡啶基)、二氢异吲哚基、二氢喹唑啉基(比如3,4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)、四氢喹啉基等。
术语“烷硫基”指烷基和-S-，其中“烷基”为如上定义的。在某些实施方案中，烷硫基基团的烷基组分包括C1-C10、C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C3烷基。例如，C1-C4烷硫基包括但不限于甲硫基、乙硫基、丙硫基、1-甲基乙硫基、丁硫基、1-甲基丙硫基、2-甲基丙硫基或1,1-二甲基乙硫基。
类似地，术语“卤代烷硫基”、“环烷硫基”、“卤代环烷硫基”分别指基团-S-卤代烷基、-S-环烷基和-S-卤代环烷基，其中“卤代烷基”、“环烷基”和“卤代环烷基”为如上定义的。
术语“烷基亚磺酰基”指基团烷基-S(＝O)-，其中“烷基”为如上定义的。在某些实施方案中，烷基亚磺酰基基团中的烷基组分包括C1-C12、C1-C10、C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C3烷基基团。实例包括但不限于-SO-CH3、-SO-C2H5、正-丙基亚磺酰基、1-甲基乙基亚磺酰基、正丁基亚磺酰基、1-甲基丙基亚磺酰基、2-甲基丙基亚磺酰基、1,1-二甲基乙基亚磺酰基、正戊基亚磺酰基、1-甲基丁基亚磺酰基、2-甲基丁基亚磺酰基、3-甲基丁基亚磺酰基、1,1-二甲基丙基亚磺酰基、1,2-二甲基丙基亚磺酰基、2,2-二甲基丙基亚磺酰基、1-乙基丙基亚磺酰基、正己基亚磺酰基、1-甲基戊基亚磺酰基、2-甲基戊基亚磺酰基、3-甲基戊基亚磺酰基、4-甲基戊基亚磺酰基、1,1-二甲基丁基亚磺酰基、1,2-二甲基丁基亚磺酰基、1,3-二甲基丁基亚磺酰基、2,2-二甲基丁基亚磺酰基、2,3-二甲基丁基亚磺酰基、3,3-二甲基丁基亚磺酰基、1-乙基丁基亚磺酰基、2-乙基丁基亚磺酰基、1,1,2-三甲基丙基亚磺酰基、1,2,2-三甲基丙基亚磺酰基、1-乙基-1-甲基丙基亚磺酰基或1-乙基-2-甲基丙基亚磺酰基。
类似地，术语“烯基亚磺酰基”、“炔基亚磺酰基”、“卤代烷基亚磺酰基”、卤代烯基亚磺酰基”和“卤代炔基亚磺酰基”指基团烯基-S(＝O)-、炔基-S(＝O)-、和卤代烷基-S(＝O)-、卤代烯基-S(＝O)-和卤代炔基S(＝O)-，其中术语“烯基”、“炔基”、“卤代烷基”、“卤代烯基”和“卤代炔基”为如上定义的。
术语“烷基磺酰基”指基团烷基-S(＝O)2-，其中术语“烷基”为如上定义的。在某些实施方案中，烷基磺酰基基团中的烷基组分包括C1-C12、C1-C10、C1-C8、C1-C6或C1-C4烷基基团。实例包括但不限于-SO2-CH3、-SO2-C2H5、正丙基磺酰基、-SO2-CH(CH3)2、正丁基磺酰基、1-甲基丙基磺酰基、2-甲基丙基磺酰基、-SO2-C(CH3)3、正戊基磺酰基、1-甲基丁基磺酰基、2-甲基丁基磺酰基、3-甲基丁基磺酰基、1,1-二甲基丙基磺酰基、1,2-二甲基丙基磺酰基、2,2-二甲基丙基磺酰基、1-乙基丙基磺酰基、正己基磺酰基、1-甲基戊基磺酰基、2-甲基戊基磺酰基、3-甲基戊基磺酰基、4-甲基戊基磺酰基、1,1-二甲基丁基磺酰基、1,2-二甲基丁基磺酰基、1,3-二甲基丁基磺酰基、2,2-二甲基丁基磺酰基、2,3-二甲基丁基磺酰基、3,3-二甲基丁基磺酰基、1-乙基丁基磺酰基、2-乙基丁基磺酰基、1,1,2-三甲基丙基磺酰基、1,2,2-三甲基丙基磺酰基、1-乙基-1-甲基丙基磺酰基或1-乙基-2-甲基丙基磺酰基等。
术语“烯基磺酰基”、“炔基磺酰基”、“卤代烷基磺酰基”、“卤代烯基磺酰基”和“卤代炔基磺酰基”指基团烯基-S(＝O)2-、炔基-S(＝O)2-和卤代烷基-S(＝O)2-、卤代烯基-S(＝O)2-和卤代炔基-S(＝O)2-，其中术语“烯基”、“炔基”、“卤代烷基”、“卤代烯基”和“卤代炔基”为如上定义的。
术语“烷基氨基”、“二烷基氨基”、“烯基氨基”、“炔基氨基”、“二(烯基)氨基”和“二(炔基)氨基”指基团-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(烯基)、-NH(炔基)、-N(烯基)2和-N(炔基)2，其中术语“烷基”、“烯基”和“炔基”为如上定义的。在某些实施方案中，烷基氨基或二烷基氨基基团中的烷基组分包括C1-C12、C1-C10、C1-C8、C1-C6或C1-C4烷基。
本发明的化合物∶
本发明的化合物为24元环状缩酚酸肽化合物，其具有针对内寄生物比如线虫类和丝虫类(微丝蚴和幼虫期)以及在某些情况下针对外寄生物比如蚤和蜱的强效活性。在一个实施方案中，本发明提供式(I)的环状缩酚酸肽化合物或其药学或兽医学可接受的盐∶
Figure BDA0001545214400000151
其中∶
Cy1和Cy2独立地为芳基、碳环、杂芳基或杂环，任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、硫代酰氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、SF5、R5S(O)-、R5S(O)2-、R5C(O)-、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN、-NO2、环烷基、杂烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-O-杂芳基、-S-杂芳基、-O-杂环基或-S-杂环基，其中环烷基、杂烷基、芳基或杂芳基各自任选地进一步被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、硫代酰氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、SF5、R5S(O)-、R5S(O)2-、R5C(O)-、R5R6NC(O)-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN和-NO2；
R5和R6独立地为氢、烷基、卤代烷基、硫代烷基、烷基硫基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、或基团-CH2C(O)NHCH2CF3；或者R5和R6与它们键合的原子一起形成C3-C6环基团；
R′、R″、R″′和R″″各自独立地为氢或C1-C3烷基；
Ra和Rb各自独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；和
(a)R1为被一个或多个选自下述的取代基取代的C1-C8烷基：芳基、杂芳基、杂环基、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷氧基烷氧基、氧代、氰基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基；和
R2、R3和R4各自独立地为C1-C8烷基；或
(b)R2为被一个或多个选自下述的取代基取代的C1-C8烷基：芳基、杂芳基、杂环基、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷氧基烷氧基、氧代、氰基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基；和
R1、R3和R4各自独立地为C1-C8烷基；或
(c)R3为被一个或多个选自下述的取代基取代的C1-C8烷基：芳基、杂芳基、杂环基、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷氧基烷氧基、氧代、氰基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基；和
R1、R2和R4各自独立地为C1-C8烷基；或
(d)R4为被一个或多个选自下述的取代基取代的C1-C8烷基：芳基、杂芳基、杂环基、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷氧基烷氧基、氧代、氰基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基；和
R1、R2和R3各自独立地为C1-C8烷基；或
(e)R1和R2各自独立地为被一个或多个选自下述的取代基取代的C1-C8烷基：芳基、杂芳基、杂环基、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷氧基烷氧基、氧代、氰基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基；和
R3和R4各自独立地为C1-C8烷基；或
(f)R1和R3各自独立地为被一个或多个选自下述的取代基取代的C1-C8烷基：芳基、杂芳基、杂环基、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷氧基烷氧基、氧代、氰基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基；和
R2和R4各自独立地为C1-C8烷基；或
(g)R1和R4各自独立地为被一个或多个选自下述的取代基取代的C1-C8烷基：芳基、杂芳基、杂环基、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷氧基烷氧基、氧代、氰基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基；和
R2和R3各自独立地为C1-C8烷基；或
(h)R2和R4各自独立地为被一个或多个选自下述的取代基取代的C1-C8烷基：芳基、杂芳基、杂环基、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷氧基烷氧基、氧代、氰基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基；和
R1和R3各自独立地为C1-C8烷基；或
(i)R2和R3各自独立地为被一个或多个选自下述的取代基取代的C1-C8烷基：芳基、杂芳基、杂环基、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷氧基烷氧基、氧代、氰基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基；和
R1和R4各自独立地为C1-C8烷基；或
(j)R3和R4各自独立地为被一个或多个选自下述的取代基取代的C1-C8烷基：芳基、杂芳基、杂环基、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷氧基烷氧基、氧代、氰基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基；和
R1和R2各自独立地为C1-C8烷基；或
(k)R1、R2和R3各自独立地为被一个或多个选自下述的取代基取代的C1-C8烷基：芳基、杂芳基、杂环基、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷氧基烷氧基、氧代、氰基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基；和
R4为C1-C8烷基；或
(l)R2、R3和R4各自独立地为被一个或多个选自下述的取代基取代的C1-C8烷基：芳基、杂芳基、杂环基、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷氧基烷氧基、氧代、氰基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基；和
R1为C1-C8烷基；或
(m)R1、R3和R4各自独立地为被一个或多个选自下述的取代基取代的C1-C8烷基：芳基、杂芳基、杂环基、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷氧基烷氧基、氧代、氰基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基；和
R2为C1-C8烷基；或
(n)R1、R2和R4各自独立地为被一个或多个选自下述的取代基取代的C1-C8烷基：芳基、杂芳基、杂环基、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷氧基烷氧基、氧代、氰基、氨基和烷基氨基、二烷基氨基；和
R3为C1-C8烷基；或
(o)R1、R2、R3和R4各自独立地为被一个或多个选自下述的取代基取代的C1-C8烷基：芳基、杂芳基、杂环基、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷氧基烷氧基、氧代、氰基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基。
Cy1和Cy2基团
在一个实施方案中，Cy1和Cy2独立地为任选地被一个或多个选自下述的取代基取代的苯基：卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、硫代酰氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、SF5、R5S(O)-、R5S(O)2-、R5C(O)-、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN、-NO2、环烷基、杂烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-O-杂芳基、-S-杂芳基、-O-杂环基或-S-杂环基，其中环烷基、杂烷基、芳基或杂芳基各自任选地进一步独立地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、硫代酰氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、SF5、R5S(O)-、R5S(O)2-、R5C(O)-、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN和-NO2，其中R5和R6为如上述对于式(I)所定义的。
在另一个实施方案中，Cy1和Cy2独立地为苯基,杂芳基或杂环基，任选独立地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、硫代酰氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、SF5、R5S(O)-、R5S(O)2-、R5C(O)-、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN、-NO2、环烷基、杂烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-O-杂芳基、-S-杂芳基、-O-杂环基或-S-杂环基，其中环烷基、杂烷基、芳基或杂芳基各自任选地进一步独立地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、硫代酰氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、SF5、R5S(O)-、R5S(O)2-、R5C(O)-、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN和-NO2，其中R5和R6为如上述对于式(I)定义的。
在另一个实施方案中，Cy1和Cy2独立地为6-12元双环芳基或杂芳基基团，任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、硫代酰氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、SF5、R5S(O)-、R5S(O)2-、R5C(O)-、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN、-NO2、环烷基、杂烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-O-杂芳基、-S-杂芳基、-O-杂环基或-S-杂环基，其中环烷基、杂烷基、芳基或杂芳基各自任选地进一步独立地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、硫代酰氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、SF5、R5S(O)-、R5S(O)2-、R5C(O)-、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN和-NO2，其中R5和R6为如上述对于式(I)定义的。
在另一个实施方案中，Cy1和Cy2独立地为二环杂环基团，任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、硫代酰氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、SF5、R5S(O)-、R5S(O)2-、R5C(O)-、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN、-NO2、环烷基、杂烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-O-杂芳基、-S-杂芳基、-O-杂环基或-S-杂环基，其中环烷基、杂烷基、芳基或杂芳基各自任选地进一步独立地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、硫代酰氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、SF5、R5S(O)-、R5S(O)2-、R5C(O)-、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN和-NO2，其中R5和R6为如上述对于式(I)定义的。
在另一个实施方案中，Cy1和Cy2独立地为苯基、联苯基、萘基、四氢萘基、苯基环丙基、亚联苯基、芴、蒽、苊、菲或茚满基，任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、硫代酰氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、SF5、R5S(O)-、R5S(O)2-、R5C(O)-、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN、-NO2、环烷基、杂烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-O-杂芳基、-S-杂芳基、-O-杂环基或-S-杂环基，其中环烷基、杂烷基、芳基或杂芳基各自任选地进一步独立地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、硫代酰氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、SF5、R5S(O)-、R5S(O)2-、R5C(O)-、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN和-NO2，其中R5和R6为如上述对于式(I)定义的。
在仍然另一个实施方案中，Cy1和Cy2独立地为吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基或吡咯并嘧啶基，任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、硫代酰氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、SF5、R5S(O)-、R5S(O)2-、R5C(O)-、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN、-NO2、环烷基、杂烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-O-杂芳基、-S-杂芳基、-O-杂环基或-S-杂环基，其中环烷基、杂烷基、芳基或杂芳基各自任选地进一步独立地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、硫代酰氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、SF5、R5S(O)-、R5S(O)2-、R5C(O)-、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN和-NO2，其中R5和R6为如上述对于式(I)定义的。
在另一个实施方案中，Cy1和Cy2独立地为吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧杂环丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-oxopyrrolodinyl、2-氧代氮杂卓基、氮杂卓基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、1,3-二氧戊环和四氢-1,1-二氧代噻吩基、三唑基或三嗪基，任选独立地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、硫代酰氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、SF5、R5S(O)-、R5S(O)2-、R5C(O)-、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN、-NO2、环烷基、杂烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-O-杂芳基、-S-杂芳基、-O-杂环基或-S-杂环基，其中环烷基、杂烷基、芳基或杂芳基各自任选地进一步独立地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、硫代酰氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、SF5、R5S(O)-、R5S(O)2-、R5C(O)-、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN和-NO2，其中R5和R6为如上述对于式(I)定义的。
在另一个实施方案中，Cy1和Cy2独立地为吲哚基、异吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并[d]异噁唑基、苯并三唑基、苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、苯并噻吩基、奎宁环基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、噌啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、酞嗪基、1,2,3-苯并三嗪基、1,2,4-苯并三嗪基、呋喃并吡啶基(比如呋喃并[2,3-c]吡啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶基]或呋喃并[2,3-b]吡啶基),二氢异吲哚基,二氢喹唑啉基(比如3,4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)、四氢喹啉基或四氢异喹啉基，任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、硫代酰氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、SF5、R5S(O)-、R5S(O)2-、R5C(O)-、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN、-NO2、环烷基、杂烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-O-杂芳基、-S-杂芳基、-O-杂环基或-S-杂环基，其中环烷基、杂烷基,芳基或杂芳基各自任选地进一步独立地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素,羟基,烷氧基,卤代烷氧基,烷基硫基,卤代烷基硫基,硫代酰氨基,氨基,烷基氨基,二烷基氨基,烷基,卤代烷基,烯基,卤代烯基,炔基,卤代炔基、SF5、R5S(O)-、R5S(O)2-、R5C(O)-、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN和-NO2，其中R5和R6为如上述对于式(I)定义的。
在一个实施方案中，Cy1和Cy2独立地为被杂环基取代的苯基。在仍然另一个实施方案中，Cy1和Cy2独立地为被杂环基取代的6-元杂芳基基团。在仍然另一个实施方案中，Cy1和Cy2独立地为被杂环基取代的杂环基。在仍然另一个实施方案中，Cy1和Cy2独立地为被一个或多个杂环基取代的苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或四嗪基。
在一个实施方案中，Cy1和Cy2独立地为被吗啉代、四氢吡喃、四氢呋喃、吡咯烷子基或哌啶子基取代的苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或四嗪基。
在一个实施方案中，Cy1和Cy2独立地为苯基、5元或6元杂芳基环，任选地被下述基团取代：卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、硫代酰氨基、-SF5、氨基、烷基氨基或二烷基氨基。
在另一个实施方案中，Cy1和Cy2独立地为苯基、5元或6元杂芳基环，任选地被下述基团取代：烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基。
在另一个实施方案中，Cy1和Cy2独立地为苯基、5元或6元杂芳基环，任选地被下述基团取代：C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C2-C4烯基、C2-C4卤代烯基、C2-C4炔基，C2-C4卤代炔基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基，C1-C3烷硫基、C1-C3卤代烷硫基、C1-C3烷基氨基或C1-C3二烷基氨基。
在另一个实施方案中，Cy1和Cy2独立地为苯基、5元或6元杂芳基环，任选地被下述基团取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、CF3,-CH2CF3,-CHFCF3或-CF2CF3。
在另一个实施方案中，Cy1和Cy2独立地为苯基,5元或6元杂芳基环，任选地被氟、氯、溴或碘取代。
在另一个实施方案中，Cy1和Cy2独立地为苯基,5元或6元杂芳基环，任选地被下述基团取代：羟基、甲氧基、三氟甲氧基、-OCH2CF3、-OCHFCF3、-OCF2CF3、-SCH3、-SCF3、-SCH2CF3、-SCHFCF3、-SCF2CF3、-S(O)CH3、-S(O)CF3、-S(O)CH2CF3、-S(O)CHFCF3、-S(O)CF2CF3、-S(O)2CH3、-S(O)2CF3、-S(O)2CH2CF3、-S(O)2CHFCF3、-S(O)2CF2CF3或SF5。
在仍然另一个实施方案中，Cy1和Cy2独立地为苯基，噻吩基、噁唑基、异噻唑基、1,3-4-噻哒唑基、吡唑基，呋喃基，咪唑基、吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或四嗪基，任选地被下述基团取代：卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、硫代酰氨基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基。
在仍然另一个实施方案中，Cy1和Cy2独立地为苯基、噻吩基、噁唑基、异噻唑基、1,3-4-噻哒唑基、吡唑基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或四嗪基，任选地被下述基团取代：烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基或卤代炔基。
在仍然另一个实施方案中，Cy1和Cy2独立地为苯基、噻吩基、噁唑基、异噻唑基、1,3-4-噻哒唑基、吡唑基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或四嗪基，任选地被下述基团取代：C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C2-C4烯基、C2-C4卤代烯基、C2-C4炔基、C2-C4卤代炔基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3卤代烷硫基、C1-C3烷基氨基或C1-C3二烷基氨基。
在另一个实施方案中，Cy1和Cy2独立地为苯基,5元或6元杂芳基环，任选地被下述基团取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、CF3、-CH2CF3、-CHFCF3或-CF2CF3。
在仍然另一个实施方案中，Cy1和Cy2独立地为苯基、噻吩基、噁唑基、异噻唑基、1,3-4-噻哒唑基、吡唑基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或四嗪基，任选地被氟、氯、溴或碘取代。
在仍然另一个实施方案中，Cy1和Cy2独立地为苯基、噻吩基、噁唑基、异噻唑基、1,3-4-噻哒唑基、吡唑基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或四嗪基，任选地被下述基团取代：羟基、甲氧基、三氟甲氧基、-OCH2CF3、-OCHFCF3、-OCF2CF3、-SCH3、-SCF3、-SCH2CF3、-SCHFCF3或-SCF2CF3、-S(O)CH3、-S(O)CF3、-S(O)CH2CF3、-S(O)CHFCF3、-S(O)CF2CF3、-S(O)2CH3、-S(O)2CF3、-S(O)2CH2CF3、-S(O)2CHFCF3、-S(O)2CF2CF3或SF5。
在另一个实施方案中，Cy1和Cy2独立地为如下显示的R1至R8之一。
Figure BDA0001545214400000251
其中Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8和Y9各自独立地为C、CH或N；和X1、X2、X3、X4、X5、X6和X7各自独立地为氢、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、硫代酰氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、SF5、R5S(O)-、R5S(O)2-、R5C(O)-、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN、-NO2、环烷基、杂烷基、杂环基、芳基、-O-杂芳基、-S-杂芳基、-O-杂环基或-S-杂环基、杂芳基，其中环烷基、杂烷基、芳基或杂芳基各自任选地进一步被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、硫代酰氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、SF5、R5S(O)-、R5S(O)2-、R5C(O)-、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN和-NO2，其中R5和R6为如上述对于式(I)所定义的。
在一个实施方案中，Cy1和Cy2独立地为R1至R8，其中Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8和Y9各自独立地为C、CH或N；且X1、X2、X3、X4、X5、X6和X7各自独立地为氢、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、硫代酰氨基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基。
在另一个实施方案中，Cy1和Cy2独立地为R1至R8，其中Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8和Y9各自独立地为C、CH或N；且X1、X2、X3、X4、X5、X6和X7各自独立地为氢、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基。
在另一个实施方案中，Cy1和Cy2独立地为R1至R8，其中Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8和Y9各自独立地为C、CH或N；且X1、X2、X3、X4、X5、X6和X7各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、CF3、-CH2CF3、-CHFCF3或CF2CF3。
在另一个实施方案中，Cy1和Cy2独立地为R1至R8，其中Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8和Y9各自独立地为C、CH或N；且X1、X2、X3、X4、X5、X6和X7各自独立地为氢、氟、氯、溴或碘。
在另一个实施方案中，Cy1和Cy2独立地为R1至R8，其中Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8和Y9各自独立地为C、CH或N；且X1、X2、X3、X4、X5、X6和X7各自独立地为氢、羟基、甲氧基、三氟甲氧基，-OCH2CF3、-OCHFCF3、-OCF2CF3、甲硫基、三氟甲硫基、-SCH2CF3、-SCHFCF3、-SCF2CF3或SF5。
在另一个实施方案中，Cy1和Cy2独立地为如下显示的R9至R11∶
Figure BDA0001545214400000271
其中X1、X2和X3各自独立地为氢、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、硫代酰氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、SF5、R5S(O)-、R5S(O)2-、R5C(O)-、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN、-NO2、环烷基、杂烷基、杂环基、芳基、-O-杂芳基、-S-杂芳基、-O-杂环基或-S-杂环基、杂芳基，其中环烷基、杂烷基、芳基或杂芳基各自任选地进一步被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、硫代酰氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、SF5、R5S(O)-、R5S(O)2-、R5C(O)-、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN和-NO2，其中R5和R6为如上述对于式(I)定义的。
在一个实施方案中，Cy1和Cy2独立地为R9至R11，其中X1、X2和X3各自独立地为氢、卤素、烷基或卤代烷基。在另一个实施方案中，Cy1和Cy2独立地为R9至R11，其中X1、X2和X3各自独立地为氢、氟、氯、溴或碘。在另一个实施方案中，Cy1和Cy2独立地为R9至R11，其中X1、X2和X3各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、CF3、-CH2CF3、-CHFCF3或CF2CF3，在仍然另一个实施方案中，Cy1和Cy2独立地为R9至R11，其中X1、X2和X3各自独立地为氢、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、-OCH2CF3、-OCHFCF3、-OCF2CF3、甲硫基、三氟甲硫基、-SCH2CF3、-SCHFCF3、-SCF2CF3或SF5。
在另一个实施方案中，Cy1和/或Cy2独立地为苯基、对吗啉代苯基、对-氟苯基、p-OCF3-苯基、p-CF3-苯基、3、4、5-三氟-苯基、p-四氢吡喃基-4-基-苯基、2-(吗啉-4-基)吡啶-5-基、5-(吗啉-4-基)吡啶(pridin)-2-基、p-硫代磺酰基吗啉-4-基-苯基、p-NH2-苯基、p-(1-Me-1H-四唑-5-thiolyl)苯基，p-NH2-苯基-,2,3-二氢苯并呋喃-5-基、4-(吗啉-4-基)环己烷基、对-碘苯基、对-溴苯基、对-硝基苯基和对-叔丁基苯基。
在另一个实施方案中，Cy1和Cy2为下表1所示的基团：
表1:
Figure BDA0001545214400000281
Figure BDA0001545214400000291
Figure BDA0001545214400000301
Ra和Rb
Ra和Rb可以独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。在一个实施方案中，Ra和Rb独立地为氢或甲基。在另一个实施方案中，Ra和Rb各自独立地为氢、甲基、乙基或丙基。在另一个实施方案中，Ra和Rb各自独立地为氢、甲基或CF3。在仍然另一个实施方案中，Ra和Rb都为甲基。在仍然另一个实施方案中，Ra和Rb都为氢。
R′,R″,R″′和R″″
在一个实施方案中，R′、R″、R″′'和R″″各自独立地为氢或C1-C3烷基。在另一个实施方案中，R′、R″、R″′和R″″各自独立地为氢或甲基。在另一个实施方案中，R′、R″、R″′和R″″各自独立地为氢、甲基或乙基。
R1、R2、R3和R4
应当理解，本发明包括其中上述实施方案中描述的各种基团Cy1和Cy2与上述对于式(I)描述R1、R2、R3和R4的任意组合相组合的化合物以及如下所述实施方案中的化合物。
在本发明的一个实施方案中，R1至R4之一为被一个或多个对于如上所述用于式(I)的这些变量的取代基取代的C1-C8烷基，而R1至R4中其它的为未取代的C1-C8烷基。
在另一个实施方案中，R1至R4中两个为独立地被一个或多个对于如上所述用于式(I)的这些变量的取代基取代的C1-C8烷基，而R1至R4中其它两个为未取代的C1-C8烷基。
在仍然另一个实施方案中，R1至R4中三个为独立地被一个或多个对于如上所述用于式(I)的这些变量的取代基取代的C1-C8烷基，而R1至R4中其它的为未取代的C1-C8烷基。
在仍然另一个实施方案中，R1至R4中全部四个都为独立地被一个或多个对于如上所述用于式(I)的这些变量的取代基取代的C1-C8烷基。
在本发明的另一个实施方案中，R1至R4之一为被一个或多个对于如上所述用于式(I)的这些变量的取代基取代的C1-C6烷基，而R1至R4中其它的为未取代的C1-C6烷基。
在另一个实施方案中，R1至R4中两个为独立地被一个或多个对于如上所述用于式(I)的这些变量的取代基取代的C1-C6烷基，而R1至R4中其它两个为未取代的C1-C6烷基。
在仍然另一个实施方案中，R1至R4中三个为独立地被一个或多个对于如上所述用于式(I)的这些变量的取代基取代的C1-C6烷基，而R1至R4中其它的为未取代的C1-C6烷基。
在仍然另一个实施方案中，R1至R4中全部四个都为独立地被一个或多个对于如上所述用于式(I)的这些变量的取代基取代的C1-C6烷基。
在本发明的另一个实施方案中，R1至R4之一为被一个或多个对于如上所述用于式(I)的这些变量的取代基取代的C1-C6烷基，而R1至R4中其它的为未取代的2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。
在另一个实施方案中，R1至R4中两个为独立地被一个或多个对于如上所述用于式(I)的这些变量的取代基取代的C1-C6烷基，而R1至R4中其它两个为未取代的2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。
在仍然另一个实施方案中，R1至R4中三个为独立地被一个或多个对于如上所述用于式(I)的这些变量的取代基取代的C1-C6烷基，而R1至R4中其它的为未取代的2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。
在本发明的另一个实施方案中，R1至R4之一为被一个或多个卤素取代的C1-C8烷基，而R1至R4中其它的为未取代的C1-C8烷基。
在另一个实施方案中，R1至R4中两个为独立地被一个或多个卤素取代的C1-C8烷基，而R1至R4中其它两个为未取代的C1-C8烷基。
在仍然另一个实施方案中，R1至R4中三个为独立地被一个或多个卤素取代的C1-C8烷基，而R1至R4中其它的为未取代的C1-C8烷基。
在仍然另一个实施方案中，R1至R4中全部四个都为独立地被一个或多个卤素取代的C1-C8烷基。
在本发明的另一个实施方案中，R1至R4之一为被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基，而R1至R4中其它的为未取代的C1-C6烷基。
在另一个实施方案中，R1至R4中两个为独立地被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基，而R1至R4中其它两个为未取代的C1-C6烷基。
在仍然另一个实施方案中，R1至R4中三个为独立地被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基，而R1至R4中其它的为未取代的C1-C6烷基。
在仍然另一个实施方案中，R1至R4中全部四个都为独立地被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基。
在本发明的另一个实施方案中，R1至R4之一为被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基，而R1至R4中其它的为未取代的2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。
在另一个实施方案中，R1至R4中两个为独立地被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基，而R1至R4中其它两个为未取代的2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。
在仍然另一个实施方案中，R1至R4中三个为独立地被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基，而R1至R4中其它的为未取代的2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。
在本发明的另一个实施方案中，R1至R4之一为被一个或多个氟取代的C1-C8烷基，而R1至R4中其它的为未取代的C1-C8烷基。
在另一个实施方案中，R1至R4中两个为独立地被一个或多个氟取代的C1-C8烷基，而R1至R4中其它两个为未取代的C1-C8烷基。
在仍然另一个实施方案中，R1至R4中三个为独立地被一个或多个氟取代的C1-C8烷基，而R1至R4中其它的为未取代的C1-C8烷基。
在仍然另一个实施方案中，R1至R4中全部四个都为独立地被一个或多个氟取代的C1-C8烷基。
在本发明的另一个实施方案中，R1至R4之一为被一个或多个氟取代的C1-C6烷基，而R1至R4中其它的为未取代的C1-C6烷基。
在另一个实施方案中，R1至R4中两个为独立地被一个或多个氟取代的C1-C6烷基，而R1至R4中其它两个为未取代的C1-C6烷基。
在仍然另一个实施方案中，R1至R4中三个为独立地被一个或多个氟取代的C1-C6烷基，而R1至R4中其它的为未取代的C1-C6烷基。
在仍然另一个实施方案中，R1至R4中全部四个都为独立地被一个或多个氟取代的C1-C6烷基。
在本发明的另一个实施方案中，R1至R4之一为被一个或多个氟取代的C1-C6烷基，而R1至R4中其它的为未取代的2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。
在另一个实施方案中，R1至R4中两个为独立地被一个或多个氟取代的C1-C6烷基，而R1至R4中其它两个为未取代的2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。
在仍然另一个实施方案中，R1至R4中三个为独立地被一个或多个氟取代的C1-C6烷基，而R1至R4中其它的为未取代的2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。
在本发明的一个实施方案中，R1至R4为一个为CH2F、CHF2或CF3；且R1至R4中其它的为未取代的2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。
在另一个实施方案中，R1至R4中两个为CH2F,CHF2或CF3；和R1至R4中其它两个为未取代的2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。
在仍然另一个实施方案中，R1至R4中三个为CH2F,CHF2或CF3；和R1至R4中其它的为未取代的2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。
在仍然另一个实施方案中，R1至R4中全部四个都为CH2F,CHF2或CF3。
在本发明的一个实施方案中，R1至R4中一个为-CH2CX(CH3)2，其中X为卤素；和R1至R4中其它的为为未取代的2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。
在另一个实施方案中，R1至R4中两个为-CH2CX(CH3)2，其中X为卤素；和R1至R4中其它两个为未取代的2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。
在仍然另一个实施方案中，R1至R4中三个为-CH2CX(CH3)2，其中X为卤素；和R1至R4中其它的为未取代的2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。
在仍然另一个实施方案中，R1至R4中全部四个为-CH2CX(CH3)2，其中X为卤素.
在本发明的一个实施方案中，R1至R4中一个为-CH2CF(CH3)2；和R1至R4中其它的为为未取代的2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。
在另一个实施方案中，R1至R4中两个为-CH2CF(CH3)2；和R1至R4中其它两个为为未取代的2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。
在仍然另一个实施方案中，R1至R4中三个为-CH2CF(CH3)2；和R1至R4中其它的为未取代的2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。
在仍然另一个实施方案中，R1至R4中全部四个为-CH2CF(CH3)2。
在本发明的另一个实施方案中，R1至R4中一个为-CH2CX(CH3)2，其中X为CH2F、CHF2或CF3；和R1至R4中其它的为为未取代的2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。
在另一个实施方案中，R1至R4中两个为-CH2CX(CH3)2，其中X为CH2F、CHF2或CF3；和R1至R4中其它两个为为未取代的2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。
在仍然另一个实施方案中，R1至R4中三个为-CH2CX(CH3)2，其中X为CH2F、CHF2或CF3；和R1至R4中其它的为未取代的2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。
在仍然另一个实施方案中，R1至R4中全部四个为-CH2CX(CH3)2，其中X为CH2F、CHF2或CF3。
在本发明的一个实施方案中，R1至R4中一个为被一个或多个芳基或杂芳基基团取代的C1-C8烷基，同时R1至R4中其它的为未取代的C1-C8烷基。
在另一个实施方案中，R1至R4中两个为独立地被一个或多个芳基或杂芳基基团取代的C1-C8烷基，同时R1至R4中其它两个为未取代的C1-C8烷基。
在仍然另一个实施方案中，R1至R4中三个为独立地被一个或多个芳基或杂芳基基团取代的C1-C8烷基，同时R1至R4中其它的为未取代的C1-C8烷基。
在仍然另一个实施方案中，R1至R4中全部四个为独立地被一个或多个芳基或杂芳基基团取代的C1-C8烷基。
在本发明的另一个实施方案中，R1至R4中一个为被一个或多个芳基或杂芳基基团取代的C1-C6烷基，同时R1至R4中其它的为未取代的C1-C6烷基。
在另一个实施方案中，R1至R4中两个为独立地被一个或多个芳基或杂芳基基团取代的C1-C6烷基，同时R1至R4中其它两个为未取代的C1-C6烷基。
在仍然另一个实施方案中，R1至R4中三个为独立地被一个或多个芳基或杂芳基基团取代的C1-C6烷基，同时R1至R4中其它的为未取代的C1-C6烷基。
在仍然另一个实施方案中，R1至R4中全部四个为独立地被一个或多个芳基或杂芳基基团取代的C1-C6烷基。
在本发明的另一个实施方案中，R1至R4中一个为被一个或多个芳基或杂芳基基团取代的C1-C6烷基，同时R1至R4中其它的为未取代的2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。
在另一个实施方案中，R1至R4中两个为独立地被一个或多个芳基或杂芳基基团取代的C1-C6烷基，同时R1至R4中其它两个为未取代的2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。
在仍然另一个实施方案中，R1至R4中三个为独立地被一个或多个芳基或杂芳基基团取代的C1-C6烷基，同时R1至R4中其它的为未取代的2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。
在本发明的另一个实施方案中，R1至R4中一个为被任选取代的苯基取代的C1-C6烷基基团，同时R1至R4中其它的为未取代的2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。
在另一个实施方案中，R1至R4中两个为独立地被任选取代的苯基取代的C1-C6烷基，同时R1至R4中其它两个为未取代的2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。
在仍然另一个实施方案中，R1至R4中三个为独立地被任选取代的苯基取代的C1-C6烷基，同时R1至R4中其它的为未取代的2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。
在仍然另一个实施方案中，R1至R4中全部四个独立地为被任选取代的苯基取代的C1-C6烷基。
在本发明的另一个实施方案中，R1至R4中一个为被任选取代的选自下述的杂芳基基团取代的C1-C6烷基基团：噻吩基、噁唑基、异噻唑基、1,3-4-噻哒唑基、吡唑基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基和四嗪基，同时R1至R4中其它的为未取代的2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。
在另一个实施方案中，R1至R4中两个独立地为被选自下述的任选取代的杂芳基取代的C1-C6烷基：噻吩基、噁唑基、异噻唑基、1,3-4-噻哒唑基、吡唑基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基和四嗪基，同时R1至R4中其它两个为未取代的2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。
在仍然另一个实施方案中，R1至R4中三个独立地为被选自下述的任选取代的杂芳基取代的C1-C6烷基：噻吩基、噁唑基、异噻唑基、1,3-4-噻哒唑基、吡唑基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基和四嗪基，同时R1至R4中其它的为未取代的2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。
在仍然另一个实施方案中，R1至R4中全部四个独立地为被选自下述的任选取代的杂芳基取代的C1-C6烷基：噻吩基、噁唑基、异噻唑基、1,3-4-噻哒唑基、吡唑基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基和四嗪基。
在本发明的另一个实施方案中，R1至R4中一个、两个、三个或全部四个为基团G-1∶
Figure BDA0001545214400000371
其中R1A、R1B、R1C、R1D和R1E各自独立地为氢、卤素、烷基或卤代烷基；且R1至R4中其它的(如果适合)为未取代的C1-C8烷基。
在本发明的一个实施方案中，R1至R4中一个为G-1；和R1至R4中其它的为未取代的2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。
在另一个实施方案中，R1至R4中两个为G-1；和R1至R4中其它两个为未取代的2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。
在仍然另一个实施方案中，R1至R4中三个为G-1；和R1至R4中其它的为未取代的2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。
在仍然另一个实施方案中，R1至R4中全部四个为G-1.
在一个实施方案中，R1至R4中一个、两个、三个或全部四个为G-1，其中R1A,R1B、R1C、R1D和R1E各自独立地为氢、氟、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基，且R1至R4中其它的为未取代的C1-C6烷基。在另一个实施方案中，R1至R4中一个、两个、三个或全部四个为G-1，其中R1A、R1B、R1C、R1D和R1E各自独立地为氢、氟、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基，且R1至R4中其它的为未取代的2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。
在一个实施方案中，R1至R4中一个、两个、三个或全部四个为G-1，其中R1D和R1E独立地为氢或卤素。在另一个实施方案中，R1至R4中一个、两个、三个或全部四个为G-1，其中R1D和R1E独立地为C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。在另一个实施方案中，R1至R4中一个、两个、三个或全部四个为G-1，其中R1A为H或卤素。在另一个实施方案中，R1至R4中一个、两个、三个或全部四个为G-1，其中R1A为C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。在另一个实施方案中，R1至R4中一个、两个、三个或全部四个为G-1，其中R1A为卤素，且R1B和R1C独立地为C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。在仍然另一个实施方案中，R1至R4中一个、两个、三个或全部四个为G-1，其中R1D和R1E为H，R1A为卤素，且R1B和R1C独立地为C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
在一个实施方案中，R1至R4中一个、两个、三个或全部四个为G-1，其中R1D和R1E独立地为氢或F。在另一个实施方案中，R1至R4中一个、两个、三个或全部四个为G-1，其中R1D和R1E独立地为甲基或三氟甲基。在另一个实施方案中，R1至R4中一个、两个、三个或全部四个为G-1，其中R1A为H或F。在另一个实施方案中，R1至R4中一个、两个、三个或全部四个为G-1，其中R1A为甲基或三氟甲基。在另一个实施方案中，R1至R4中一个、两个、三个或全部四个为G-1，其中R1A为F，且R1B和R1C为甲基或三氟甲基。在仍然另一个实施方案中，R1至R4中一个、两个、三个或全部四个为G-1，其中R1D和R1E为H，R1A为F，R1B和R1C为甲基或三氟甲基。
在另一个实施方案中，R1至R4中一个、两个、三个或全部四个为G-1，其中R1A为C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；和R1至R4中其它的为2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。在另一个实施方案中，R1至R4中一个、两个、三个或全部四个为G-1，其中R1A为卤素，且R1B和R1C独立地为C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；和R1至R4中其它的为2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。在仍然另一个实施方案中，R1至R4中一个、两个、三个或全部四个为G-1，其中R1D和R1E为H，R1A为卤素，且R1B和R1C独立地为C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；和R1至R4中其它的为2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。
在一个实施方案中，R1至R4中一个、两个、三个或全部四个为G-1，其中R1D和R1E之一为F；和R1至R4中其它的为2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。在另一个实施方案中，R1至R4中一个、两个、三个或全部四个为G-1，其中R1D和R1E之一为甲基或三氟甲基；和R1至R4中其它的为2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。在另一个实施方案中，R1至R4中一个、两个、三个或全部四个为G-1，其中R1A为F；和R1至R4中其它的为2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。在另一个实施方案中，R1至R4中一个、两个、三个或全部四个为G-1，其中R1A为甲基或三氟甲基；和R1至R4中其它的为2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。在另一个实施方案中，R1至R4中一个、两个、三个或全部四个为G-1，其中R1A为F，且R1B和R1C为甲基或三氟甲基；和R1至R4中其它的为2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。在仍然另一个实施方案中，R1至R4中一个、两个、三个或全部四个为G-1，其中R1D和R1E为H，R1A为F，R1B和R1C为甲基或三氟甲基；和R1至R4中其它的为2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。
在另一个实施方案中，R1至R4中之一为G-1，其中R1A为F，且R1B和R1C为甲基或三氟甲基；和R1至R4中其它的为2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。在另一个实施方案中，R1至R4中两个为G-1，其中R1A为F，且R1B和R1C为甲基或三氟甲基；和R1至R4中其它的为2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。在另一个实施方案中，R1至R4中三个为G-1，其中R1A为F，且R1B和R1C为甲基或三氟甲基；和R1至R4中其它的为2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。在另一个实施方案中，R1至R4中全部四个为G-1，其中R1A为F，且R1B和R1C为甲基或三氟甲基。在一个实施方案中，R1为G-1，其中R1A为F，且R1B和R1C为甲基或三氟甲基；和R2、R3和R4为2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。在另一个实施方案中，R2为G-1，其中R1A为F，且R1B和R1C为甲基或三氟甲基；和R2,R3和R4为2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。在仍然另一个实施方案中，R3为G-1，其中R1A为F，且R1B和R1C为甲基或三氟甲基；和R1、R2和R4为2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。在另一个实施方案中，R4为G-1，其中R1A为F，且R1B和R1C为甲基或三氟甲基；和R1,R2和R3为2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。
在另一个实施方案中，R1和R3为G-1，其中R1A为F，且R1B和R1C为甲基或三氟甲基；和R2和R4为2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。在另一个实施方案中，R2和R4为G-1，其中R1A为F，且R1B和R1C为甲基或三氟甲基；和R1和R3为2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。在另一个实施方案中，R1和R2为G-1，其中R1A为F，且R1B和R1C为甲基或三氟甲基；和R3和R4为2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。在仍然另一个实施方案中，R2和R3为G-1，其中R1A为F，且R1B和R1C为甲基或三氟甲基；和R1和R4为2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。在另一个实施方案中，R1和R4为G-1，其中R1A为F，且R1B和R1C为甲基或三氟甲基；且R2和R3为2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。
在另一个实施方案中，R1、R2和R3为G-1，其中R1A为F，且R1B和R1C为甲基或三氟甲基；和R4为2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。在另一个实施方案中，R1、R2和R4和G-1，其中R1A为F，且R1B和R1C为甲基或三氟甲基；和R3为2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。在另一个实施方案中，R1、R3和R4为G-1，其中R1A为F，且R1B和R1C为甲基或三氟甲基；和R2为2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。在另一个实施方案中，R2、R3和R4为G-1，其中R1A为F，且R1B和R1C为甲基或三氟甲基；和R1是2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中：Cy1和Cy2独立地为被一个或多个选自下述的取代基取代的苯基或萘基：卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、硫代酰氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、SF5、R5S(O)-、R5S(O)2-、R5C(O)-、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN、-NO2、环烷基、杂烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-O-杂芳基、-S-杂芳基、-O-杂环基或-S-杂环基，其中环烷基、杂烷基、芳基或杂芳基各自任选地进一步独立地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、硫代酰氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、SF5、R5S(O)-、R5S(O)2-、R5C(O)-、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN和-NO2；
Ra和Rb可以独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
R′、R″、R″′和R″″各自独立地为氢或C1-C3烷基；
R1和R3独立地为被一个或多个选自下述的取代基取代的C1-C6烷基：芳基、杂芳基、杂环基、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷氧基烷氧基、氧代、氰基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基；
R2和R4独立地为未取代的C1-C6烷基；和
R5和R6独立地为氢、烷基、卤代烷基、硫代烷基、烷基硫基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、或基团-CH2C(O)NHCH2CF3；或R5和R6与它们键合的原子一起形成C3-C6环基团。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中：
Cy1和Cy2独立地为被一个或多个选自下述的取代基取代的苯基或萘基：卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基、卤代烷基、SF5、R5S(O)-、R5S(O)2-、R5C(O)-、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN、-NO2、环烷基、杂环基、杂芳基、-O-杂芳基、-S-杂芳基、-O-杂环基或-S-杂环基，其中环烷基、杂烷基、芳基或杂芳基各自任选地进一步独立地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
Ra和Rb可以独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
R′,R″,R″′和R″″各自独立地为氢或C1-C3烷基；和
R1和R3独立地为被一个或多个卤素、任选取代的苯基或任选取代的杂芳基取代的C1-C6烷基，所述杂芳基选自下述的基团：噻吩基、噁唑基、异噻唑基、1,3-4-噻哒唑基、吡唑基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基和四嗪基；
R2和R4独立地为未取代的C1-C6烷基；和
R5和R6独立地为氢、烷基、卤代烷基或基团-CH2C(O)NHCH2CF3。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中∶
Cy1和Cy2独立地为被一个或多个选自下述的取代基取代的苯基：卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3卤代烷硫基、氨基、C1-C3烷基氨基、C1-C3二烷基氨基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、SF5、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN、-NO2、苯基、C3-C6环烷基、C4-C7杂环基、C5-C6杂芳基、-O-C5-C6杂芳基、-S-C5-C6杂芳基、-O-C4-C7杂环基或-S-C4-C7杂环基，其中环烷基、杂环基、苯基或杂芳基各自任选地进一步独立地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
Ra和Rb可以独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
R′,R″,R″′和R″″各自独立地为氢或甲基；和
R1和R3独立地为被一个或多个卤素、任选取代的苯基或任选取代的杂芳基取代的C1-C6烷基，所述杂芳基选自下述的基团：噻吩基、噁唑基、异噻唑基、1,3,4-噻哒唑基、吡唑基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基和四嗪基；
R2和R4独立地为2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基；和
R5和R6独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中∶
Cy1和Cy2独立地为被一个或多个选自下述的取代基取代的苯基：卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、R5R6NC(O)-、苯基、C3-C6环烷基、C4-C6杂环基、C5-C6杂芳基、-O-C5-C6杂芳基、-S-C5-C6杂芳基、-O-C4-C6杂环基或-S-C4-C6杂环基，其中环烷基、杂环基、苯基或杂芳基各自任选地进一步独立地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、CN、NO2、SF5、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
Ra和Rb可以独立地为氢、甲基或CF3；
R′、R″、R″′和R″″各自独立地为氢或甲基；和
R1和R3独立地为-CH2CX(CH3)2，其中X为卤素；
R2和R4独立地为2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基；和
R5和R6独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中∶
Cy1和Cy2独立地为被一个或多个选自下述的取代基取代的苯基：卤素、CN、NO2、SF5、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C3-C6环烷基、吗啉代、四氢吡喃、四氢呋喃、哌啶子基或吡咯烷子基，其中C3-C6环烷基、吗啉代、四氢吡喃、四氢呋喃、哌啶子基或吡咯烷子基各自任选地进一步独立地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、烷基氨基、二烷基氨基、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
Ra和Rb可以独立地为氢、甲基或CF3；
R′、R″、R″′和R″″各自独立地为氢或甲基；和
R1和R3独立地为-CH2CX(CH3)2，其中X为卤素；和
R2和R4独立地为2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中∶
Cy1和Cy2独立地为被一个或多个选自下述的取代基取代的苯基：卤素、NO2、SF5、甲基、CF3、OCF3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基、-S-四唑基或吡咯烷基，其中环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吗啉代、四氢吡喃、四氢呋喃、哌啶子基或吡咯烷子基各自任选地进一步独立地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3卤代烷硫基、氨基、C1-C3烷基氨基、C1-C3二烷基氨基、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
Ra和Rb可以独立地为氢、甲基或CF3；
R′,R″,R″′和R″″各自独立地为氢或甲基；和
R1和R3独立地为-CH2CX(CH3)2，其中X为卤素；和
R2和R4独立地为2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。
在仍然另一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中∶
Cy1和Cy2独立地为被一个或多个选自下述的取代基取代的苯基：卤素、NO2、SF5、甲基、CF3、OCF3、环己基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基或吡咯烷基，其中环己基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基或吡咯烷基各自任选地进一步独立地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3卤代烷硫基、氨基、C1-C3烷基氨基、C1-C3二烷基氨基、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
Ra和Rb可以独立地为氢、甲基或CF3；
R′、R″、R″′和R″″各自独立地为氢或甲基；和
R1和R3独立地为-CH2CF(CH3)2；和
R2和R4独立地为2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中∶
Cy1和Cy2独立地为被一个或多个选自下述的取代基取代的苯基或萘基：卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、硫代酰氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、SF5、R5S(O)-、R5S(O)2-、R5C(O)-、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN、-NO2、环烷基、杂烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-O-杂芳基、-S-杂芳基、-O-杂环基或-S-杂环基，其中环烷基、杂烷基、芳基或杂芳基各自任选地进一步独立地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、硫代酰氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、SF5、R5S(O)-、R5S(O)2-、R5C(O)-、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN和-NO2；
Ra和Rb可以独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
R′,R″,R″′和R″″各自独立地为氢或C1-C3烷基；
R2和R4独立地为被一个或多个选自下述的取代基取代的C1-C6烷基：芳基、杂芳基、杂环基、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷氧基烷氧基、氧代、氰基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基；
R1和R3独立地为未取代的C1-C6烷基；和
R5和R6独立地为氢、烷基、卤代烷基、硫代烷基、烷基硫基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、或基团-CH2C(O)NHCH2CF3；或R5和R6与它们键合的原子一起形成C3-C6环基团。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中∶
Cy1和Cy2独立地为被一个或多个选自下述的取代基取代的苯基或萘基：卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基、卤代烷基、SF5、R5S(O)-、R5S(O)2-、R5C(O)-、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN、-NO2、环烷基、杂环基、杂芳基、-O-杂芳基、-S-杂芳基、-O-杂环基或-S-杂环基，其中环烷基、杂烷基、芳基或杂芳基各自任选地进一步独立地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
Ra和Rb可以独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
R′、R″、R″′和R″″各自独立地为氢或C1-C3烷基；
R2和R4独立地为被一个或多个卤素、任选取代的苯基或任选取代的杂芳基取代的C1-C6烷基，所述杂芳基选自下述的基团：噻吩基、噁唑基、异噻唑基、1,3-4-噻哒唑基、吡唑基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基和四嗪基；
R1和R3独立地为未取代的C1-C6烷基；和
R5和R6独立地为氢、烷基,卤代烷基或基团-CH2C(O)NHCH2CF3。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中∶
Cy1和Cy2独立地为被一个或多个选自下述的取代基取代的苯基：卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3卤代烷硫基、氨基、C1-C3烷基氨基、C1-C3二烷基氨基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、SF5、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN、-NO2、苯基、C3-C6环烷基、C4-C7杂环基、C5-C6杂芳基、-O-C5-C6杂芳基、-S-C5-C6杂芳基、-O-C4-C7杂环基或-S-C4-C7杂环基，其中环烷基、杂环基、苯基或杂芳基各自任选地进一步独立地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
Ra和Rb可以独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
R′、R″、R″′和R″″各自独立地为氢或甲基；和
R2和R4独立地为被一个或多个卤素、任选取代的苯基或任选取代的杂芳基取代的C1-C6烷基，所述杂芳基选自下述的基团：噻吩基、噁唑基、异噻唑基、1,3-4-噻哒唑基、吡唑基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基和四嗪基；
R1和R3独立地为2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基；和
R5和R6独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中∶
Cy1和Cy2独立地为被一个或多个选自下述的取代基取代的苯基：卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、R5R6NC(O)-、苯基、C3-C6环烷基、C4-C6杂环基、C5-C6杂芳基、-O-C5-C6杂芳基、-S-C5-C6杂芳基、-O-C4-C6杂环基或-S-C4-C6杂环基，其中环烷基、杂环基、苯基或杂芳基各自任选地进一步独立地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、CN、NO2、SF5、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
Ra和Rb可以独立地为氢、甲基或CF3；
R′、R″、R″′和R″″各自独立地为氢或甲基；和
R2和R4独立地为-CH2CX(CH3)2，其中X为卤素；
R1和R3独立地为2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基；和
R5和R6独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中∶
Cy1和Cy2独立地为被一个或多个选自下述的取代基取代的苯基：卤素、CN、NO2、SF5、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C3-C6环烷基、吗啉代、四氢吡喃、四氢呋喃、哌啶子基或吡咯烷子基，其中C3-C6环烷基、吗啉代、四氢吡喃、四氢呋喃、哌啶子基或吡咯烷子基各自任选地进一步独立地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、烷基氨基、二烷基氨基、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
Ra和Rb可以独立地为氢、甲基或CF3；
R′、R″、R″′和R″″各自独立地为氢或甲基；和
R2和R4独立地为-CH2CX(CH3)2，其中X为卤素；
R1和R3独立地为2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中∶
Cy1和Cy2独立地为被一个或多个选自下述的取代基取代的苯基：卤素、NO2、SF5、甲基、CF3、OCF3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基、-S-四唑基或吡咯烷基，其中环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吗啉代、四氢吡喃、四氢呋喃、哌啶子基或吡咯烷子基各自任选地进一步独立地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3卤代烷硫基、氨基、C1-C3烷基氨基、C1-C3二烷基氨基、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
Ra和Rb可以独立地为氢、甲基或CF3；
R′、R″、R″′和R″″各自独立地为氢或甲基；
R2和R4独立地为-CH2CX(CH3)2，其中X为卤素；和
R1和R3独立地为2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。
在仍然另一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中∶
Cy1和Cy2独立地为被一个或多个选自下述的取代基取代的苯基：卤素、NO2、SF5、甲基、CF3、OCF3、环己基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基或吡咯烷基，其中环己基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基或吡咯烷基各自任选地进一步独立地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3卤代烷硫基、氨基、C1-C3烷基氨基、C1-C3二烷基氨基、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
Ra和Rb可以独立地为氢、甲基或CF3；
R′、R″、R″′和R″″各自独立地为氢或甲基；和
R2和R4独立地为-CH2CF(CH3)2；和
R1和R3独立地为2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中∶
Cy1和Cy2独立地为被一个或多个选自下述的取代基取代的杂芳基：卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、硫代酰氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、SF5、R5S(O)-、R5S(O)2-、R5C(O)-、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN、-NO2、环烷基、杂烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-O-杂芳基、-S-杂芳基、-O-杂环基或-S-杂环基，其中环烷基、杂烷基、芳基或杂芳基各自任选地进一步独立地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、硫代酰氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、SF5、R5S(O)-、R5S(O)2-、R5C(O)-、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN和-NO2；
Ra和Rb可以独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
R′、R″、R″′和R″″各自独立地为氢或C1-C3烷基；和
R1和R3独立地为被一个或多个选自下述的取代基取代的C1-C6烷基：芳基、杂芳基、杂环基、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷氧基烷氧基、氧代、氰基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基；
R2和R4独立地为未取代的C1-C6烷基；和
R5和R6独立地为氢、烷基、卤代烷基、硫代烷基、烷基硫基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、或基团-CH2C(O)NHCH2CF3；或R5和R6与它们键合的原子一起形成C3-C6环基团。
在另一个实施方案中，本发明提供化合物的式(I)其中∶
Cy1和Cy2独立地为被一个或多个选自下述的取代基取代的杂芳基：卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基、卤代烷基、SF5、R5S(O)-、R5S(O)2-、R5C(O)-、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN、-NO2、环烷基、杂环基、杂芳基、-O-杂芳基、-S-杂芳基、-O-杂环基或-S-杂环基，其中环烷基、杂烷基、芳基或杂芳基各自任选地进一步独立地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
Ra和Rb可以独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
R′、R″、R″′和R″″各自独立地为氢或C1-C3烷基；
R1和R3独立地为被一个或多个芳基、杂芳基、杂环基或卤素取代的C1-C6烷基；
R2和R4独立地为未取代的C1-C6烷基；和
R5和R6独立地为氢、烷基,卤代烷基或基团-CH2C(O)NHCH2CF3。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中：
Cy1和Cy2独立地为噻吩基、噁唑基、异噻唑基、1,3-4-噻哒唑基、吡唑基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基或四嗪基，其被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3卤代烷硫基、氨基、C1-C3烷基氨基、C1-C3二烷基氨基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、SF5、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN、-NO2、苯基、C3-C6环烷基、C4-C7杂环基、C5-C6杂芳基、-O-C5-C6杂芳基、-S-C5-C6杂芳基、-O-C4-C7杂环基或-S-C4-C7杂环基，其中环烷基、杂环基、苯基或杂芳基各自任选地进一步独立地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
Ra和Rb可以独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
R′、R″、R″′和R″″各自独立地为氢或甲基；
R1和R3独立地为被一个或多个卤素、任选取代的苯基或任选取代的杂芳基取代的C1-C6烷基，所述的杂芳基选自下述的基团：噻吩基、噁唑基、异噻唑基、1,3-4-噻哒唑基、吡唑基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基和四嗪基；
R2和R4独立地为2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基；和
R5和R6独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中∶
Cy1和Cy2独立地为吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基或四嗪基，其被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、R5R6NC(O)-、苯基、C3-C6环烷基、C4-C6杂环基、C5-C6杂芳基、-O-C5-C6杂芳基、-S-C5-C6杂芳基、-O-C4-C6杂环基或-S-C4-C6杂环基，其中环烷基、杂环基、苯基或杂芳基各自任选地进一步独立地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、CN、NO2、SF5、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
Ra和Rb可以独立地为氢、甲基或CF3；
R′、R″、R″′和R″″各自独立地为氢或甲基；
R1和R3独立地为-CH2CX(CH3)2，其中X为卤素；
R2和R4独立地为2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基；和
R5和R6独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中∶
Cy1和Cy2独立地为吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，其被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、CN、NO2、SF5、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C3-C6环烷基、吗啉代、四氢吡喃、四氢呋喃、哌啶子基或吡咯烷子基，其中C3-C6环烷基、吗啉代、四氢吡喃、四氢呋喃、哌啶子基或吡咯烷子基各自任选地进一步独立地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、烷基氨基、二烷基氨基、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
Ra和Rb可以独立地为氢、甲基或CF3；
R′、R″、R″′和R″″各自独立地为氢或甲基；和
R1和R3独立地为-CH2CX(CH3)2，其中X为卤素；和
R2和R4独立地为2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中∶
Cy1和Cy2独立地为被一个或多个选自下述的取代基取代的吡啶基：卤素、NO2、SF5、甲基、CF3、OCF3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基、-S-四唑基或吡咯烷基，其中环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吗啉代、四氢吡喃、四氢呋喃、哌啶子基或吡咯烷子基各自任选地进一步独立地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3卤代烷硫基、氨基、C1-C3烷基氨基、C1-C3二烷基氨基、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
Ra和Rb可以独立地为氢、甲基或CF3；
R′、R″、R″′和R″″各自独立地为氢或甲基；
R1和R3独立地为-CH2CX(CH3)2，其中X为卤素；和
R2和R4独立地为2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。
在仍然另一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中∶
Cy1和Cy2独立地为被一个或多个选自下述的取代基取代的吡啶基：卤素、NO2、SF5、甲基、CF3、OCF3、环己基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基或吡咯烷基，其中环己基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基或吡咯烷基各自任选地进一步独立地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3卤代烷硫基、氨基、C1-C3烷基氨基、C1-C3二烷基氨基、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
Ra和Rb可以独立地为氢、甲基或CF3；
R′、R″、R″′和R″″各自独立地为氢或甲基；和
R1和R3独立地为-CH2CF(CH3)2；和
R2和R4独立地为2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中∶
Cy1和Cy2独立地为被一个或多个选自下述的取代基取代的杂芳基：卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、硫代酰氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、SF5、R5S(O)-、R5S(O)2-、R5C(O)-、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN、-NO2、环烷基、杂烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-O-杂芳基、-S-杂芳基、-O-杂环基或-S-杂环基，其中环烷基、杂烷基、芳基或杂芳基各自任选地进一步独立地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、硫代酰氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、SF5、R5S(O)-、R5S(O)2-、R5C(O)-、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN和-NO2；
Ra和Rb可以独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
R′、R″、R″′和R″″各自独立地为氢或C1-C3烷基；
R2和R4独立地为被一个或多个选自下述的取代基取代的C1-C6烷基：芳基、杂芳基、杂环基、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷氧基烷氧基、氧代、氰基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基；
R1和R3独立地为未取代的C1-C6烷基；和
R5和R6独立地为氢、烷基、卤代烷基、硫代烷基、烷基硫基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、或基团-CH2C(O)NHCH2CF3；或R5和R6与它们键合的原子一起形成C3-C6环基团。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中∶
Cy1和Cy2独立地为被一个或多个选自下述的取代基取代的杂芳基：卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基、卤代烷基、SF5、R5S(O)-、R5S(O)2-、R5C(O)-、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN、-NO2、环烷基、杂环基、杂芳基、-O-杂芳基、-S-杂芳基、-O-杂环基或-S-杂环基，其中环烷基、杂烷基、芳基或杂芳基各自任选地进一步独立地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
Ra和Rb可以独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
R′、R″、R″′和R″″各自独立地为氢或C1-C3烷基；
R2和R4独立地为被一个或多个芳基、杂芳基、杂环基或卤素取代的C1-C6烷基；
R1和R3独立地为未取代的C1-C6烷基；和
R5和R6独立地为氢、烷基、卤代烷基或基团-CH2C(O)NHCH2CF3。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中∶
Cy1和Cy2独立地为噻吩基、噁唑基、异噻唑基、1,3-4-噻哒唑基、吡唑基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基或四嗪基，其被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3卤代烷硫基、氨基、C1-C3烷基氨基、C1-C3二烷基氨基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、SF5、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN、-NO2、苯基、C3-C6环烷基、C4-C7杂环基、C5-C6杂芳基、-O-C5-C6杂芳基、-S-C5-C6杂芳基、-O-C4-C7杂环基或-S-C4-C7杂环基，其中环烷基、杂环基、苯基或杂芳基各自任选地进一步独立地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
Ra和Rb可以独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
R′、R″、R″′和R″″各自独立地为氢或甲基；和
R2和R4独立地为被一个或多个卤素、任选取代的苯基或任选取代的杂芳基取代的C1-C6烷基，所述的杂芳基选自下述的基团：噻吩基、噁唑基、异噻唑基、1,3-4-噻哒唑基、吡唑基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基和四嗪基；
R1和R3独立地为2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基；和
R5和R6独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中∶
Cy1和Cy2独立地为吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基或四嗪基，其被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、R5R6NC(O)-、苯基、C3-C6环烷基、C4-C6杂环基、C5-C6杂芳基、-O-C5-C6杂芳基、-S-C5-C6杂芳基、-O-C4-C6杂环基或-S-C4-C6杂环基，其中环烷基、杂环基、苯基或杂芳基各自任选地进一步独立地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、CN、NO2、SF5、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
Ra和Rb可以独立地为氢、甲基或CF3；
R′、R″、R″′和R″″各自独立地为氢或甲基；
R2和R4独立地为-CH2CX(CH3)2，其中X为卤素；
R1和R3独立地为2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基；和
R5和R6独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中∶
Cy1和Cy2独立地为吡啶基,嘧啶基,哒嗪基或吡嗪基，其被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、CN、NO2、SF5、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C3-C6环烷基、吗啉代、四氢吡喃、四氢呋喃、哌啶子基或吡咯烷子基，其中C3-C6环烷基、吗啉代、四氢吡喃、四氢呋喃、哌啶子基或吡咯烷子基各自任选地进一步独立地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、烷基氨基、二烷基氨基、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
Ra和Rb可以独立地为氢、甲基或CF3；
R′、R″、R″′和R″″各自独立地为氢或甲基；
R2和R4独立地为-CH2CX(CH3)2，其中X为卤素；和
R1和R3独立地为2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中∶
Cy1和Cy2独立地为被一个或多个选自下述的取代基取代的吡啶基：卤素、NO2、SF5、甲基、CF3、OCF3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基、-S-四唑基或吡咯烷基，其中环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吗啉代、四氢吡喃、四氢呋喃、哌啶子基或吡咯烷子基各自任选地进一步独立地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3卤代烷硫基、氨基、C1-C3烷基氨基、C1-C3二烷基氨基、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
Ra和Rb可以独立地为氢、甲基或CF3；
R′、R″、R″′和R″″各自独立地为氢或甲基；和
R2和R4独立地为-CH2CX(CH3)2，其中X为卤素；和
R1和R3独立地为2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。
在仍然另一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中∶
Cy1和Cy2独立地为被一个或多个选自下述的取代基取代的吡啶基：卤素、NO2、SF5、甲基、CF3、OCF3、环己基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基或吡咯烷基,其中环己基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基或吡咯烷基各自任选地进一步独立地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3卤代烷硫基、氨基、C1-C3烷基氨基、C1-C3二烷基氨基、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
Ra和Rb可以独立地为氢、甲基或CF3；
R′、R″、R″′和R″″各自独立地为氢或甲基；
R2和R4独立地为-CH2CF(CH3)2；和
R1和R3独立地为2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中∶
Cy1和Cy2独立地为被一个或多个选自下述的取代基取代的杂芳基：卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3卤代烷硫基、氨基、C1-C3烷基氨基、C1-C3二烷基氨基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、SF5、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN、-NO2、苯基、C3-C6环烷基、C4-C7杂环基、C5-C6杂芳基、-O-C5-C6杂芳基、-S-C5-C6杂芳基、-O-C4-C7杂环基或-S-C4-C7杂环基，其中环烷基、杂环基、苯基或杂芳基各自任选地进一步独立地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
Ra和Rb可以独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
R′、R″、R″′和R″″各自独立地为氢或甲基；
R1和R2独立地为被一个或多个卤素,芳基，杂芳基或杂环基取代的C1-C6烷基；
R3和R4独立地为2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基；和
R5和R6独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中∶
Cy1和Cy2独立地为被一个或多个选自下述的取代基取代的杂芳基：卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3卤代烷硫基、氨基、C1-C3烷基氨基、C1-C3二烷基氨基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、SF5、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN、-NO2、苯基、C3-C6环烷基、C4-C7杂环基、C5-C6杂芳基、-O-C5-C6杂芳基、-S-C5-C6杂芳基、-O-C4-C7杂环基或-S-C4-C7杂环基，其中环烷基、杂环基、苯基或杂芳基各自任选地进一步独立地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基,C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
Ra和Rb可以独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
R′、R″、R″′和R″″各自独立地为氢或甲基；和
R3和R4独立地为被一个或多个卤素、芳基、杂芳基或杂环基取代的C1-C6烷基；
R1和R2独立地为2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基；和
R5和R6独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中∶
Cy1和Cy2独立地为被一个或多个选自下述的取代基取代的杂芳基：卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3卤代烷硫基、氨基、C1-C3烷基氨基、C1-C3二烷基氨基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、SF5、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN、-NO2、苯基、C3-C6环烷基、C4-C7杂环基、C5-C6杂芳基、-O-C5-C6杂芳基、-S-C5-C6杂芳基、-O-C4-C7杂环基或-S-C4-C7杂环基，其中环烷基、杂环基、苯基或杂芳基各自任选地进一步独立地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
Ra和Rb可以独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
R′,R″,R″′和R″″各自独立地为氢或甲基；
R2和R3独立地为被一个或多个卤素、芳基、杂芳基或杂环基取代的C1-C6烷基；
R1和R4独立地为2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基；和
R5和R6独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中∶
Cy1和Cy2独立地为被一个或多个选自下述的取代基取代的杂芳基：卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3卤代烷硫基、氨基、C1-C3烷基氨基、C1-C3二烷基氨基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、SF5、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN、-NO2、苯基、C3-C6环烷基、C4-C7杂环基、C5-C6杂芳基、-O-C5-C6杂芳基、-S-C5-C6杂芳基、-O-C4-C7杂环基或-S-C4-C7杂环基，其中环烷基、杂环基、苯基或杂芳基各自任选地进一步独立地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
Ra和Rb可以独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
R′、R″、R″′和R″″各自独立地为氢或甲基；
R1和R4独立地为被一个或多个卤素、芳基，杂芳基或杂环基取代的C1-C6烷基；
R2和R3独立地为2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基；和
R5和R6独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
在仍然另一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中∶
Cy1和Cy2独立地为被一个或多个选自下述的取代基取代的杂芳基：卤素、NO2、SF5、甲基、CF3、OCF3、环己基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基或吡咯烷基，其中环己基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基或吡咯烷基各自任选地进一步独立地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3卤代烷硫基、氨基、C1-C3烷基氨基、C1-C3二烷基氨基、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
Ra和Rb可以独立地为氢、甲基或CF3；
R′、R″、R″′和R″″各自独立地为氢或甲基；
R1和R2为-CH2CF(CH3)2；和
R3和R4独立地为2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。
在仍然另一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中∶
Cy1和Cy2独立地为被一个或多个选自下述的取代基取代的杂芳基：卤素、NO2、SF5、甲基、CF3、OCF3、环己基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基或吡咯烷基，其中环己基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基或吡咯烷基各自任选地进一步独立地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3卤代烷硫基、氨基、C1-C3烷基氨基、C1-C3二烷基氨基、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
Ra和Rb可以独立地为氢、甲基或CF3；
R′、R″、R″′和R″″各自独立地为氢或甲基；
R3和R4为-CH2CF(CH3)2；和
R1和R2独立地为2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。
在仍然另一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中∶
Cy1和Cy2独立地为被一个或多个选自下述的取代基取代的杂芳基：卤素、NO2、SF5、甲基、CF3、OCF3、环己基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基或吡咯烷基，其中环己基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基或吡咯烷基各自任选地进一步独立地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3卤代烷硫基、氨基、C1-C3烷基氨基、C1-C3二烷基氨基、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
Ra和Rb可以独立地为氢、甲基或CF3；
R′、R″、R″′和R″″各自独立地为氢或甲基；和
R2和R3为-CH2CF(CH3)2；和
R1和R4独立地为2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。
在仍然另一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中∶
Cy1和Cy2独立地为被一个或多个选自下述的取代基取代的杂芳基：卤素、NO2、SF5、甲基、CF3、OCF3、环己基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基或吡咯烷基，其中环己基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基或吡咯烷基各自任选地进一步独立地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3卤代烷硫基、氨基、C1-C3烷基氨基、C1-C3二烷基氨基、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
Ra和Rb可以独立地为氢、甲基或CF3；
R′、R″、R″′和R″″各自独立地为氢或甲基；和
R1和R4为-CH2CF(CH3)2；和
R2和R3独立地为2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中∶
Cy1和Cy2独立地为被一个或多个选自下述的取代基取代的杂芳基：卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3卤代烷硫基、氨基、C1-C3烷基氨基、C1-C3二烷基氨基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、SF5、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN、-NO2、苯基、C3-C6环烷基、C4-C7杂环基、C5-C6杂芳基、-O-C5-C6杂芳基、-S-C5-C6杂芳基、-O-C4-C7杂环基或-S-C4-C7杂环基，其中环烷基、杂环基、苯基或杂芳基各自任选地进一步独立地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
Ra和Rb可以独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
R′、R″、R″′和R″″各自独立地为氢或甲基；和
R1、R2和R3独立地为被一个或多个卤素,芳基，杂芳基或杂环基取代的C1-C6烷基；
R4为2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基；和
R5和R6独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中∶
Cy1和Cy2独立地为被一个或多个选自下述的取代基取代的杂芳基：卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3卤代烷硫基、氨基、C1-C3烷基氨基、C1-C3二烷基氨基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、SF5、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN、-NO2、苯基、C3-C6环烷基、C4-C7杂环基、C5-C6杂芳基、-O-C5-C6杂芳基、-S-C5-C6杂芳基、-O-C4-C7杂环基或-S-C4-C7杂环基，其中环烷基、杂环基、苯基或杂芳基各自任选地进一步独立地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
Ra和Rb可以独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
R′、R″、R″′和R″″各自独立地为氢或甲基；
R1、R2和R4独立地为被一个或多个卤素,芳基，杂芳基或杂环基取代的C1-C6烷基；
R3为2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基；和
R5和R6独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中∶
Cy1和Cy2独立地为被一个或多个选自下述的取代基取代的杂芳基：卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3卤代烷硫基、氨基、C1-C3烷基氨基、C1-C3二烷基氨基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、SF5、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN、-NO2、苯基、C3-C6环烷基、C4-C7杂环基、C5-C6杂芳基、-O-C5-C6杂芳基、-S-C5-C6杂芳基、-O-C4-C7杂环基或-S-C4-C7杂环基，其中环烷基、杂环基、苯基或杂芳基各自任选地进一步独立地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
Ra和Rb可以独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
R′、R″、R″′和R″″各自独立地为氢或甲基；
R1、R3和R4独立地为被一个或多个卤素,芳基，杂芳基或杂环基取代的C1-C6烷基；
R2为2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基；和
R5和R6独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中∶
Cy1和Cy2独立地为被一个或多个选自下述的取代基取代的杂芳基：卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3卤代烷硫基、氨基、C1-C3烷基氨基、C1-C3二烷基氨基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、SF5、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN、-NO2、苯基、C3-C6环烷基、C4-C7杂环基、C5-C6杂芳基、-O-C5-C6杂芳基、-S-C5-C6杂芳基、-O-C4-C7杂环基或-S-C4-C7杂环基，其中环烷基、杂环基、苯基或杂芳基各自任选地进一步独立地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
Ra和Rb可以独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
R′、R″、R″′和R″″各自独立地为氢或甲基；
R2、R3和R4独立地为被一个或多个卤素,芳基，杂芳基或杂环基取代的C1-C6烷基；
R1为2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基；和
R5和R6独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
在仍然另一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中∶
Cy1和Cy2独立地为被一个或多个选自下述的取代基取代的杂芳基：卤素、NO2、SF5、甲基、CF3、OCF3、环己基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基或吡咯烷基，其中环己基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基或吡咯烷基各自任选地进一步独立地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3卤代烷硫基、氨基、C1-C3烷基氨基、C1-C3二烷基氨基、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
Ra和Rb可以独立地为氢、甲基或CF3；
R′、R″、R″′和R″″各自独立地为氢或甲基；
R1、R2和R3为-CH2CF(CH3)2；和
R4为2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。
在仍然另一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中∶
Cy1和Cy2独立地为被一个或多个选自下述的取代基取代的杂芳基：卤素、NO2、SF5、甲基、CF3、OCF3、环己基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基或吡咯烷基，其中环己基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基或吡咯烷基各自任选地进一步独立地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3卤代烷硫基、氨基、C1-C3烷基氨基、C1-C3二烷基氨基、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
Ra和Rb可以独立地为氢、甲基或CF3；
R′、R″、R″′和R″″各自独立地为氢或甲基；
R1、R2和R4为-CH2CF(CH3)2；和
R3为2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。
在仍然另一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中∶
Cy1和Cy2独立地为被一个或多个选自下述的取代基取代的杂芳基：卤素、NO2、SF5、甲基、CF3、OCF3、环己基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基或吡咯烷基，其中环己基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基或吡咯烷基各自任选地进一步独立地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3卤代烷硫基、氨基、C1-C3烷基氨基、C1-C3二烷基氨基、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
Ra和Rb可以独立地为氢、甲基或CF3；
R′、R″、R″′和R″″各自独立地为氢或甲基；
R1、R3和R4为-CH2CF(CH3)2；和
R2为2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。
在仍然另一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中∶
Cy1和Cy2独立地为被一个或多个选自下述的取代基取代的杂芳基：卤素、NO2、SF5、甲基、CF3、OCF3、环己基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基或吡咯烷基，其中环己基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基或吡咯烷基各自任选地进一步独立地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3卤代烷硫基、氨基、C1-C3烷基氨基、C1-C3二烷基氨基、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
Ra和Rb可以独立地为氢、甲基或CF3；
R′、R″、R″′和R″″各自独立地为氢或甲基；
R2、R3和R4为-CH2CF(CH3)2；和
R1为2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中∶
Cy1和Cy2独立地为被一个或多个选自下述的取代基取代的杂芳基：卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3卤代烷硫基、氨基、C1-C3烷基氨基、C1-C3二烷基氨基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、SF5、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN、-NO2、苯基、C3-C6环烷基、C4-C7杂环基、C5-C6杂芳基、-O-C5-C6杂芳基、-S-C5-C6杂芳基、-O-C4-C7杂环基或-S-C4-C7杂环基，其中环烷基、杂环基、苯基或杂芳基各自任选地进一步独立地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
Ra和Rb可以独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
R′、R″、R″′和R″″各自独立地为氢或甲基；和
R1、R2、R3和R4独立地为被一个或多个卤素、芳基、杂芳基或杂环基取代的C1-C6烷基；和
R5和R6独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
在仍然另一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中∶
Cy1和Cy2独立地为被一个或多个选自下述的取代基取代的杂芳基：卤素、NO2、SF5、甲基、CF3、OCF3、环己基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基或吡咯烷基，其中环己基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基或吡咯烷基各自任选地进一步独立地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3卤代烷硫基、氨基、C1-C3烷基氨基、C1-C3二烷基氨基、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
Ra和Rb可以独立地为氢、甲基或CF3；
R′、R″、R″′和R″″各自独立地为氢或甲基；和
R1、R2、R3和R4各自为-CH2CF(CH3)2。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中∶
Cy1和Cy2独立地为被一个或多个选自下述的取代基取代的苯基或吡啶基：卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3卤代烷硫基、氨基、C1-C3烷基氨基、C1-C3二烷基氨基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、SF5、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN、-NO2、苯基、C3-C6环烷基、C4-C7杂环基、C5-C6杂芳基、-O-C5-C6杂芳基、-S-C5-C6杂芳基、-O-C4-C7杂环基或-S-C4-C7杂环基，其中环烷基、杂环基、苯基或杂芳基各自任选地进一步独立地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
Ra和Rb可以独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
R′、R″、R″′和R″″各自独立地为氢或甲基；
R1和R2独立地为被一个或多个卤素、任选取代的苯基或任选取代的杂芳基取代的C1-C6烷基，所述的杂芳基选自下述的基团：噻吩基、噁唑基、异噻唑基、1,3-4-噻哒唑基、吡唑基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基和四嗪基；
R3和R4独立地为2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基；和
R5和R6独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中∶
Cy1和Cy2独立地为被一个或多个选自下述的取代基取代的苯基或吡啶基：卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3卤代烷硫基、氨基、C1-C3烷基氨基、C1-C3二烷基氨基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、SF5、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN、-NO2、苯基、C3-C6环烷基、C4-C7杂环基、C5-C6杂芳基、-O-C5-C6杂芳基、-S-C5-C6杂芳基、-O-C4-C7杂环基或-S-C4-C7杂环基，其中环烷基、杂环基、苯基或杂芳基各自任选地进一步独立地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
Ra和Rb可以独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
R′、R″、R″′和R″″各自独立地为氢或甲基；
R3和R4独立地为被一个或多个卤素、任选取代的苯基或任选取代的杂芳基取代的C1-C6烷基，所述杂芳基选自下述的基团：噻吩基、噁唑基、异噻唑基、1,3-4-噻哒唑基、吡唑基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基和四嗪基；
R1和R2独立地为2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基；和
R5和R6独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中∶
Cy1和Cy2独立地为被一个或多个选自下述的取代基取代的苯基或吡啶基：卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3卤代烷硫基、氨基、C1-C3烷基氨基、C1-C3二烷基氨基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、SF5、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN、-NO2、苯基、C3-C6环烷基、C4-C7杂环基、C5-C6杂芳基、-O-C5-C6杂芳基、-S-C5-C6杂芳基、-O-C4-C7杂环基或-S-C4-C7杂环基，其中环烷基、杂环基、苯基或杂芳基各自任选地进一步独立地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
Ra和Rb可以独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
R′、R″、R″′和R″″各自独立地为氢或甲基；
R2和R3独立地为被一个或多个卤素、任选取代的苯基或任选取代的杂芳基取代的C1-C6烷基，所述杂芳基选自下述的基团：噻吩基、噁唑基、异噻唑基、1,3-4-噻哒唑基、吡唑基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基和四嗪基；
R1和R4独立地为2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基；和
R5和R6独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中∶
Cy1和Cy2独立地为被一个或多个选自下述的取代基取代的苯基或吡啶基：卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3卤代烷硫基、氨基、C1-C3烷基氨基、C1-C3二烷基氨基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、SF5、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN、-NO2、苯基、C3-C6环烷基、C4-C7杂环基、C5-C6杂芳基、-O-C5-C6杂芳基、-S-C5-C6杂芳基、-O-C4-C7杂环基或-S-C4-C7杂环基，其中环烷基、杂环基、苯基或杂芳基各自任选地进一步独立地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
Ra和Rb可以独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
R′、R″、R″′和R″″各自独立地为氢或甲基；
R1和R4独立地为被一个或多个卤素、任选取代的苯基或任选取代的杂芳基取代的C1-C6烷基，所述杂芳基选自下述的基团：噻吩基、噁唑基、异噻唑基、1,3-4-噻哒唑基、吡唑基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基和四嗪基；
R2和R3独立地为2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基；和
R5和R6独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
在仍然另一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中∶
Cy1和Cy2独立地为被一个或多个选自下述的取代基取代的苯基或吡啶基：卤素、NO2、SF5、甲基、CF3、OCF3、环己基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基或吡咯烷基，其中环己基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基或吡咯烷基各自任选地进一步独立地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3卤代烷硫基、氨基、C1-C3烷基氨基、C1-C3二烷基氨基、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
Ra和Rb可以独立地为氢、甲基或CF3；
R′、R″、R″′和R″″各自独立地为氢或甲基；
R1和R2为-CH2CF(CH3)2；和
R3和R4独立地为2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。
在仍然另一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中∶
Cy1和Cy2独立地为被一个或多个选自下述的取代基取代的苯基或吡啶基：卤素、NO2、SF5、甲基、CF3、OCF3、环己基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基或吡咯烷基，其中环己基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基或吡咯烷基各自任选地进一步独立地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3卤代烷硫基、氨基、C1-C3烷基氨基、C1-C3二烷基氨基、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
Ra和Rb可以独立地为氢、甲基或CF3；
R′、R″、R″′和R″″各自独立地为氢或甲基；
R3和R4为-CH2CF(CH3)2；和
R1和R2独立地为2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。
在仍然另一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中∶
Cy1和Cy2独立地为被一个或多个选自下述的取代基取代的苯基或吡啶基：卤素、NO2、SF5、甲基、CF3、OCF3、环己基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基或吡咯烷基，其中环己基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基或吡咯烷基各自任选地进一步独立地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3卤代烷硫基、氨基、C1-C3烷基氨基、C1-C3二烷基氨基、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
Ra和Rb可以独立地为氢、甲基或CF3；
R′、R″、R″′和R″″各自独立地为氢或甲基；
R2和R3为-CH2CF(CH3)2；和
R1和R4独立地为2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。
在仍然另一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中∶
Cy1和Cy2独立地为被一个或多个选自下述的取代基取代的苯基或吡啶基：卤素、NO2、SF5、甲基、CF3、OCF3、环己基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基或吡咯烷基，其中环己基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基或吡咯烷基各自任选地进一步独立地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3卤代烷硫基、氨基、C1-C3烷基氨基、C1-C3二烷基氨基、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
Ra和Rb可以独立地为氢、甲基或CF3；
R′、R″、R″′和R″″各自独立地为氢或甲基；
R1和R4-CH2CF(CH3)2；和
R2和R3独立地为2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中∶
Cy1和Cy2独立地为被一个或多个选自下述的取代基取代的苯基或吡啶基：卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3卤代烷硫基、氨基、C1-C3烷基氨基、C1-C3二烷基氨基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、SF5、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN、-NO2、苯基、C3-C6环烷基、C4-C7杂环基、C5-C6杂芳基、-O-C5-C6杂芳基、-S-C5-C6杂芳基、-O-C4-C7杂环基或-S-C4-C7杂环基，其中环烷基、杂环基、苯基或杂芳基各自任选地进一步独立地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
Ra和Rb可以独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
R′、R″、R″′和R″″各自独立地为氢或甲基；
R1、R2和R3独立地为被一个或多个卤素、任选取代的苯基或任选取代的杂芳基取代的C1-C6烷基，所述杂芳基选自下述的基团：噻吩基、噁唑基、异噻唑基、1,3-4-噻哒唑基、吡唑基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基和四嗪基；
R4为2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基；和
R5和R6独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中∶
Cy1和Cy2独立地为被一个或多个选自下述的取代基取代的苯基或吡啶基：卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3卤代烷硫基、氨基、C1-C3烷基氨基、C1-C3二烷基氨基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、SF5、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN、-NO2、苯基、C3-C6环烷基、C4-C7杂环基、C5-C6杂芳基、-O-C5-C6杂芳基、-S-C5-C6杂芳基、-O-C4-C7杂环基或-S-C4-C7杂环基，其中环烷基、杂环基、苯基或杂芳基各自任选地进一步独立地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
Ra和Rb可以独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
R′、R″、R″′和R″″各自独立地为氢或甲基；
R1、R2和R4独立地为被卤素、任选取代的苯基或任选取代的杂芳基取代的C1-C6烷基，所述杂芳基选自下述的基团：噻吩基、噁唑基、异噻唑基、1,3-4-噻哒唑基、吡唑基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基和四嗪基；
R3为2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基；和
R5和R6独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中∶
Cy1和Cy2独立地为被一个或多个选自下述的取代基取代的苯基或吡啶基：卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3卤代烷硫基、氨基、C1-C3烷基氨基、C1-C3二烷基氨基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、SF5、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN、-NO2、苯基、C3-C6环烷基、C4-C7杂环基、C5-C6杂芳基、-O-C5-C6杂芳基、-S-C5-C6杂芳基、-O-C4-C7杂环基或-S-C4-C7杂环基，其中环烷基、杂环基、苯基或杂芳基各自任选地进一步独立地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
Ra和Rb可以独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
R′、R″、R″′和R″″各自独立地为氢或甲基；
R1、R3和R4独立地为被卤素取代的C1-C6烷基、被选自下述的基团任选取代的苯基或任选取代的杂芳基：噻吩基、噁唑基、异噻唑基、1,3-4-噻哒唑基、吡唑基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基和四嗪基；
R2为2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基；和
R5和R6独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中∶
Cy1和Cy2独立地为被一个或多个选自下述的取代基取代的苯基或吡啶基：卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3卤代烷硫基、氨基、C1-C3烷基氨基、C1-C3二烷基氨基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、SF5、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN、-NO2、苯基、C3-C6环烷基、C4-C7杂环基、C5-C6杂芳基、-O-C5-C6杂芳基、-S-C5-C6杂芳基、-O-C4-C7杂环基或-S-C4-C7杂环基，其中环烷基、杂环基、苯基或杂芳基各自任选地进一步独立地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
Ra和Rb可以独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
R′、R″、R″′和R″″各自独立地为氢或甲基；
R2、R3和R4独立地为被卤素取代的C1-C6烷基、被选自下述的基团任选取代的苯基或任选取代的杂芳基：噻吩基、噁唑基、异噻唑基、1,3-4-噻哒唑基、吡唑基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基和四嗪基；
R1为2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基；和
R5和R6独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
在仍然另一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中∶
Cy1和Cy2独立地为被一个或多个选自下述的取代基取代的苯基或吡啶基：卤素、NO2、SF5、甲基、CF3、OCF3、环己基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基或吡咯烷基，其中环己基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基或吡咯烷基各自任选地进一步独立地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3卤代烷硫基、氨基、C1-C3烷基氨基、C1-C3二烷基氨基、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
Ra和Rb可以独立地为氢、甲基或CF3；
R′、R″、R″′和R″″各自独立地为氢或甲基；
R1、R2和R3为-CH2CF(CH3)2；和
R4为2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。
在仍然另一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中∶
Cy1和Cy2独立地为被一个或多个选自下述的取代基取代的苯基或吡啶基：卤素、NO2、SF5、甲基、CF3、OCF3、环己基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基或吡咯烷基，其中环己基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基或吡咯烷基各自任选地进一步独立地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3卤代烷硫基、氨基、C1-C3烷基氨基、C1-C3二烷基氨基、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
Ra和Rb可以独立地为氢、甲基或CF3；
R′、R″、R″′和R″″各自独立地为氢或甲基；
R1、R2和R4为-CH2CF(CH3)2；和
R3为2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。
在仍然另一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中∶
Cy1和Cy2独立地为被一个或多个选自下述的取代基取代的苯基或吡啶基：卤素、NO2、SF5、甲基、CF3、OCF3、环己基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基或吡咯烷基，其中环己基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基或吡咯烷基各自任选地进一步独立地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3卤代烷硫基、氨基、C1-C3烷基氨基、C1-C3二烷基氨基、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
Ra和Rb可以独立地为氢、甲基或CF3；
R′、R″、R″′和R″″各自独立地为氢或甲基；
R1、R3和R4为-CH2CF(CH3)2；和
R2为2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。
在仍然另一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中∶
Cy1和Cy2独立地为被一个或多个选自下述的取代基取代的苯基或吡啶基：卤素、NO2、SF5、甲基、CF3、OCF3、环己基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基或吡咯烷基，其中环己基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基或吡咯烷基各自任选地进一步独立地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3卤代烷硫基、氨基、C1-C3烷基氨基、C1-C3二烷基氨基、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
Ra和Rb可以独立地为氢、甲基或CF3；
R′、R″、R″′和R″″各自独立地为氢或甲基；
R2、R3和R4为-CH2CF(CH3)2；和
R1为2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中∶
Cy1和Cy2独立地为被一个或多个选自下述的取代基取代的苯基或吡啶基：卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3卤代烷硫基、氨基、C1-C3烷基氨基、C1-C3二烷基氨基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、SF5、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN、-NO2、苯基、C3-C6环烷基、C4-C7杂环基、C5-C6杂芳基、-O-C5-C6杂芳基、-S-C5-C6杂芳基、-O-C4-C7杂环基或-S-C4-C7杂环基，其中环烷基、杂环基、苯基或杂芳基各自任选地进一步独立地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
Ra和Rb可以独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
R′、R″、R″′和R″″各自独立地为氢或甲基；
R1、R2、R3和R4独立地为被卤素取代的C1-C6烷基、被选自下述的基团任选取代的苯基或任选取代的杂芳基：噻吩基、噁唑基、异噻唑基、1,3-4-噻哒唑基、吡唑基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基和四嗪基；和
R5和R6独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
在仍然另一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中∶
Cy1和Cy2独立地为被一个或多个选自下述的取代基取代的苯基或吡啶基：卤素、NO2、SF5、甲基、CF3、OCF3、环己基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基或吡咯烷基，其中环己基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基或吡咯烷基各自任选地进一步独立地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3卤代烷硫基、氨基、C1-C3烷基氨基、C1-C3二烷基氨基、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
Ra和Rb可以独立地为氢、甲基或CF3；
R′、R″、R″′和R″″各自独立地为氢或甲基；和
R1、R2、R3和R4各自为-CH2CF(CH3)2。
在一个实施方案中，本发明提供下表2和39中所示的式(I)的化合物，其中R′、R″、R″′和R″″各自独立地为氢或C1-C3烷基；且Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3和R4为如下表2至39中所示的。在所述表中，Me指甲基。
表2:式(I)的化合物，其中Cy1和Cy2为未取代的苯基，且Ra、Rb、R1至R4为如所示的。
Figure BDA0001545214400000741
Figure BDA0001545214400000751
表3：式(I)的化合物，其中Cy1和Cy2为对氟苯基，且Ra、Rb、R1至R4为如所显示的。
Figure BDA0001545214400000752
Figure BDA0001545214400000761
Figure BDA0001545214400000771
表4：式(I)的化合物，其中Cy1和Cy2为对三氟甲基苯基，且Ra、Rb、R1至R4为如表2中所示的。
Figure BDA0001545214400000772
Figure BDA0001545214400000781
表5：式(I)的化合物，其中Cy1和Cy2为对三氟甲氧基苯基，且Ra、Rb、R1至R4为如所显示的。
Figure BDA0001545214400000782
Figure BDA0001545214400000791
Figure BDA0001545214400000801
表6：式(I)的化合物，其中Cy1和Cy2为
Figure BDA0001545214400000802
且Ra、Rb、R1至R4为如所显示的。
Figure BDA0001545214400000803
Figure BDA0001545214400000811
表7：式(I)的化合物，其中Cy1和Cy2为
Figure BDA0001545214400000812
且Ra、Rb、R1至R4为如所显示的。
Figure BDA0001545214400000813
Figure BDA0001545214400000821
Figure BDA0001545214400000831
表8：式(I)的化合物，其中Cy1和Cy2为
Figure BDA0001545214400000832
且Ra、Rb、R1至R4为如所显示的。
Figure BDA0001545214400000833
Figure BDA0001545214400000841
表9：式(I)的化合物，其中Cy1和Cy2为
Figure BDA0001545214400000851
且Ra、Rb、R1至R4为如所显示的。
Figure BDA0001545214400000852
Figure BDA0001545214400000861
表10：式(I)的化合物，其中Cy1和Cy2为
Figure BDA0001545214400000862
和Ra、Rb、R1至R4为如所显示的。
Figure BDA0001545214400000863
Figure BDA0001545214400000871
Figure BDA0001545214400000881
表11：式(I)的化合物，其中Cy1和Cy2为
Figure BDA0001545214400000882
且Ra、Rb、R1至R4为如所显示的。
Figure BDA0001545214400000883
Figure BDA0001545214400000891
表12：式(I)的化合物，其中Cy1和Cy2为
Figure BDA0001545214400000892
且Ra、Rb、R1至R4为如所显示的。
Figure BDA0001545214400000893
Figure BDA0001545214400000901
Figure BDA0001545214400000911
表13：式(I)的化合物，其中Cy1和Cy2为
Figure BDA0001545214400000912
且Ra、Rb、R1至R4为如所显示的。
Figure BDA0001545214400000913
Figure BDA0001545214400000921
表14：式(I)的化合物，其中Cy1和Cy2为
Figure BDA0001545214400000931
且Ra、Rb、R1至R4为如所显示的。
Figure BDA0001545214400000932
Figure BDA0001545214400000941
表15：式(I)的化合物，其中Cy1和Cy2为
Figure BDA0001545214400000942
且Ra、Rb、R1至R4为如所显示的。
Figure BDA0001545214400000943
Figure BDA0001545214400000951
Figure BDA0001545214400000961
表16：式(I)的化合物，其中Cy1和Cy2为
Figure BDA0001545214400000962
且Ra、Rb、R1至R4为如所显示的。
Figure BDA0001545214400000963
Figure BDA0001545214400000971
表17：式(I)的化合物，其中Cy1和Cy2为
Figure BDA0001545214400000972
且Ra、Rb、R1至R4为如所显示的。
Figure BDA0001545214400000973
Figure BDA0001545214400000981
Figure BDA0001545214400000991
表18：式(I)的化合物，其中Cy1和Cy2为
Figure BDA0001545214400000992
且Ra、Rb、R1至R4为如所显示的。
Figure BDA0001545214400000993
Figure BDA0001545214400001001
表19：式(I)的化合物，其中Cy1和Cy2为
Figure BDA0001545214400001011
且Ra、Rb、R1至R4为如所显示的。
Figure BDA0001545214400001012
Figure BDA0001545214400001021
表20：式(I)的化合物，其中Cy1和Cy2为3,4,5-三氟苯基；和Ra、Rb、R1至R4为如所显示的。
Figure BDA0001545214400001022
Figure BDA0001545214400001031
Figure BDA0001545214400001041
表21：式(I)的化合物，其中Cy1和Cy2为对-氨基苯基；和Ra、Rb、R1至R4为如所显示的。
Figure BDA0001545214400001042
Figure BDA0001545214400001051
表22：式(I)的化合物，其中Cy1和Cy2为对碘苯基，且Ra、Rb、R1至R4为如所显示的。
Figure BDA0001545214400001052
Figure BDA0001545214400001061
Figure BDA0001545214400001071
表23：式(I)的化合物，其中Cy1和Cy2为对溴苯基，且Ra、Rb、R1至R4为如所显示的。
Figure BDA0001545214400001072
Figure BDA0001545214400001081
表24：式(I)的化合物，其中Cy1和Cy2为对-氰基苯基，且Ra、Rb、R1至R4为如所显示的。
Figure BDA0001545214400001082
Figure BDA0001545214400001091
Figure BDA0001545214400001101
表25：式(I)的化合物，其中Cy1和Cy2分别为
Figure BDA0001545214400001102
和未取代的苯基；且Ra、Rb、R1至R4为如所显示的。
Figure BDA0001545214400001103
Figure BDA0001545214400001111
Figure BDA0001545214400001121
表26：式(I)的化合物，其中Cy1和Cy2分别为
Figure BDA0001545214400001122
和对-碘苯基；且Ra、Rb、R1至R4为如所显示的。
Figure BDA0001545214400001123
Figure BDA0001545214400001131
表27：式(I)的化合物，其中Cy1和Cy2分别为
Figure BDA0001545214400001132
和未取代的苯基；且Ra、Rb、R1至R4为如所显示的。
Figure BDA0001545214400001133
Figure BDA0001545214400001141
Figure BDA0001545214400001151
表28：式(I)的化合物，其中Cy1和Cy2为对-硝基苯基，且Ra、Rb、R1至R4为如所显示的。
Figure BDA0001545214400001152
Figure BDA0001545214400001161
表29：式(I)的化合物，其中Cy1和Cy2为
Figure BDA0001545214400001171
且Ra、Rb、R1至R4为如所显示的。
Figure BDA0001545214400001172
Figure BDA0001545214400001181
表30：式(I)的化合物，其中Cy1和Cy2为
Figure BDA0001545214400001182
且Ra、Rb、R1至R4为如所显示的。
Figure BDA0001545214400001183
Figure BDA0001545214400001191
Figure BDA0001545214400001201
表31：式(I)的化合物，其中Cy1和Cy2为
Figure BDA0001545214400001202
且Ra、Rb、R1至R4为如所显示的。
Figure BDA0001545214400001203
Figure BDA0001545214400001211
表32：式(I)的化合物，其中Cy1和Cy2为
Figure BDA0001545214400001212
和Ra、Rb、R1至R4为如所显示的。
Figure BDA0001545214400001213
Figure BDA0001545214400001221
Figure BDA0001545214400001231
表33：式(I)的化合物，其中Cy1和Cy2为
Figure BDA0001545214400001232
且Ra、Rb、R1至R4为如所显示的。
Figure BDA0001545214400001233
Figure BDA0001545214400001241
表34：式(I)的化合物，其中Cy1和Cy2为
Figure BDA0001545214400001251
且Ra、Rb、R1至R4为如所显示的。
Figure BDA0001545214400001252
Figure BDA0001545214400001261
表35：式(I)的化合物，其中Cy1和Cy2为
Figure BDA0001545214400001262
且Ra、Rb、R1至R4为如所显示的。
Figure BDA0001545214400001263
Figure BDA0001545214400001271
Figure BDA0001545214400001281
表36：式(I)的化合物，其中Cy1和Cy2为
Figure BDA0001545214400001282
且Ra、Rb、R1至R4为如所显示的。
Figure BDA0001545214400001283
Figure BDA0001545214400001291
表37：式(I)的化合物，其中Cy1和Cy2为
Figure BDA0001545214400001292
且Ra、Rb、R1至R4为如所显示的。
Figure BDA0001545214400001293
Figure BDA0001545214400001301
Figure BDA0001545214400001311
表38：式(I)的化合物，其中Cy1和Cy2为
Figure BDA0001545214400001312
且Ra、Rb、R1至R4为如所显示的。
Figure BDA0001545214400001313
Figure BDA0001545214400001321
本发明的化合物的特定实施方案进一步描述在表39-112中，其中变量Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3和R4的含义分别为如表2-38中描述的，除了R′、R″、R″′和R″″各自特别地为如下定义的那些。
表39：式(I)的化合物，其中Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3和R4为如表2中显示的，且R′、R″、R″′和R″″各自为甲基。
表40：式(I)的化合物，其中Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3和R4为如表3中显示的，且R′、R″、R″′和R″′各自为甲基。
表41：式(I)的化合物，其中Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3和R4为如表4中显示的，且R′、R″、R″′和R″″各自为甲基。
表42：式(I)的化合物，其中Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3和R4为如表5中显示的，且R′、R″、R″′和R″″各自为甲基。
表43：式(I)的化合物，其中Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3和R4为如表6中显示的，且R′、R″、R″′和R″″各自为甲基。
表44：式(I)的化合物，其中Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3和R4为如表7中显示的，且R′、R″、R″′和R″″各自为甲基。
表45：式(I)的化合物，其中Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3和R4为如表8中显示的，且R′、R″、R″′和R″″各自为甲基。
表46：式(I)的化合物，其中Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3和R4为如表9中显示的，且R′、R″、R″′和R″″各自为甲基。
表47：式(I)的化合物，其中Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3和R4为如表10中显示的，且R′、R″、R″′和R″″各自为甲基。
表48：式(I)的化合物，其中Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3和R4为如表11中显示的，且R′、R″、R″′和R″″各自为甲基。
表49：式(I)的化合物，其中Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3和R4为如表12中显示的，且R′、R″、R″′和R″″各自为甲基。
表50：式(I)的化合物，其中Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3和R4为如表13中显示的，且R′、R″、R″′和R″″各自为甲基。
表51：式(I)的化合物，其中Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3和R4为如表14中显示的，且R′、R″、R″′和R″″各自为甲基。
表52：式(I)的化合物，其中Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3和R4为如表15中显示的，且R′、R″、R″′和R″″各自为甲基。
表53：式(I)的化合物，其中Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3和R4为如表16中显示的，且R′、R″、R″′和R″″各自为甲基。
表54：式(I)的化合物，其中Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3和R4为如表17中显示的，且R′、R″、R″′和R″″各自为甲基。
表55：式(I)的化合物，其中Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3和R4为如表18中显示的，且R′、R″、R″′和R″″各自为甲基。
表56：式(I)的化合物，其中Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3和R4为如表19中显示的，且R′、R″、R″′和R″″各自为甲基。
表57：式(I)的化合物，其中Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3和R4为如表20中显示的，且R′、R″、R″′和R″″各自为甲基。
表58：式(I)的化合物，其中Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3和R4为如表21中显示的，且R′、R″、R″′和R″″各自为甲基。
表59：式(I)的化合物，其中Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3和R4为如表22中显示的，且R′、R″、R″′和R″″各自为甲基。
表60：式(I)的化合物，其中Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3和R4为如表23中显示的，且R′、R″、R″′和R″″各自为甲基。
表61：式(I)的化合物，其中Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3和R4为如表24中显示的，且R′、R″、R″′和R″″各自为甲基。
表62：式(I)的化合物，其中Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3和R4为如表25中显示的，且R′、R″、R″′和R″″各自为甲基。
表63：式(I)的化合物，其中Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3和R4为如表26中显示的，且R′、R″、R″′和R″″各自为甲基。
表64：式(I)的化合物，其中Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3和R4为如表27中显示的，且R′、R″、R″′和R″″各自为甲基。
表65：式(I)的化合物，其中Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3和R4为如表28中显示的，且R′、R″、R″′和R″″各自为甲基。
表66：式(I)的化合物，其中Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3和R4为如表29中显示的，且R′、R″、R″′和R″″各自为甲基。
表67：式(I)的化合物，其中Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3和R4为如表30中显示的，且R′、R″、R″′和R″″各自为甲基。
表68：式(I)的化合物，其中Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3和R4为如表31中显示的，且R′、R″、R″′和R″″各自为甲基。
表69：式(I)的化合物，其中Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3和R4为如表32中显示的，且R′、R″、R″′和R″″各自为甲基。
表70：式(I)的化合物，其中Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3和R4为如表33中显示的，且R′、R″、R″′和R″″各自为甲基。
表71：式(I)的化合物，其中Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3和R4为如表34中显示的，且R′、R″、R″′和R″″各自为甲基。
表72：式(I)的化合物，其中Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3和R4为如表35中显示的，且R′、R″、R″′和R″″各自为甲基。
表73：式(I)的化合物，其中Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3和R4为如表36中显示的，且R′、R″、R″′和R″″各自为甲基。
表74：式(I)的化合物，其中Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3和R4为如表37中显示的，且R′、R″、R″′和R″″各自为甲基。
表75：式(I)的化合物，其中Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3和R4为如表38中显示的，且R′、R″、R″′和R″″各自为甲基。
表76：式(I)的化合物，其中Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3和R4为如表2中显示的，且R′、R″、R″′和R″″各自为氢。
表77：式(I)的化合物，其中Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3和R4为如表3中显示的，且R′、R″、R″′和R″″各自为氢。
表78：式(I)的化合物，其中Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3和R4为如表4中显示的，且R′、R″、R″′和R″″各自为氢。
表79：式(I)的化合物，其中Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3和R4为如表5中显示的，且R′、R″、R″′和R″″各自为氢。
表80：式(I)的化合物，其中Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3和R4为如表6中显示的，且R′、R″、R″′和R″″各自为氢。
表81：式(I)的化合物，其中Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3和R4为如表7中显示的，且R′、R″、R″′和R″″各自为氢。
表82：式(I)的化合物，其中Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3和R4为如表8中显示的，且R′、R″、R″′和R″″各自为氢。
表83：式(I)的化合物，其中Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3和R4为如表9中显示的，且R′、R″、R″′和R″″各自为氢。
表84：式(I)的化合物，其中Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3和R4为如表10中显示的，且R′、R″、R″′和R″″各自为氢。
表85：式(I)的化合物，其中Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3和R4为如表11中显示的，且R′、R″、R″′和R″″各自为氢。
表86：式(I)的化合物，其中Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3和R4为如表12中显示的，且R′、R″、R″′和R″″各自为氢。
表87：式(I)的化合物，其中Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3和R4为如表13中显示的，且R′、R″、R″′和R″″各自为氢。
表88：式(I)的化合物，其中Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3和R4为如表14中显示的，且R′、R″、R″′和R″″各自为氢。
表89：式(I)的化合物，其中Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3和R4为如表15中显示的，且R′、R″、R″′和R″″各自为氢。
表90：式(I)的化合物，其中Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3和R4为如表16中显示的，且R′、R″、R″′和R″″各自为氢。
表91：式(I)的化合物，其中Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3和R4为如表17中显示的，且R′、R″、R″′和R″″各自为氢。
表92：式(I)的化合物，其中Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3和R4为如表18中显示的，且R′、R″、R″′和R″″各自为氢。
表93：式(I)的化合物，其中Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3和R4为如表19中显示的，且R′、R″、R″′和R″″各自为氢。
表94：式(I)的化合物，其中Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3和R4为如表20中显示的，且R′、R″、R″′和R″″各自为氢。
表95：式(I)的化合物，其中Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3和R4为如表21中显示的，且R′、R″、R″′和R″″各自为氢。
表96：式(I)的化合物，其中Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3和R4为如表22中显示的，且R′、R″、R″′和R″″各自为氢。
表97：式(I)的化合物，其中Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3和R4为如表23中显示的，且R′、R″、R″′和R″″各自为氢。
表98：式(I)的化合物，其中Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3和R4为如表24中显示的，且R′、R″、R″′和R″″各自为氢。
表99：式(I)的化合物，其中Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3和R4为如表25中显示的，且R′、R″、R″′和R″″各自为氢。
表100：式(I)的化合物，其中Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3和R4为如表26中显示的，且R′、R″、R″′和R″″各自为氢。
表101：式(I)的化合物，其中Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3和R4为如表27中显示的，且R′、R″、R″′和R″″各自为氢。
表102：式(I)的化合物，其中Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3和R4为如表28中显示的，且R′、R″、R″′和R″″各自为氢。
表103：式(I)的化合物，其中Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3和R4为如表29中显示的，且R′、R″、R″′和R″″各自为氢。
表104：式(I)的化合物，其中Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3和R4为如表30中显示的，且R′、R″、R″′和R″″各自为氢。
表105：式(I)的化合物，其中Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3和R4为如表31中显示的，且R′、R″、R″′和R″″各自为氢。
表106：式(I)的化合物，其中Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3和R4为如表32中显示的，且R′、R″、R″′和R″″各自为氢。
表107：式(I)的化合物，其中Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3和R4为如表33中显示的，且R′、R″、R″′和R″″各自为氢。
表108：式(I)的化合物，其中Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3和R4为如表34中显示的，且R′、R″、R″′和R″″各自为氢。
表109：式(I)的化合物，其中Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3和R4为如表35中显示的，且R′、R″、R″′和R″″各自为氢。
表110：式(I)的化合物，其中Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3和R4为如表36中显示的，且R′、R″、R″′和R″″各自为氢。
表111：式(I)的化合物，其中Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3和R4为如表37中显示的，且R′、R″、R″′和R″″各自为氢。
表112：式(I)的化合物，其中Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3和R4为如表38中显示的，且R′、R″、R″′和R″″各自为氢。
令人惊奇地，已经发现用某些基团取代在母体环状缩酚酸肽PF1022以及依吗德塞中为2-甲基丙基基团的烷基R1、R2、R3和R4改善了化合物的体外代谢性稳定性，也可以改善该化合物针对内寄生物和外寄生物的活性。而且，已经令人惊奇地发现与PF1022和依吗德塞相比，用某些Cy1和/或Cy2基团取代式(I)的化合物也显著地改善本发明的化合物的体外代谢性稳定性。因此，已经发现，其中基团Cy1和/或Cy2以及R1、R2、R3和R4中至少一个被某些取代基取代的本发明的化合物具有显著地改善的代谢稳定性和相等或显著地改善的针对内寄生物的功效，所述内寄生物包括犬恶丝虫微丝蚴和/或L3和L4幼虫和/或捻转血矛线虫(Haemonchus contortus)幼虫。在多个实施方案中，具有某些取代基的式(I)的化合物也显示出针对外寄生物改善的活性。
还令人惊奇地发现，R1至R4取代的空间顺序对于化合物的活性也具有显著的影响。例如，已经发现当在式(I)的化合物中鉴别为R1和R3的位置代表的PF1022A和依吗德塞中的天然存在的2-甲基丙基基团被修饰时，该化合物的活性相对于其中位置R2和R4的2-甲基丙基基团被取代的化合物得到显著地改善。
某些取代基对R1、R2、R3和R4中的一个或多个的影响也是令人惊奇的。因此，已经发现与未取代的化合物(例如PF1022或其中Cy1和/或Cy2为取代的苯基但R1至R4为2-甲基丙基的类似物)或其中在式(I)的化合物中鉴别为R1和R3的位置代表的PF1022A和依吗德塞中的天然存在的2-甲基丙基基团被甲基取代的化合物相比，用氟取代R1、R2、R3和R4中的一个或多个显著地改善式(I)的化合物对于捻转血矛线虫幼虫和犬恶丝虫微丝蚴的运动性的体外活性。另外，已经发现与在R2或其它组合被氟取代的化合物相比，用氟取代R1和R3基团导致针对捻转血矛线虫幼虫和犬恶丝虫微丝蚴的体外活性显著改善。显然，在基团R1、R2、R3和R4中取代的类型以及R1、R2、R3和R4中哪个被取代对于化合物的活性具有显著的影响。
Scherkenbeck等人(Bioorg.Med.Chem.Lett.8(1998),1035-1040)描述了对于一系列相关N-甲基化氨基酸(比如异亮氨酸、缬氨酸、正缬氨酸、丙氨酸和苯丙氨酸)的N-甲基亮氨酸残基的取代导致在绵羊中口服施用之后的驱虫功效几乎完全丧失。而且，出版物报道了用甲基或正丙基侧链修饰一半N-甲基亮氨酸残基也令人惊奇地产生显著降低的活性。得出结论，环状缩酚酸肽PF1022A中的(L)-N-甲基亮氨酸残基是药效基团的关键部分，并且是体内活性所必需的。
因此，令人惊奇且出人意料地是，与含有未修饰的N-甲基亮氨酸残基的化合物相比，修饰式(I)的化合物中基团R1至R4(其对应于PF1022A或依吗德塞中的N-甲基亮氨酸残基)产生增强的体外代谢性稳定性和/或改善的活性。还非常令人惊奇且出人意料的是与在R2和R4或其他组合处用相同基团取代的化合物相比，其中由R1和R3表示的烷基化合物被某些基团取代的式(I)的化合物显示出显著地改善的针对内寄生物的功效.另外，与未取代的化合物相比，在基团R1至R4和Cy1和Cy2中包括某些取代基产生了体外代谢稳定性的改善。由此可见，在式(I)的化合物中Cy1和Cy2及R1至R4的取代的合适组合在动物中产生了显著地改善的针对内寄生物的活性和改善的代谢稳定性。
而且，已经发现，用某些取代基(包括氟和甲基)取代式(I)的化合物中R1和R3的位置代表的PF1022A和依吗德塞中的天然存在的2-甲基丙基基团改善了化合物的体外渗透性。例如，发现与其中R2和R4为未取代的2-甲基丙基的化合物相比，其中Cy1和Cy2为未取代的苯基或对-氟苯基基团且和R2和R4分别为2-甲基丙基氟取代的式(I)的化合物具有显著改善的渗透性。进一步，发现与依吗德塞(R2和R4＝2-甲基丙基)相比，其中Cy1和Cy2为对-吗啉基苯基且R2和R4为甲基-取代的2-甲基丙基的化合物具有显著改善的渗透性。
预期上述对于式(I)的化合物描述的特征产生了具有针对动物中或动物上内寄生物和外寄生物的优越抗寄生虫功效的化合物。
立体异构体和多晶型形式
本领域技术人应当理解本发明的化合物可能存在并以光学活性的和外消旋体形式分离。具有一个或多个手性中心的化合物，包括在硫原子上的，可能以单个对映异构体或非对映异构体或对映异构体和/或非对映异构体的混合物存在。例如，本领域熟知的亚砜化合物可能是光学活性的并可能以单个对映异构体或外消旋体混合物存在。另外，本发明化合物可以包括一个或多个手性中心，这引起旋光异构体的理论数量。当本发明的化合物包括n个手性中心时，该化合物可以包括至多2n个光学异构体。本发明涵盖每个化合物的特定对映异构体或非对映异构体以及具有本文描述的有用性质的本发明化合物的不同的对映异构体和/或非对映异构体的混合物。光学活性形式可以通过例如，通过选择性结晶技术、从光学活性的前体合成、手性合成、使用手性固定相进行色谱分离或酶法拆分使外消旋形式拆分制备。
本发明的化合物也可能以不同固体形式存在，比如不同晶体形式或非晶形固体形式。本发明涵盖本发明化合物的不同晶体形式和非晶形形式。
另外，本发明的化合物可能以水合物或溶剂合物存在，其中水或溶剂的确定化学量与晶体形式的分子相关。式(I)的化合物的水合物和溶剂和物也是本发明的主题。
盐
除了式(I)的中性化合物之外，化合物的盐形式也具有针对内寄生物的活性。术语“兽医学可接受的盐”在整个说明书中是用于描述对于兽医应用施用可接受的化合物的任何盐的形式，并提供了在施用时的活性化合物。
如果化合物的酸性或碱性足以形成稳定的非毒性酸或碱性盐，则化合物可能为兽医学或农业可接受的盐形式。兽医学可接受的盐形式包括从兽医学可接受的无机或有机碱或酸衍生的那些。合适的盐包括含有碱金属比如锂、钠或钾，碱土金属比如钙、镁和钡的那些。包含过渡金属(包括但不限于锰、铜、锌和铁)的盐也是合适的。另外，本发明涵盖包含铵阳离子(NH4 +)以及取代的铵阳离子(其中一个或多个氢原子被烷基或芳基取代)的盐。
从无机酸，包括但不限于氢卤酸(HCl、HBr、HF、HI)、硫酸、硝酸、磷酸等衍生的盐是特别合适的。合适的无机盐也包括但不限于碳酸氢盐和碳酸盐。在某些实施方案中，兽医学和农业可接受的盐的实例是由有机酸形成的加成盐，包括但不限于马来酸盐、马来酸氢盐、富马酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐和α-甘油磷酸盐。当然，也可以使用其它可接受的有机酸。
化合物的碱金属(例如，钠、钾或锂)盐或碱土金属(例如，钙)盐也可以通过使化合物上的足够酸性残基与碱金属或碱土金属的氢氧化物反应制备。
兽医学可接受的盐可以使用现有技术中熟知的标准方法获得，例如通过使足够的碱性化合物比如胺与化合物中存在的合适的酸官能团反应，或通过使合适的酸与本发明化合物上合适的碱性官能团反应。
用于制备式(I)的化合物的方法∶
式(I)的化合物可以通过在下述美国专利申请号中描述的那些方法改编的方法制备：5,514,773；5,747,448；5,874,530；5,856,436；6,033,879；5,763,221；6,329,338,5,116,815；6,468,966；6,369,028；5,777,075；和5,646,244，将所有文献的全部内容均通过援引并入本文。另外，在化学文献中(参见Luttenberg等人,Tetrahedron 68(2012),2068-2073；Byung H.Lee,Tetrahedron Letters,1997,38(5),757-760；Scherkenbeck等人,Eur.J.Org.Chem.,2012,1546-1553；Biosci.Biotech.Biochem.,1994,58(6),1193-1194；和Scherkenbeck等人,Tetrahedron,1995,51(31),8459-8470)已经报道了用于环状缩酚酸肽的各种合成方法。本领域技术人员应当理解，化合物和中间体中的一些官能团可以是未保护的或被合适的保护基保护的，如Greene and Wuts,Protective Groups in OrganicSynthesis,John Wiley and Sons,Inc.,第4版2006所教导的。进一步，对本领域技术人员显而易见的是可以通过标准水性后处理条件分离化合物和中间体并任选地纯化。例如，可以通过色谱或结晶纯化化合物或中间体，得到合适纯度的期望产物。
在一个实施方案中，根据下述方案1中描述的一般方法制备式(I)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、Cy1和Cy2为如下定义的且R′、R″、R″′和R″″为甲基：
方案1
Figure BDA0001545214400001431
P1和P2分别为本领域常用的胺和羧酸保护基(参见，例如Greene and Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,Inc.,4th edition2006)。且R1、R2、R3、R4、Cy1和Cy2为如上定义的。
而且，胺与羧酸偶联形成酰胺是本领域熟知的，并且在具有未保护的胺的片段与具有自由羧酸基的第二片段的偶联中可以使用标准试剂(参见例如，Peptide Synthesisby Miklos Bodanszky and Miguel Ondetti,Interscience Publishers,1966；AminoAcid and Peptide Synthesis,2nd Ed.By John Jones,Oxford University Press,2002)。化合物可以通过溶液相合成或使用利用聚合载体的固相合成制备。例如，酰胺键的形成可以活化试剂比如碳二亚胺剂(例如，二环己基二酰亚胺、二异丙基二酰亚胺和(N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺·HCl)与添加剂比如N-羟基苯并三唑(HOBt)等的组合介导的。另外，合成中酰胺键的形成可以通过使用磷鎓试剂比如BOP(苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)-磷鎓六氟磷酸盐)、PyBOP(苯并三唑-1-基氧基-三吡咯烷基-磷鎓六氟磷酸盐)、PyBrOP(溴-三吡咯烷基-磷鎓六氟磷酸盐)等来实现。用于形成本发明的化合物的酰胺键的其它有用的试剂为所谓的铵/脲鎓试剂，比如TBTU/HBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基铵四氟硼酸酯/六氟磷酸盐)、HATU(2-(7-Aza-1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基铵六氟磷酸盐)等。这些试剂和使用这些试剂制备酰胺键的方法是本领域熟知的。
兽医组合物∶
式(I)的化合物和包含所述化合物的组合物用于预防和治疗动物中的寄生虫侵染/感染。本发明的组合物包括有效量的至少一种式(I)的环状缩酚酸肽化合物或其兽医学可接受的盐与兽医学可接受的载体或稀释剂和任选的其它非活性赋形剂的组合。组合物可以是适于向动物进行各种形式的应用或施用的多种固体和液体形式。例如，包含本发明化合物的兽医组合物可以是适于口服施用、可注射施用(包括皮下和肠胃外施用)和局部施用(例如点注(spot-on)或浇泼(pour-on))、经皮或皮下施用的剂型。所述剂型预期施用于动物，包括但不限于哺乳动物、鸟类和鱼类。哺乳动物的实例包括但不限于人类、牛、绵羊、山羊、美洲驼、羊驼、猪、马、驴、狗、猫和和其他家畜或驯养哺乳动物。鸟类的实例包括火鸡、鸡、鸵鸟及其它家畜或驯养鸟类。式(I)的化合物保护陪伴动物比如狗和猫免受内寄生物的用途特别有用。
如上讨论的，本发明的组合物可以是适于口服用途的形式(参见，例如美国专利No.4,564,631，将其全部内容通过援引并入本文)、膳食补充剂、含锭、糖锭、咀嚼剂、片剂、硬或软胶囊、丸剂、乳液、含水或含油混悬液、水溶液或油溶液、口服汤剂、可分散粉剂或颗粒剂、预混剂、糖浆剂或酏剂、肠道剂型或糊剂。期望用于口服用途的组合物可以根据本领域用于制备药物组合物已知的任意方法来制备并且所述组合物可以含有一种或多种甜味剂、苦味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂以提供药学上美观和好吃的制剂。
片剂可以含有活性成分，其与无毒的药学上可接受的适于制备片剂的赋形剂混合。这些赋形剂可以是例如，惰性稀释剂，比如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶，和润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。所述片剂可以是未包衣的或它们可以通过已知技术包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，并由此提供在更长时间段内的持续作用。例如，可以使用延时物质比如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。它们也可以通过描述于美国专利号4,256,108；4,166,452；和4,265,874(将其全部内容通过援引并入本文)的技术进行包衣以形成用于控制释放的渗透性治疗片剂。
口服剂型包括硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合。胶囊还可以是软明胶胶囊，其中活性成分与水或可混溶溶剂比如丙二醇、聚乙烯二醇类(PEG)和乙醇，或油介质例如花生油、液状石蜡或橄榄油混合。
在一个实施方案中，式(I)的化合物可以以咀嚼片组合物或软咀嚼组合物施用，比如在US 2013/0203692A1、US 2010/0087492、US 2006/0222684、US 2004/0151759、US7955632中描述的那些，将全部通过援引并入本文中。兽医组合物可以是对动物而言是好吃的且可接受的软咀嚼剂型(“软咀嚼物”)形式。除了活性成分之外，本发明的软咀嚼物可以包括一种或多种下述组分：溶剂或溶剂混合物、一种或多种填充剂、一种或多种粘合剂、一种或多种表面活性剂、一种或多种润湿剂、一种或多种润滑剂、一种或多种崩解剂、一种或多种着色剂、一种或多种抗微生物剂、一种或多种抗氧剂、一种或多种pH调节剂和一种或多种调味剂。
本发明的组合物中可以使用的溶剂包括但不限于各种级别的液体聚乙二醇(PEG)，包括PEG 200、PEG 300、PEG 400和PEG 540；碳酸丙烯酯；丙二醇；甘油三酯，包括但不限于辛酸/癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸/亚油酸甘油三酯(例如
Figure BDA0001545214400001461
810和812)，辛酸/癸酸/琥珀酸甘油三酯、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯等；水、山梨醇溶液、甘油辛酸酯/癸酸酯和聚乙二醇化甘油酯
Figure BDA0001545214400001462
或其组合。
本领域已知的各种填充剂可以用于本发明的软咀嚼组合物中。填充剂包括但不限于玉米淀粉、预涂化玉米淀粉、大豆蛋白粉末、玉米芯和玉米面筋粉等。在某些实施方案中，在组合物中可以使用两种或多种填充剂的组合。
本发明的组合物中可以使用的粘合剂包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮(例如聚维酮)、交联聚乙烯吡咯烷酮(交聚维酮)、各种等级的聚乙二醇包括PEG 3350、PEG 4000、PEG6000、PEG 8000和甚至PEG 20,000and the like；乙烯基吡硌烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物(例如共聚维酮)，比如由BASF以商品名称
Figure BDA0001545214400001463
VA 64销售的产品等；淀粉，比如马铃薯淀粉、木薯淀粉或玉米淀粉；糖蜜、玉米糖浆、蜂蜜、枫糖浆和各种类型的糖；或两种或多种粘合剂的组合。
组合物中可以使用的润湿剂包括但不限于丙三醇(本文中也称为甘油)、丙二醇、鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯等。各种等级的聚乙二醇也可以用作润湿剂。
表面活性剂可以存在于组合物中以改善其溶解度和在摄取之后的吸收。表面活性剂通常以约1至10％(w/w)、更通常地约1至约5％(w/w)的浓度存在。组合物中可以使用的表面活性剂的实例包括但不限于单油酸甘油酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、脱水山梨醇酯包括脱水山梨糖醇单油酸酯(
Figure BDA0001545214400001464
20)、聚乙烯醇、聚山梨酯包括聚山梨酯20和聚山梨酯80、d-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)、月桂基硫酸钠、环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物(例如泊洛沙姆，比如
Figure BDA0001545214400001471
F87等)、聚乙二醇蓖麻油衍生物包括聚氧乙烯35蓖麻油(
Figure BDA0001545214400001472
EL)、聚乙二醇40氢化蓖麻油(
Figure BDA0001545214400001473
RH 40)、聚乙二醇60氢化蓖麻油(
Figure BDA0001545214400001474
RH60)；丙二醇单月桂酸酯
Figure BDA0001545214400001475
甘油酯，包括丙三醇辛酸酯/癸酸酯(
Figure BDA0001545214400001476
MCM)、聚乙二醇化甘油酯
Figure BDA0001545214400001477
PEG 300辛酸/癸酸甘油酯(
Figure BDA0001545214400001478
767)、PEG 400辛酸/癸酸甘油酯
Figure BDA0001545214400001479
PEG 300油酸甘油酯(
Figure BDA00015452144000014710
M-1944CS)、PEG 300亚油酸甘亚油酯(
Figure BDA00015452144000014711
M-2125CS)；聚乙二醇硬脂酸酯和聚乙二醇羟基硬脂酸酯，包括聚乙二醇8硬脂酸酯(PEG 400单硬脂酸酯)、聚乙二醇40硬脂酸酯(PEG 1750单硬脂酸酯)等。
本发明的剂型可以含有其它惰性成分，比如抗氧剂、防腐剂或pH稳定剂。这些化合物是制剂领域熟知的。抗氧剂可以加入到本发明的组合物中以抑制活性剂降解。合适的抗氧剂包括但不限于α生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、富马酸、苹果酸、抗坏血酸钠、偏亚硫酸钠、没食子酸正丙酯、BHA(丁基化的羟基苯甲醚)、BHT(丁基化的羟基甲苯)单硫代甘油等。
本发明的组合物也可包括一种或多种润滑剂和/或加工助剂。在某些情况下，润滑剂/加工助剂也可起溶剂的作用，因此，本发明组合物的一些组分可以具有双功能。润滑剂/加工助剂包括但不限于各种分子量范围的聚乙二醇，包括PEG 3350(Dow Chemical)和PEG4000、玉米油、矿物油、氢化植物油(STEROTEX或LUBRITAB)花生油和/或蓖麻油。
许多调味剂可用于本发明的组合物中以改善口服兽医制剂的可口性。优选的调味剂为不来源于动物来源的那些。在多个实施方案中，可以使用来源于水果、肉(包括，但不限于猪肉、牛肉、鸡肉、鱼、家禽等)、植物、奶酪、熏肉、奶酪-熏肉和/或人工调味剂的调味剂组分。调味剂组分通常是基于将摄取软咀嚼物的生物相关的考虑因素选择的。例如，马可能更喜欢苹果调味剂组分，而狗可能更喜欢肉调味剂组分。尽管来源于非动物源的调味剂组分是优选的，但是在某些实施方案中，可以使用含有牛肉或肝提取物的天然调味剂等，比如炖牛肉调味剂人造牛肉粉调味剂、烤牛肉调味剂和咸牛肉调味剂等。
在本发明的另一个实施方案中，活性组合物可以经由灌服施用，并且可以局部或口服施用。灌服剂型是其中本发明的含液体组合物向动物的口或咽喉施用或倾倒到动物的皮肤或皮毛上的那些。
本发明的组合物也可以是水包油或油包水型乳剂的形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油，或矿物油例如液体石蜡，或这些的混合物。合适的乳化剂包括天然存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂和衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯，以及所述偏酯与氧化乙烯的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳剂也可含有甜味剂、苦味剂、调味剂和/或防腐剂。
在一个实施方案中，本发明组合物可以是微乳剂形式。微乳剂良好地适于用作液体载体媒介物。微乳剂是包含水相、油相、表面活性剂和助表面活性剂的四元系统。它们是半透明的和各向同性的液体。
微乳剂构成如下：水相在油相中的微滴的稳定分散液，或相反地油相在水相中的微滴的稳定分散液。这些微滴的尺寸可以小于200nm(而对乳液为1000至100,000nm)。界面膜可以由表面活性(SA)和共表面活性(Co-SA)分子交替构成，其通过降低界面张力使得微乳剂自发形成。
在油相的一种实施方案中，油相可以形成自矿物或植物油，形成自不饱和的多糖基化甘油酯或形成自甘油三酯，或另选地形成自所述化合物的混合物。在油相的一种实施方式中，所述油相可以包含甘油三酯；在油相的另一种实施方式中，所述甘油三酯为中链甘油三酯，例如C8-C10辛酸/癸酸甘油三酯。在另一个实施方案中，油相可以占的％v/v范围选自约2至约15％；约7至约10％；和约8至约9％v/v的微乳剂。
水相可以包括，例如水或二醇衍生物，比如丙二醇、乙二醇醚、聚乙二醇或甘油。在一个实施方案中，二醇可以是丙二醇、二甘醇单乙醚、双丙二醇单乙醚或其混合物。一般地，水相在微乳剂中将占的比例为约1至约4％v/v。
用于微乳剂的表面活性剂可以包括二甘醇单乙醚、二丙二醇单甲醚、聚乙二醇化的C8-C10甘油酯或聚甘油-6二油酸酯。除了这些表面活性剂之外，助表面活性剂可以包括短链醇，比如乙醇和丙醇。
对于上文讨论的三种组分，即水相、表面活性剂和助表面活性剂来说某些化合物是共用的。然而，从业者的技术水平足以良好地将不同化合物用于相同制剂的各组分。在表面活性剂/助表面活性剂的量的一个实施方案中，助表面活性剂与表面活性剂的比率是约1/7至约1/2。在助表面活性剂的量的另一个实施方案中，将是微乳剂中约25至约75％v/v的表面活性剂和约10至约55％v/v的助表面活性剂。
含油悬浮液可以这样配制：将活性成分悬浮于植物油，例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中，或于矿物质油比如液状石蜡中。含油悬浮液可以含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂比如蔗糖，糖精或阿司帕坦，苦味剂，和矫味剂以提供好吃的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗氧化剂比如抗坏血酸或其它已知防腐剂得以保藏。
含水悬浮液可以含有活性物质，其与适于制备含水悬浮液的赋形剂混合。所述赋形剂包括助悬剂，例如羧甲纤维素钠、甲基纤维素、羟基-丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂可以是天然磷脂，例如卵磷脂，或烯烃氧化物与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如十七亚乙基氧基鲸蜡醇，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，比如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇脱水物的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。含水悬浮液还可以含有一种或多种防腐剂(例如对-羟基苯甲酸酯乙酯或对-羟基苯甲酸酯正丙酯)、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂和/或苦味剂，比如上文描述的那些。
适于通过加水制备含水悬浮液的可分散粉剂和颗粒剂可以提供与分散或润湿剂、助悬剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。适宜的分散或润湿剂和助悬剂为上文已经提及的那些所示例的。还可以存在额外的赋形剂，例如甜味剂、苦味剂、矫味剂和着色剂。
糖浆剂和酏剂可以用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖进行配制。所述配制剂还可以含有缓和剂、防腐剂、矫味剂和/或着色剂。
在本发明的另一个实施方案中，所述组合物能够是糊剂形式。糊剂形式实施方案的实例包括但不限于美国专利号6,787,342和7,001,889(将其各自通过援引并入本文)描述的那些。除了本发明的化合物之外，糊剂还能够进一步进一步含有煅制二氧化硅；粘度调节剂；载体；任选地，吸收剂；和任选地，着色剂、稳定剂、表面活性剂或防腐剂。
在制剂的一种实施方案中，制剂可以是糊剂，其含有所述本发明的化合物、煅制二氧化硅、粘度调节剂、吸收剂、着色剂；和亲水载体，其可以是三乙酸甘油酯、甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯。
所述糊剂也可以包括粘度调节剂。适宜的粘度调节剂包括但不限于聚乙二醇类(PEG)，包括但不限于PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 600、单乙醇胺、三乙醇胺、丙三醇、丙二醇、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯(聚山梨酸酯80或吐温80)或泊洛沙姆(poloxomers)(例如Pluronic L 81)；吸收剂，比如碳酸镁、碳酸钙、淀粉和纤维素及其衍生物；和着色剂，包括但不限于三氧化钛、氧化铁或FD&C Blue#1Aluminum Lake。
在某些实施方案中，组合物可以是无菌可注射水性或油性悬浮液。该悬浮液可以根据已知技术用上文提及的那些适宜的分散或润湿剂和助悬剂来配制。无菌可注射的制剂还可以是在无毒的经肠胃外-可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射的溶液或悬浮液，例如是1,3-丁二醇中的溶液。在可使用的可接受的媒介物和溶剂中为水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。还可以使用共溶剂比如乙醇，丙二醇、环亚甲基甘油醚(glycerol formal)或聚乙二醇。可以使用防腐剂，比如苯酚或苯甲醇。
此外，通常可以将无菌的非挥发油用作溶剂或悬浮介质。出于该意图，可以使用任意温和的非挥发油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。此外，脂肪酸比如油酸可用于制备可注射剂。
局部、皮肤和皮下制剂可包括作为非限制性实例的乳液，霜剂，软膏剂，凝胶，糊剂，粉末，香波，泼浇制剂，即用制剂，点注溶液和悬浮液，蘸剂和喷雾剂。局部施用本发明化合物或在其中的活性剂中包括至少一种本发明化合物的组合物，点注剂、喷雾剂(spray-on)或泼浇剂组合物形式，可以使得本发明组合物经过皮肤吸收实现全身性效果，分布于动物的皮脂腺或在皮肤表面遍布整个被层实现效果。当化合物经由皮脂腺分布时，它们可以充当储库，由此可以存在长期持续效果(至多几个月)。点注制剂一般施用在局部区域，其是指在一个区域，而非整只动物。在一个实施方案中，该位置可以在肩部之间。在另一个实施方案中，其可以是条纹，例如从动物头部至尾部的条纹。
泼浇剂制剂描述于美国专利号6,010,710，也通过援引并入本文。泼浇制剂可以有利地是油性的，并且一般包含稀释剂或媒介物，如果活性成分在稀释剂不可溶的，还包含活性成分的溶剂(例如有机溶剂)。
可用于本发明的有机溶剂包括但不限于：柠檬酸乙酰基三丁酯，脂肪酸酯比如二甲基酯，己二酸二异丁酯，丙酮，乙腈，苯甲醇，丁醇，丁二醇，二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺，二甲亚砜，二丙二醇正丁基醚，乙醇，异丙醇，甲醇，乙二醇一乙基醚，乙二醇单甲基醚，单甲基乙胺，二丙二醇单甲醚，液态聚氧乙烯二醇类，丙二醇，2-吡咯烷酮(例如N-甲基吡咯烷酮)，二乙二醇单乙基醚，乙二醇，三醋精，羧酸类的C1-C10酯比如醋酸丁酯或醋酸辛酯，和邻苯二甲酸二乙酯，或至少两种这些溶剂的混合物。
溶剂与活性剂化合物的浓度及其在该溶剂中的溶解度将成比例地使用。应努力实现尽可能最小的体积。用媒介物将差异补足至100％。
用于制剂的媒介物或稀释剂可以包括二甲亚砜(DMSO)，二醇衍生物比如例如丙二醇、二醇醚、聚乙二醇或丙三醇。作为媒介物或稀释剂，也可以由植物油构成，比如但不限于大豆油，花生油，蓖麻油，玉米油，棉籽油，橄榄油，葡萄籽油，向日葵油，椰子油等；矿物质油，比如但不限于矿脂，石蜡，硅氧烷等；脂肪族或环状烃或可选地例如中链(比如C8至C12)甘油三酯。
在本发明的另一个实施方案中，可以加入软化剂和/或铺展剂和/或成膜剂。在一个实施方案中软化剂和/或铺展剂和/或成膜剂可以是∶
(a)聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯醇，乙酸乙烯酯和乙烯基吡咯烷酮的共聚物，聚乙二醇，苯甲醇，甘露醇，丙三醇，山梨醇，聚氧乙烯化的脱水山梨糖醇酯；卵磷脂，羧甲纤维素钠，硅油，聚二有机硅氧烷油(比如聚二甲基硅氧烷(PDMS)油)，例如含有硅烷醇官能的那些，或45V2油，
(b)阴离子表面活性剂，比如碱性硬脂酸酯，硬脂酸钠、硬脂酸钾或硬脂酸铵；硬脂酸钙，硬脂酸三乙醇胺酯；松香酸钠；硫酸烷基酯(例如十二烷基硫酸钠和鲸蜡基硫酸钠)；十二烷基苯磺酸钠，二辛基磺基琥珀酸钠；脂肪酸(例如衍生自椰子油的那些)，
(c)阳离子表面活性剂，包括式N+R′R"R″′R″″,Y-的水溶性的季铵盐，其中残基R是任选羟基化的烃残基，Y-是强酸的阴离子比如卤化物、硫酸和磺酸阴离子；十六烷基三甲基溴化铵属于可以使用的阳离子表面活性剂，
(d)式N+HR′R″R″′的胺盐，其中R残基是任选羟基化的烃残基；十八烷基胺盐酸盐属于可以使用的阳离子表面活性剂，
(e)非离子表面活性剂比如脱水山梨糖醇酯，其是任选地聚氧乙烯化的(例如聚山梨酯80)，聚氧乙烯化的烷基醚；聚氧基丙基化的脂肪醇比如聚氧丙烯-苯乙烯醚；聚乙二醇硬脂酸酯，蓖麻油的聚氧乙烯化的衍生物，聚甘油酯，聚氧乙烯化的脂肪醇，聚氧乙烯化的脂肪酸，环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物，
(f)两性表面活性剂，比如甜菜碱的经取代的月桂基化合物；或
(g)这些试剂中至少两种的混合物。
在软化剂的量的一个实施方案中，软化剂按比例使用从0.1至50％和0.25至5％体积。在另一个实施方案中，软化剂按比例使用从约0.1％至约30％、约1％至约30％、约1％至约20％、或约5％至约20％体积。
在本发明的另一个实施方案中，组合物可以是在即用溶液形式中，如在美国专利No.6,395,765中描述的，通过援引并入本文。除了本发明的化合物之外，即用溶液可以包含结晶抑制剂和有机溶剂或有机溶剂的混合物。在某些实施方案中，水可以与有机溶剂一起包括在内。
在本发明的多个实施方案中，组合物可以包括基于制剂总重量计约1至约50％(w/v)或约5至约40％(w/v)的量的结晶抑制剂。在其它实施方案中，结晶抑制剂在本发明制剂中含量可以为约1％至约30％、约5％至约20％、约1％至约15％或约1％至约10％(w/w)。本发明的制剂中使用的结晶抑制剂的类型不受限制，只要其起抑制活性或无活性试剂从制剂结晶的作用。例如，在本发明的某些实施方案中，制剂的溶剂或共溶剂也可以起结晶抑制剂的作用，如果其充分抑制晶体晶体以免当施用制剂时随时间推移形成晶体。
用于本发明的结晶抑制剂包括但不限于：
(a)聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯醇，乙酸乙烯酯和乙烯基吡咯烷酮的共聚物，聚乙二醇类，苯甲醇，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二甲亚砜，2-吡咯烷酮，N-甲基吡咯烷酮，甘露醇，丙三醇，山梨醇或脱水山梨醇的聚氧乙烯化的酯；卵磷脂或羧甲基纤维素钠；或丙烯酸衍生物，比如丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯或其聚合物或共聚物，聚乙二醇(PEG)或含有聚乙二醇的聚合物，比如四氢呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)以及类似物，等；
(b)阴离子表面活性剂，比如碱性硬脂酸酯(例如硬脂酸钠、钾或铵)；硬脂酸钙或硬脂酸三乙醇胺酯；松香酸钠；烷基硫酸酯，其包括但不限于月桂基硫酸钠和十六烷基硫酸钠；十二烷基苯磺酸钠或二辛基磺基琥珀酸钠；或脂肪酸(例如椰子油)；
(c)阳离子表面活性剂，比如式N+R′R″R″′R″″Y-的水溶性的季铵盐，其中R基团相同或不同，是任选羟基化的烃残基，Y-是强酸的阴离子比如卤化物、硫酸和磺酸阴离子；十六烷基三甲基溴化铵是可以使用的阳离子表面活性剂中的一种，
(d)式N+HR′R″R″′的胺盐，其中R基团相同或不同，是任选羟基化的烃残基；十八烷基胺盐酸盐是可以使用的阳离子表面活性剂中的一种；
(e)非离子表面活性剂，比如脱水山梨糖醇的任选聚氧乙烯化的酯，例如聚山梨酯80，或聚氧乙烯化的烷基醚；聚乙二醇硬脂酸酯，蓖麻油的聚氧乙烯化的衍生物，聚甘油酯，聚氧乙烯化的脂肪醇，聚氧乙烯化的脂肪酸或环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物；
(f)两性表面活性剂，比如甜菜碱的取代的月桂基化合物；
(g)上述(a)-(f)所列的化合物中至少两种的混合物；或
(h)在施用制剂之后抑制晶体或非晶形固体形成的有机溶剂或溶剂的混合物。
在结晶抑制剂的一个实施方案中，将使用结晶抑制剂配对。上述配对包括，例如高分子类型成膜剂和表面活性剂的组合。这些试剂将选自上文作为结晶抑制剂提及的化合物。
在某些实施方案中，有机溶剂可以具有在约10至约35之间或在约20至约30之间的介电常数。在其它实施方案中，有机溶剂可以具有在约10至约40之间或在约20至约30之间的介电常数。有机溶剂或溶剂的混合物在整体组合物中的含量不受限制，将以足以溶解期望组分至期望浓度的量存在。如上讨论的，有机溶剂也可以在制剂中起结晶抑制剂的作用。
在某些实施方案中，有机溶剂中一种或多种可以具有低于约100℃或低于约80℃的沸点。在其它实施方案中，有机溶剂可以具有低于约300℃、低于约250℃、低于约230℃、低于约210℃或低于约200℃的沸点。
在其中存在溶剂混合物(，即溶剂和共溶剂)的某些实施方案中，溶剂在组合物中的存在比例可以为约1/50至约1/1的重量/重量(W/W)。通常，溶剂的比例为约1/30至约1/1、约1/20至约1/1，或约1/15至约1/1重量。优选地，两种溶剂的存在比例为约1/15至约1/2的重量。在某些实施方案中，存在的溶剂中至少一种可以起改善活性剂的溶解性或起干燥促进剂的作用。在特定的实施方案中，溶剂中的至少一种能与水混溶。
制剂也可包含旨在抑制空气中氧化作用的抗氧化剂，该试剂的存在比例可以为约0.005至约1％(w/v)、约0.01至约0.1％或约0.01％至约0.05％。
在成膜剂的一种实施方式中，所述试剂是高分子类型，其包括但不限于各种等级的聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、和乙酸乙烯酯与乙烯基吡咯烷酮的共聚物。
在表面活性剂的一个实施方案中，试剂包括但不限于非离子表面活性剂构成的那些；在表面活性剂的又一实施方式中，试剂是去水山梨糖醇的聚氧乙烯化的酯并且在表面活性剂的仍然另一个实施方案中，试剂包括各种等级的聚山梨酸酯，例如聚山梨酸酯80。
在本发明的另一个实施方案中，成膜剂和表面活性剂可以在别处提及的结晶抑制剂总量的限制范围内以相似或相同量加入。
结晶抑制剂抑制被层上的晶体形成，且改善对皮肤或毛皮的美容外观的维持；即，尽管使用高浓度的活性物质，但没有朝向粘附外观或朝向粘性外观的趋势。不同于本文提及的那些的物质可以在本发明中用作结晶抑制剂。在一个实施方案中，可以通过如下试验确定结晶抑制剂的有效性：根据该试验，在20℃下，将0.3mL包含10％(w/v)的活性剂在如上定义的合适溶剂中的溶液和10％(w/v)的充当结晶抑制剂的化合物置于玻璃载玻片上24小时，之后在玻璃载玻片上裸眼看到少于10个晶体，优选地0个晶体。
在抗氧剂的一个实施方案中，所述试剂为本领域中常规的那些并且包括但不限于丁羟茴醚、丁羟甲苯、抗坏血酸、焦亚硫酸钠、棓酸丙酯、硫代硫酸钠或者至少两种具有抗氧化特性的化合物的混合物。
上述讨论的制剂助剂是本领域从业者所熟知的并且可以商业购得或通过已知技术获得。这些浓缩的组合物一般通过简单混合如上定义的组分来制备；有利地，起始点是在主要溶剂中混合活性物质，然后加入其它成分或助剂。
施用的制剂的体积取决于动物的体型和体重，以及制剂的强度和活性剂的效力。在一个实施方案中，可以向动物施用约0.1至约20ml的量的制剂。在体积的其它实施方案中，体积可以为约0.1至约10ml、约0.1至约5ml、约0.5ml至约10ml、或约0.3至约3ml。
在本发明的另一个实施方案中，当将溶液施用于哺乳动物或鸟时，施加根据本发明的点注制剂也可提供长期持续的和广谱的功效。点注制剂提供将浓缩溶液、悬浮液、微乳液或乳液局部给药用于间隔施用至动物上的场所，一般在两肩之间(点注剂类型溶液)。
对于点注制剂，载体可以是如在美国专利No.6,426,333(通过援引并入本文)中公开的液体载体媒介物。在点注制剂的一个实施方案中，其可以包含溶剂或溶剂的混合物，所述溶剂包括但不限于丙酮，脂肪醇比如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇、戊醇、己醇、庚醇、辛醇、壬醇、环戊醇、环己醇、乙二醇、丙二醇等；芳族醇，比如苯酚、甲酚、萘酚、苯甲醇等；乙腈、丁基二甘醇、有机酰胺比如二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、单甲基乙酰胺、2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、乙烯基吡硌烷酮等；碳酸丙烯酯、碳酸丁烯酯、二甲亚砜(DMSO)、二醇聚合物或其醚，比如各种等级的聚乙二醇(PEG)、各种等级的聚丙二醇、二丙二醇正丁基醚、乙二醇单乙醚、乙二醇单甲醚、二丙二醇单甲醚、二乙二醇单乙醚、乙二醇、邻苯二甲酸二乙酯脂肪酸酯(比如己二酸二乙酯或己二酸二异丁酯)，或者些溶剂的至少两种的混合物。
液体载体媒介物可以任选地含有结晶抑制剂，其包括但不限于上述(a)至(h)中描述的那些，或者可以同时起溶剂和结晶抑制剂(如上定义的)的作用的化合物，或这些结晶抑制剂的混合物。
点注制剂可以通过将活性成分溶解在药学或兽医学可接受的媒介物中制备。可选的，点注制剂可以通过将活性成分包囊来制备从而将治疗剂的残余物遗留在动物表面。这些制剂将随组合中的治疗剂重量而变化，所述重量取决于待治疗的宿主动物的种类，感染的严重性和类型和宿主体重。
各剂型通常可以含有约0.1mg至约5g的活性剂。在其它实施方案中，所述剂型可以含有0.5mg至约5g的活性剂。在剂型的一个实施方案中，剂量可以含有约1mg至约500mg活性剂，通常约25mg、约50mg、约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约800mg或约1000mg。
在本发明的一个实施方案中，活性剂在制剂中以约0.05％至约10％重量/体积的浓度存在。在本发明的另一个实施方案中，活性剂可以以约0.1％至约2％重量/体积的浓度存在于制剂中。在本发明仍然另一个实施方案中，活性剂可以以约0.25至约1.5％重量/体积的浓度存在于制剂中。在本发明的仍然另一个实施方案中，活性剂以约1％重量/体积的浓度存在于制剂中。
II.治疗方法∶
如上讨论的，式(I)的化合物针对内寄生物有效，并且可用于治疗和预防动物中或动物上的寄生虫感染。在一个实施方案中，本发明提供一种治疗或预防动物(例如哺乳动物或鸟)中或动物上的内寄生物感染的方法，包括向所述动物施用杀内寄生物有效量的式(I)的化合物或其兽医学可接受的盐或本发明的组合物。
式(I)的化合物针对外寄生物也是有效的，并且可用于治疗或预防动物上的外寄生物侵染。在另一个实施方案中，本发明提供一种治疗或预防动物(例如哺乳动物或鸟)上外寄生物侵染的方法，包括向所述动物施用杀外寄生物有效量的式(I)的化合物或其兽医学可接受的盐或本发明的组合物。
在另一个实施方案中，本发明提供一种治疗或预防动物中或动物上的内寄生物感染和外寄生物侵染的方法，包括向所述动物施用包含有效量的式(I)的化合物与有效量的至少第二种活性剂或其兽医学可接受的盐的组合物。
在本发明的仍然另一个实施方案中，提供一种用于治疗或预防场所(locus)中寄生虫感染的方法，其包括向所述场所施用或应用杀寄生虫有效量的式(I)的化合物或其兽医学可接受的盐。就动物的健康应用而言，“场所”意味着指排除动物中或动物上的其中寄生物生长或可能生长的栖息地、繁殖场、区域、材料或环境。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物用于在植物和农作物中控制害虫或保护含木材结构的方法和用途。
可以治疗的哺乳动物包括但不限于人类、猫、狗、牛、鸡、母牛、野牛、鹿、山羊、马、美洲驼、骆驼、猪、绵羊和牦牛。在本发明的一个实施方案中，治疗的哺乳动物是人类、猫或狗。
在本发明的一个实施方案中，式(I)的化合物已经显示具有针对内寄生物，特别是具有针对对于大环内酯类活性剂有抗性的寄生物优良的功效。在一个实施方案中，本发明的化合物和组合物对于控制哺乳动物或鸟类中的捻转血矛线虫(Haemonchus contortus)、环纹奥斯特线虫(Ostertagia circumcincta)和蛇形毛圆线虫(Trichostrongyluscolubriformis)。
在另一个实施方案中，本发明提供一种用于治疗动物中的寄生虫侵染或感染的方法，包括向需要其的动物施用有效量的本发明的驱虫化合物与有效量的无脊椎动物GABA受体活化剂(包括除虫菌素或米尔倍霉素)的组合。可以与本发明的化合物组合使用的除虫菌素包括但不限于阿巴克丁、地马待可丁(dimadectin)、多拉克丁、埃玛菌素(emamectin)、爱普瑞菌素(eprinomectin)、伊维菌素、拉替菌素(latidectin)、雷皮菌素(lepimectin)和司拉克丁。可以与与本发明的化合物组合使用的米尔倍霉素化合物包括但不限于米尔螨素(milbemectin)、米尔倍霉素D、莫昔克丁和奈马克丁(nemadectin)。还包括所述除虫菌素和米尔倍霉素的5-氧代和5-肟衍生物。
在一个实施方案中，在一个实施方案中，本发明的化合物和组合物可用于治疗或预防下述寄生物的内寄生物感染：裸头绦虫属(Anoplocephala)、钩口线虫属(Ancylostoma)、板口线虫属(Necator)、蛔虫属(Ascaris)、布鲁格丝虫属(Brugia)、仰口属(Bunostomum)、毛细线虫属(Capillaria)、夏柏特线虫(Chabertia)、古柏线虫属(Cooperia)、杯口属(Cyathostomum)、杯环属(Cylicocyclus)、圆齿属(Cylicodontophorus)、杯冠属(Cylicostephanus)、喷口线虫属(Craterostomum)、网尾属(Dictyocaulus)、双板线虫属(Dipetalonema)、复孔属(Dipylidium)、恶丝虫属(Dirofilaria)、龙线虫属(Dracunculus)、棘球属(Echinococcus)、蛲虫属(Enterobius)、吸虫属(Fasciola)、Filaroides、丽线虫属(Habronema)、血矛线虫属(Haemonchus)、后圆线虫属(Metastrongylus)、蒙尼属(Moniezia)、板口线虫属(Necator)、细颈线虫属(Nematodirus)、日圆线虫属(Nippostrongylus)、结节线虫属(Oesophagostumum)、盘尾丝虫属(Onchocerca)、奥斯特线虫属(Ostertagia)、尖尾线虫属(Oxyuris)、副蛔虫属(Parascaris)、裂体吸虫属(Schistosoma)、圆线虫属(Strongylus)、Taenia、弓蛔虫属(Toxocara)、类圆线虫属(Strongyloides)、弓蛔线虫属(Toxascaris)、毛线虫属(Trichinella)、鞭虫属(Trichuris)、毛圆线虫属(Trichostrongylus)、三齿属(Triodontophorus)、钩虫属(Uncinaria)、吴策线虫属(Wuchereria)及其组合。
在本发明的一个特别优选的实施方案中，本发明的化合物和组合物用于治疗或预防犬恶丝虫(Dirofilaria immitis)的感染。式(I)的化合物已经被认为针对犬恶丝虫微丝蚴和L4幼虫高度有效。因此，式(I)的化合物可用于通过在犬恶丝虫发育成为成虫之前杀死未成熟期的犬恶丝虫，用于保护动物免于发展为心丝虫疾病。在一个实施方案中，式(I)的化合物和包含所述化合物的组合物可通过杀死对大环内酯有抗性的未成熟期的犬恶丝虫预防心丝虫疾病的发展。在另一个实施方案中，本发明的化合物和组合物用于治疗或预防匐行恶丝虫或香港恶丝虫的感染。
在本发明的另一个实施方案中，寄生物是捻转血矛线虫(Haemonchuscontortus)、环纹奥斯特线虫(Ostertagia circumcincta)、艾氏毛线虫(Trichostrongylus axei)、蛇形毛圆线虫(Trichostrongylus colubriformis)、短古柏线虫(Cooperia curticei)、巴特斯细颈线虫(Nematodirus battus)及其组合。
在用于针对内寄生物和与杀外寄生物剂组合时的外寄生物的治疗的另一个实施方案中，外寄生物为一种或多种昆虫或蜘蛛，包括下属的那些：栉首蚤属(Ctenocephalides)、扇头蜱属(Rhipicephalus)、革蜱属(Dermacentor)、硬蜱属(Ixodes)、牛蜱属(Boophilus)、钝眼蜱属(Amblyomma)、血蜱属(Haemaphysalis)、璃眼蜱属(Hyalomma)、疥螨属(Sarcoptes)、痒螨属(Psoroptes)、耳痒螨属(Otodectes)、足螨属(Chorioptes)、皮蝇属(Hypoderma)、畜虱属(Damalinia)、长颚虱属(Linognathus)、血虱属(Haematopinus)、Solenoptes、嚼虱属(Trichodectes)和猫虱属(Felicola)。
在用于针对外寄生物的治疗的另一个实施方案中，外寄生物来自下属：栉首蚤属、扇头蜱属、革蜱属、硬蜱属和/或牛蜱属。治疗的外寄生物包括但不限于蚤，蜱，螨，蚊，蝇，虱，丽蝇及其组合。特定的实例包括但不限于猫和狗蚤(猫栉首蚤(Ctenocephalidesfelis)，栉首蚤属(Ctenocephalides spp.)等)，蜱(扇头蜱属(Rhipicephalus spp.)，硬蜱属(Ixodes spp.)，革蜱属(Dermacentor spp.)，钝眼蜱属(Amblyomma spp.)等)，和螨(蠕形螨属(Demodex spp.)，疥螨属(Sarcoptes spp.)，耳螨属(Otodectes sp.)等)，虱(嚼虱属(Trichodectes spp.)，姬螯螨属(Cheyletiella spp.)，长颚虱属(Linognathus spp.)，等)，蚊(伊蚊属(Aedes spp.)，库蚊属(Culex spp.)，按蚊属(Anopheles spp.)，等)和蝇(黑角蝇属(Haematobia spp.)，家蝇属(Musca spp.)，螫蝇属(Stomoxys spp.)，皮绳属(Dermatobia spp.)，锥蝇属(Cochliomyia spp.)，等)。在针对外寄生物治疗的仍然另一个实施方案中，外寄生物是蚤和/或蜱。
外寄生物的额外实例包括但不限于牛蜱属(Boophilus)，特别是微小牛蜱(Boophilus microplus)(cattle tick)，消色牛蜱(Boophilus decoloratus)和具环牛蜱(Boophilus annulatus)种的那些；蝇蛆，比如人肤蝇(Dermatobia hominis)(在巴西称为Berne)和嗜人锥蝇(Cochliomyia hominivorax)(greenbottle)；绵羊蝇蛆，比如丝光绿蝇(Lucilia sericata)，铜绿蝇(Lucilia cuprina)(在澳大利亚、新西兰和南非称为丽蝇袭扰)。合适的蝇，即成虫构成寄生虫的那些，比如西方角蝇(Haematobia irritans)(角蝇)；虱，比如绵羊颚虱(Linognathus vitulorum)等；和螨，比如疥螨(Sarcoptes scabiei)和绵羊瘙螨(Psoroptes ovis)。上述列表并非穷举而在本领域熟知其它外寄生物对动物和人类有害。这些包括，例如迁移的双翅目幼虫。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的化合物和组合物适合于控制害虫，比如选自下列的昆虫：德国小蠊(Blattella germanica)、烟芽夜蛾(Heliothis virescens)、马铃薯叶甲(Leptinotarsa decemlineata)、铺道蚁(Tetramorium caespitum)及其组合。
植物寄生线虫包括，例如，瘿线虫属(Anguina spp.)、滑刃线虫属(Aphelenchoides spp.)、刺线虫属(Belonoaimus spp.)、伞滑刃线虫属(Bursaphelenchusspp.)、起绒草茎线虫(Ditylenchus dipsaci)，球异皮线虫属(Globodera spp.)、螺旋线虫属(Heliocotylenchus spp.)、异皮线虫属(Heterodera spp.)、长针线虫属(Longidorusspp.)、根结线虫属(Meloidogyne spp.)、短体线虫属(Pratylenchus spp.)、相似穿孔线虫(Radopholus similis)，盘旋线虫属(Rotylenchus spp.)、毛刺线虫属(Trichodorusspp.)、矮化线虫属(Tylenchorhynchus spp.)、小垫刃线虫属(Tylenchulus spp.)、半穿刺线虫(Tylenchulus semipenetrans)、剑线虫属(Xiphinema spp.)。
另外，有或无其他杀虫剂被加入到组合物，本发明也可用于治疗其他害虫，其包括但是不限于下列害虫：
(1)来自等足目(Isopoda)的种类，例如潮虫属(Oniscus asellus)、鼠妇(Armadillidium vulgare)和鼠妇虫(Porcellio scaber)；
(2)来自倍足亚纲(Diplopoda)的种类，例如Blaniulus guttulatus；
(3)来自唇足亚纲(Chilopoda)的种类，例如Geophilus carpophagus和蚰蜒属(Scutigera spp.)；
(4)来自综合纲(Symphyla)的种类，例如白木虫(Scutigerella immaculata)；
(5)来自缨尾目(Thysanura)的种类，例如衣鱼(Lepisma saccharina)；
(6)来自弹尾目(Collembola)的种类，例如武装棘跳虫(Onychiurus armatus)；
(7)来自蜚蠊目(Blattaria)的种类，例如东方蜚蠊(Blatta orientalis)、美洲大蠊(Periplaneta americana)、马德拉蜚蠊(Leucophaea maderae)和德国小蠊(Blattellagermanica)；
(8)来自膜翅目(Hymenoptera)的种类，例如松叶蜂属(Diprion spp.)、实叶蜂属(Hoplocampa spp.)、毛蚁属(Lasius spp.)、小黄家蚁(Monomorium pharaonis)和胡蜂属(Vespa spp.)；
(9)来自蚤目(Siphonaptera)的种类，例如印度鼠蚤(Xenopsylla cheopis)和角叶蚤(Ceratophyllus spp.)；
(10)来自虱目((Anoplura)(虱目Phthiraptera))的种类，例如牛羽虱属(Damalinia spp.)、血虱属(Haematopinus spp.)、毛虱属(Linognathus spp.)、虱属(Pediculus spp.)、啮毛虱属(Trichodectes spp.)；
(11)来自蜘蛛纲(Arachnida)的种类，例如粗脚粉螨(Acarus siro)、杨芽瘤瘿螨(Aceria sheldoni)、刺皮瘿螨属(Aculops spp.)、刺绣螨属(Aculus spp.)、大壁虱属(Amblyomma spp.)、锐缘蜱属(Argas spp.)、牛蜱属(Boophilus spp.)，短须螨属(Brevipalpus spp.)、苜蓿苔螨(Bryobia praetiosa)、皮螨属(Chorioptes spp.)、鸡皮刺螨(Dermanyssus gallinae)、螨属(Eotetranychus spp.)、梨埃瘿螨(Epitrimerus pyri)、真叶螨属(Eutetranychus spp.)、瘿螨属(Eriophyes spp.)、半跗线螨属(Hemitarsonemusspp.),琉眼蜱属(Hyalomma spp.)、硬蜱属(Ixodes spp.)、美国毒蛛(Latrodectusmactans)、全爪螨属(Metatetranychus spp.)、小爪螨属(Oligonychus spp.)、钝缘蜱属(Ornithodoros spp.)、全爪螨属(Panonychus spp.),桔芸锈螨(Phyllocoptrutaoleivora),茶跗线螨(Polyphagotarsonemus latus),痒螨属(Psoroptes spp.)、扇头蜱属(Rhipicephalus spp.)、根嗜螨属(Rhizoglyphus spp.)、疥螨属(Sarcoptes spp.)、中东金蝎(Scorpio maurus),Stenotarsonemus spp.,附线螨属(Tarsonemus spp.)、叶螨属(Tetranychus spp.)、斜背瘤瘿螨属(Vasates lycopersici.)；
(12)来自双壳纲(Bivalva)的种类，例如斑马蚌属(Dreissena spp.)；
(13)来自鞘翅目(Coleoptera)的种类，例如大豆象(Acanthoscelidesobtectus)、喙丽金龟属(Adoretus spp.)、蓝毛臀萤叶甲东方亚种(Agelastica alni)、细胸金针虫属(Agriotes spp.)、马铃薯觸角金龟(Amphimallon solstitialis)、家具窃蠹(Anobiumpunctatum)、星天牛属(Anoplophora spp.)、花象属(Anthonomus spp.)、圆皮蠹属(Anthrenus spp.)、阿鳃金龟属(Apogonia spp.)、隐翅甲属(Atomaria spp.)、毛皮蠹属(Attagenus spp.)、恶条豆象(Bruchidius obtectus)、豆象属(Bruchus spp.)、龟象属(Ceuthorhynchus spp.)、方喙象属mendicus(Cleonus mendicus),宽胸叩头虫属种(Conoderus spp.),根颈象属(Cosmopolites spp.)、褐新西兰肋翅鳃角金龟(Costelytrazealandica)、象虫属(Curculiospp.)、杨干隐味象(Cryptorhynchus lapathi)、皮蠹属(Dermestes spp.)、叶甲属(Diabrotica Spp.)、食植胍虫属(Epilachna Spp.)、烟草钻孔虫(Faustinus Cubae)、棵蛛甲(Gibbium Psylloides)、黑异爪蔗金龟(HeteronychusArator)、Hylamorpha Elegans、北美家天牛(Hylotrupes Bajulus)、紫苜蓿叶象(HyperaPostica)、Hypothenemus Spp.、甘蔗大褐齿爪鳃金龟(Lachnosterna Consanguinea)、马铃薯甲虫(Leptinotarsa Decemlineata)、稻根象(Lissorhoptrus Oryzophilus)、筒喙象属(Lixus Spp,)、粉蠹属(Lyctus Spp.)、油菜花露尾甲(Meligethes Aeneus)、欧洲鳃金龟(Melolontha Melolontha)、Migdolus Spp.、墨天牛属(Monochamus Spp.)、象甲(Naupactus Xanthographus)、黄珠甲(Niptus Hololeucus)、椰经犀金龟(OryctesRhinoceros)、锯谷盗(Oryzaephilus Surinamensis)、黑葡萄耳象(OtiorrhynchusSulcatus)、小青花金龟(Oxycetonia Jucunda)、辣根猿叶甲(Phaedon Cochleariae)、食叶鳃金龟属(Phyllophaga Spp.)、日本瓜丽金龟(Popillia Japonica)、象甲属(Premnotrypes Spp.)、油菜金头萄匕甲(Psylliodes Chrysocephala)、蛛甲属(PtinusSpp.)、暗色瓢虫(Rhizobius Ventralis)、谷蠹(Rhizopertha Dominica)、谷象属(Sitophilus Spp,)、尖隐味象属(Sphenophorus Spp.)、茎干象属(Sternechus Spp.)、Symphyletes Spp.、黄粉虫(Tenebrio molitor)、拟谷盗属(Tribolium Spp.)、斑皮蠹属(Trogoderma Spp.)、籽象属(Tychius Spp.)、脊虎天牛属(Xylotrechus Spp.)、距步甲属(Zabrus Spp.)；
(14)来自双翅目(Diptera)的种类，例如伊蚊属(Aedes spp.)、按蚊属(Anophelesspp.)、花园毛蚊(Bibio hortulanus)、红头丽蝇(Calliphora erythrocephala)、地中海实蝇(Ceratitis capitata)、金蝇属(Chrysomyia spp.)、锥蝇属(Cochliomyia spp.)、嗜人瘤蝇(Cordylobia anthropophaga)、库蚊属(Culex spp.)、黄蝇属(Cuterebra spp.)、棵榄大实绳(Dacus oleae)、人皮蝇(Dermatobia hominis)、果蝇属(Drosophila spp.)、厕蝇属(Fannia spp.)、胃蝇属(Gastrophilus spp.)、黑蝇属(Hylemyia spp.)、虱蝇属(Hyppobosca spp.)、牛皮蝇属(Hypoderma spp.)、斑潜蝇属(Liriomyza spp.)、绿蝇属(Lucilia spp.)、家蝇属(Musca spp.)、绿蝽属(Nezara spp.)、狂蝇属(Oestrus spp.)、瑞典麦秆蝇(Oscinella frit)、甜菜泉蝇(Pegomyia hyoscyami)、Phorbia spp.,刺蝇属(Stomoxys spp.)、虻虫(Tabanus spp.)、Tannia spp.,欧洲大蚊(Tipula paludosa)、污蝇属(Wohlfahrtia spp.)；
(15)来自腹足纲(Gastropoda)的种类，例如，Arion spp.、双脐螺(Biomphalariaspp.)、泡螺属(Bulinus spp.)、野始蝓属(Deroceras spp.)、土蜗属(Galba spp.)、椎实螺属(Lymnaea spp.)、钉螺属(Oncomelania spp.)、琥銷螺属(Succinea spp.)；
(16)来自蠕虫纲(helminths)的种类，例如，十二指肠钩虫(Ancylostomaduodenale)、锡兰钩虫(Ancylostoma ceylanicum)、巴西钩口线虫(Ancylostomabraziliensis)、钩口线虫属(Ancylostoma spp.)、人蛔虫(Ascaris lubricoides)、蛔虫属(Ascaris spp.)、马来丝虫(Brugia malayi)、帝汶布鲁斯虫(Brugia timori)、仰口线虫(Bunostomum spp.)、夏柏特线虫(Chabertia spp.)、支睾吸虫属(Clonorchis spp.)、古柏线虫属(Cooperia spp.)、双腔吸虫属(Dicrocoelium spp)、丝圆线虫(Dictyocaulusfilaria)、阔节裂头绦虫(Diphyllobothrium latum)、麦地那龙线虫(Dracunculusmedinensis)、胞生绦虫(Echinococcus granulosus)、多房棘条绦虫(Echinococcusmultilocularis)、蠕形住肠蛲虫(Enterobius vermicularis)、Faciola spp.,血矛线虫属(Haemonchus spp.)、异次线虫属(Heterakis spp.)、短膜壳绦虫(Hymenolepis nana)、猪圆线虫属(Hyostrongulus spp.)、罗阿丝虫(Loa Loa)、细颈线虫属(Nematodirus spp.)、结节线虫属(Oesophagostomum spp.)、后睾吸虫属(Opisthorchis spp.)、旋盘尾丝虫(Onchocerca volvulus)、奥斯特线虫属(Ostertagia spp.)、并殖吸虫属(Paragonimusspp.)、Schistosomen spp.,费氏类圆线虫(Strongyloides fuelleborni)、粪类圆线虫(Strongyloides stercoralis)、粪圆线虫属(Stronyloides spp.)、牛带绦虫(Taeniasaginata)、猪带绦虫(Taenia solium)、旋毛线虫(Trichinella spiralis)、本地毛形线虫(Trichinella Nativa)、林布氏旋毛虫(Trichinella Britovi)、南方旋毛虫(TrichinellaNelsoni)、Trichinella Pseudopsiralis、毛圆线虫属(Trichostrongulus Spp.)、毛首鞭形线虫(Trichuris Trichuria)、班氏吴策线虫(Wuchereria Bancrofti)；
(17)来自异翅亚目(Heteroptera)的种类，例如，南瓜缘蝽(Anasa Tristis)、拟丽蝽属(Antestiopsis Spp.)、土长蝽属(Blissus Spp.)、俊盲蝽属(Calocoris Spp.)、Campylomma Livida、异背长蝽属(Cavelerius Spp.)、臭虫属(Cimex Spp.)、CreontiadesDilutus、胡椒缘蝽(Dasynus Piperis)、Dichelops Furcatus、厚氏长蝽网蝽(DiconocorisHewetti)、棉红蝽属(Dysdercus Spp.)、美洲蝽属(Euschistus Spp.)、扁盾蜂属(Eurygaster Spp.)、Heliopeltis Spp.、Horcias Nobilellus、稻缘蝽属(LeptocorisaSpp.)、叶味缘蝽(Leptoglossus Phyllopus)、草盲蝽属(Lygus Spp.)、蔗黑长蝽(MacropesExcavatus)、盲蝽科(Miridae)、绿蝽属、Oebalus Spp.、Pentomidae、方背皮蝽(PiesmaQuadrata)、壁蜂属(Piezodorus Spp.)、棉伪斑腿盲蝽(Psallus Seriatus)、PseudacystaPersea、红猎蝽属(Rhodnius Spp.)、可可褐盲蝽(Sahlbergella Singularis)、黑蝽属(Scotinophora Spp.)、梨冠网蜂(Stephanitis Nashi)、Tibraca Spp.、锥猎椿属(Triatoma Spp.)；
(18)来自同翅目(Homoptera)的种类，例如，无网长管椅属(Acyrthosipon Spp.)、Aeneolamia Spp.、隆脉木虱属(Agonoscena Spp.)、粉虱属(Aleurodes Spp.)、湿粉虱属(Aleurolobus Barodensis)、Aleurothrixus Spp.、忙果叶蜂属(Amrasca Spp.)、飞廉短尾蚜(Anuraphis Cardui)、肾圆盾娇属(Aonidiella Spp.)、苏联黄粉对(AphanostigmaPiri)、对属(Aphis Spp)、葡萄叶蝉(Arboridia Apicalis)、小圆盾娇属(AspidiellaSpp.)、圆盾瑜属(Aspidiotus Spp.)、Atanus Spp.、痴沟无网对(Aulacorthum Solani)、粉虱属(Bemisia Spp.)、李短尾蚜(Brachycaudus Helichrysii)、微管蚜属(BrachycolusSpp.)、甘蓝蚜(Brevicoryne Brassicae)、小揭稻虱(Calligypona Marginata)、丽黄头大叶蜂(Carneocephala Fulgida)、甘蔗粉角蚜(Ceratovacuna Lanigera)、沫蝉科(Cercopidae)、蜡娇属(Ceroplastes Spp.)、草莓钉蜂(Chaetosiphon Fragaefolii)、蔗黄雪盾娇(Chionaspis Tegalensis)、茶绿叶蝉(Chlorita Onukii)、核桃黑斑对(ChromaphisJuglandicola)、黑揭圓盾瑜(Chrysomphalus Ficus)、玉米叶蝉(Cicadulina Mbila)、Coccomytilus Halli、软瑜属(Coccus Spp.)、茶薦隐瘤蚜(Cryptomyzus Ribis)、DalbulusSpp.、Dialeurodes Spp、Diaphorina Spp.、白背盾娇属(Diaspis Spp.)、Doralis Spp.、履绵娇属(Drosicha Spp.)、西圆尾蜂属(Dysaphis Spp.)、灰粉娇属(Dysmicoccus Spp.)、小绿叶蝉属(Empoasca Spp.)、绵蜂属(Eriosoma Spp.)、斑叶蝉属(Erythroneura Spp.)、Euscelis Bilobatus、咖啡地粉蜂(Geococcus Coffeae)、假桃病毒叶蝉(HomalodiscaCoagulata)、梅大尾对(Hyalopterus Arundinis)、吹绵蜂属(Icerya Spp.)、片角叶蝉属(Idiocrus Spp.)、扁味叶蝉属(Idioscopus Spp.)、灰飞虱(Laodelphax Striatellus)、坚球蜡蚧属(Lecanium Spp.)、标盾娇属(Lepidosaphes Spp.)、萝卜对(Lipaphis Erysimi)、长管坊属(Macrosiphum Spp.)、Mahanarva Fimbriolata、高粱蜂(Melanaphis Sacchari)、Metcalfiella Spp.、麦无网蚜(Metopolophium Dirhodum)、黑缘平翅斑对(MonelliaCostalis)、Monelliopsis Pecanis、瘤对属(Myzus Spp.)、莴苣衲长管椅(NasonoviaRibisnigri)、黑尾叶蝉属(Nephotettix Spp.)、褐飞虱(Nilaparvata Lugens)、Oncometopia Spp.、旌蚧属Praelonga(Orthezia Praelonga)、杨梅缘粉虱(ParabemisiaMyricae)、Paratrioza Spp.、片盾娇属(Parlatoria Spp.)、癭绵蚜属(Pemphigus Spp.)、玉米蜡蝉(Peregrinus Maidis)、绵粉娇属(Phenacoccus Spp.)、杨平翅绵蚜(PhloeomyzusPasserinii)、忽布疣蚜(Phorodon Humuli)、葡萄根瘤坊属(Phylloxera Spp.)、百合并盾蚧(Pinnaspis Aspidistrae)、脊故粉蝓属(Planococcus Spp.)、梨形原绵娇(Protopulvinaria Pyriformis)、桑白盾蜂(Pseudaulacaspis Pentagona)、粉娇属(Pseudococcus Spp.)、木虱属(Psylla Spp.)、金小蜂属(Pteromalus Spp.)、PyrillaSpp.、笠圆盾蜂属(Quadraspidiotus Spp.)、Quesada Gigas、平刺粉娇属(RastrococcusSpp.)、缢管对属(Rhopalosiphum Spp.)、黑盔娇属(Saissetia Spp.)、ScaphoidesTitanus、麦二叉蚜(Schizaphis Graminum)、刺盾蚧(Selenaspidus Articulatus)、长唇基飞鼠属(Sogata Spp.)、白背飞鼠(Sogatella Furcifera)、Sogatodes Spp.、三角蝉(Stictocephala Festina)、Tenalaphara Malayensis、美国核桃黑蚜(TinocallisCaryaefoliae)、广胸沫蝉属(Tomaspis Spp.)、声坊属(Toxoptera Spp.)、温室粉虱(Trialeurodes Vaporariorum)、个木虱属(Trioza Spp.)、小叶蝉属(Typhlocyba Spp.)、尖盾蜂属(Unaspis Spp.)、葡萄根瘤虱(Viteus Vitifolii)；
(19)来自等翅目(Isoptera)的种类，例如，散白蚁属(Reticulitermes spp.)、土白蚁属(Odontotermes spp.)；
(20)来自鳞翅目(Lepidoptera)的种类，例如桑剑玟夜蛾(Acronicta Major)、烦夜蛾(Aedia Leucomelas)、地老虎属(Agrotis Spp.)、棉叶波紋夜蛾(AlabamaArgillacea)、干煞夜蛾属(Anticarsia Spp.)、甘蓝夜蛾(Barathra Brassicae)、棉潜蛾(Bucculatrix Thurberiella)、松尺蠖(Bupalus Piniarius)、亚麻黄卷蛾(CacoeciaPodana)、卷叶蛾属Reticulana(Capua Reticulana)、苹果小卷蛾(CarpocapsaPomonella)、冬尺蛾(Cheimatobia Brumata)、禾草螺属(ChiloSpp.)、批色卷蛾(Choristoneura Fumiferana)、葡萄果蠹蛾(Clysia Ambiguella)、Cnaphalocerus Spp.、埃及金刚钻(Earias Insulana)、地中海粉斑螟(Ephestia Kuehniella)、黄毒蛾(Euproctis Chrysorrhoea)、切根虫属(Euxoa Spp.)、脏切夜蛾属(Feltia Spp.)、大蜡螟(Galleria Mellonella)、棉铃虫属(Helicoverpa Spp.)、实夜蛾属(Heliothis Spp.)、褐织蛾(Hofmannophila Pseudospretella)、茶长卷域(Homona Magnanima)、苹果巢蛾(Hyponomeuta Padella)、贪夜蛾属(Laphygma Spp.)、苹细蛾(LithocolletisBlancardella)、绿果冬夜蛾(Lithophane Antennata)、豆白隆切才艮虫(LoxagrotisAlbicosta)、毒蛾属(Lymantria Spp.)、黄褐天幕毛虫(Malacosoma Neustria)、甘蓝夜蛾(Mamestra Brassicae)、稻毛胫夜蛾(Mocis Repanda)、举占虫(Mythimna Separata)、OriaSpp.、水稻负泥虫(Oulema Oryzae)、小目艮夜蛾(Panolis Flammea)、红铃麦蛾(Pectinophora Gossypiella)、桔潜蛾(Phyllocnistis Citrella)、菜粉蝶属(PierisSpp.)、菜蛾(Plutella Xylostella)、斜玟夜蛾属(Prodenia Spp.)、Pseudaletia Spp.、大豆夜蛾(Pseudoplusia Includens)、玉米螟(Pyrausta Nubilalis)、灰翅夜蛾属(Spodoptera Spp.)、Thermesia Gemmatalis、袋谷蛾(Tinea Pellionella)、幕谷蛾(Tineola Bisselliella)、栎绿卷蛾(Tortrix Viridana)、粉夜蛾属(TrichoplusiaSpp.)；
(21)来自直翅目(Orthoptera)的种类，例如家蟋(Acheta domesticus)、东方蜚蠊(Blatta orientalis)、德国小蠊(Blattella germanica)、蝼蛄属(Gryllotalpa spp.)、马德拉蜚蠊(Leucophaea maderae)、飞嫂属(Locusta spp.)、黑蝗属(Melanoplus spp.)、美洲大蠊(Periplaneta americana)、沙漠蝗(Schistocerca gregaria.)；
(22)来自缨翅目(Thysanoptera)的种类，例如稻蓟马(Baliothrips Biformis)、Enneothrips Flavens、花蓟马属(Frankliniella Spp.)、网蓟马属(Heliothrips Spp.)、温室条篱蓟马(Hercinothrips Femoralis)、卡蓟马属(Kakothrips Spp.)、葡萄蓟马(Rhipiphorothrips Cruentatus)、硬蓟马属(Scirtothrips Spp.)、带蓟马属(Taeniothrips cardamoni)、蓟马属(Thrips spp.)；
(23)来自原生动物(Protozoa)纲的种类，例如艾美球虫属(Eimeria spp.)；
在本发明的各个方面，本发明的化合物和组合物可针对单种害虫或其组合应用。
III.与其它活性剂的混合物
在另一个实施方案中，包含式(I)的环状缩酚酸肽的组合物也可包括其它兽医学治疗剂。可以包括在本发明的组合物中的兽医药物试剂是本领域熟知的(参见例如Plumb′Veterinary Drug Handbook,5th Edition,ed.Donald C.Plumb,Blackwell Publishing,(2005)或The Merck Veterinary Manual,9th Edition,(January 2005))且包括但不限于阿卡波糖，马来酸乙酰丙嗪，对乙酰氨基酚，乙酰唑胺，乙酰唑胺钠，乙酸，醋羟胺酸，乙酰半胱氨酸，阿维A，阿昔洛韦，阿苯达唑，硫酸沙丁胺醇，阿芬太尼，别嘌呤醇，阿普唑仑，烯丙孕素，金刚烷胺，硫酸阿米卡星，氨基己酸，氨戊酰胺硫酸氢盐，氨茶碱/茶碱，胺碘酮，阿米替林，苯磺酸氨氯地平，氯化铵，钼酸铵，阿莫西林，克拉维酸钾，两性霉素B去氧胆酸盐，基于脂的两性霉素B(amphotericin B lipid-based)，氨苄西林，安普罗铵，抗酸剂(口服)，抗蛇毒血清，apomorphione，安普霉素硫酸盐，抗坏血酸，天冬酰胺酶，阿司匹林(aspiring)，阿替洛尔，阿替美唑，阿曲库铵苯磺酸盐，硫酸阿托品，金诺芬(aurnofin)，金硫葡糖，阿扎哌隆，硫唑嘌呤，阿奇霉素，巴氯芬，巴比妥(barbituates)，贝那普利，倍他米松，氯贝胆碱，比沙可啶，碱式水杨酸铋，硫酸博来霉素，十一烯酸勃地酮，溴化物，甲磺酸溴隐亭，布地奈德(budenoside)，丁丙诺啡，丁螺环酮，白消安，酒石酸布托啡诺，卡麦角林，鲑降钙素，骨化三醇，钙盐，卡托普利，卡茚西林钠，卡比马唑，卡铂，肉碱，卡洛芬，卡维地洛，头孢羟苄氨，头孢唑林钠，头孢克肟，氯舒隆，头孢哌酮钠，头孢噻肟钠，头孢替坦二钠，头孢西丁钠，头孢泊肟酯，头孢他啶，头孢噻呋钠，头孢噻呋，头孢曲松钠(ceftiaxone sodium)，头孢氨苄，头孢菌素，头孢匹林，碳(有活性的)，苯丁酸氮芥，氯霉素，氯氮卓，氯氮卓+/-克利溴铵，氯噻嗪，马来酸氯苯吡胺，氯丙嗪，氯磺丙脲，金霉素，绒毛膜促性腺激素(HCG)，铬，西咪替丁，环丙沙星，西沙比利，顺铂，柠檬酸盐，克拉霉素，富马酸氯马斯汀，克伦特罗，克林霉素，氯法齐明，氯米帕明，氯硝西泮(claonazepam)，可乐定，氯前列烯醇钠，二甲氯氮卓，氯舒隆，氯唑西林，磷酸可待因，秋水仙碱，促皮质素(ACTH)，二十四肽促皮质素，环磷酰胺，环孢菌素，赛庚啶，阿糖胞苷，达卡巴嗪，更生霉素/放线霉素D，达肝素钠，达那唑，丹曲林钠，氯苯砜，地考喹酯，甲磺酸去铁胺，地拉考西，醋酸地罗瑞林(deslorelin acetate)，醋酸去氨加压素，去氧皮质酮新戊酸酯，地托咪定，地塞米松，右泛醇，右丙亚胺(dexraazoxane)，葡聚糖，地西泮，二氮嗪(口服)，双氯非那胺，双氯芬酸钠，双氯西林，枸橼酸乙胺嗪，乙底酚(DES)，二氟沙星，地高辛，二氢速甾醇(DHT)，地尔硫卓，茶苯海明，二巯丙醇/BAL，二甲亚砜，地诺前列素氨基丁三醇，苯海拉明，磷酸丙吡胺，多巴酚丁胺，多库酯钠/DSS，甲磺酸多拉司琼，多潘立酮，多巴胺，多拉克汀，多沙普仑，多塞平，多柔比星，多环西素，依地酸钙钠，EDTA钙，依酚氯铵，依那普利/依那普利拉，依诺肝素钠，恩氟沙星，硫酸麻黄碱，肾上腺素，重组人类红细胞生成素/红细胞生成素，爱普瑞菌素，依西太尔，红霉素，艾司洛尔，雌二醇环戊丙酸酯，依他尼酸/依他尼酸钠，乙醇(醇)，依替膦酸钠，依托度酸，依托咪酯，安乐死试剂w/戊巴比妥，法莫替丁，脂肪酸(必需/ω)，非尔氨酯，芬太尼，硫酸亚铁，非格司亭，非那雄胺，氟虫腈，氟苯尼考，氟康唑，氟胞嘧啶，醋酸氟氢可的松，氟马西尼，氟米松，氟尼辛葡甲胺，氟尿嘧啶(5-FU)，氟西汀，丙酸氟替卡松，马来酸伏沙明，甲吡唑(4-MP)，呋喃唑酮，呋塞米，加巴喷丁，吉西他滨，硫酸庆大霉素，格列美脲，格列吡嗪，胰高血糖素，糖皮质激素试剂，葡糖胺/硫酸软骨素，谷氨酰胺，格列本脲，丙三醇(口服)，格隆溴铵，戈那瑞林，灰黄霉素(grisseofulvin)，愈创甘油醚，氟烷，谷他血红蛋白-200
Figure BDA0001545214400001711
肝素，羟乙基淀粉，玻璃酸钠，肼苯哒嗪(hydrazaline)，氢氯噻嗪，重酒石酸二氢可待因酮，氢化可的松，氢吗啡酮，羟基脲，羟嗪，异环磷酰胺，吡虫啉，二丙酸双咪苯脲(imidocarb dipropinate)，亚胺硫霉素-西司他汀钠，丙咪嗪，氨力农乳酸盐，胰岛素，干扰素α-2a(人重组体)，碘化物(钠/钾)，吐根(糖浆剂)，碘泊酸钠，右旋糖酐铁，异氟醚，异丙肾上腺素，异维A酸，异克舒林，伊曲康唑，伊维菌素，高岭土/果胶，氯胺酮，酮康唑，酮洛芬，酮咯酸氨丁三醇，乳果糖，亮丙瑞林，左旋咪唑，左乙拉西坦，左甲状腺素钠，利多卡因，林可霉素，三碘甲状腺氨酸钠，赖诺普利，洛莫司汀(CCNU)，氯酚奴隆，赖氨酸，镁，甘露醇，马波沙星，氮芥，美克洛嗪，甲氯芬那酸，美托咪定，中链甘油酸酯，醋酸甲羟孕酮，醋酸甲地孕酮，美拉索明，褪黑激素，美洛昔康，美法仑，哌替啶，巯嘌呤，美罗培南，二甲双胍，美沙酮，醋甲唑胺，孟德立胺/马尿酸乌洛托品，甲巯咪唑，甲巯氨酸，美索巴莫，美索比妥钠，甲氨蝶呤，甲氧氟烷，亚甲蓝，哌醋甲酯，甲泼尼龙，甲氧氯普胺，美托洛尔，甲硝唑(metronidaxole)，美西律，米勃酮，咪达唑仑米尔倍霉素肟(midazolam milbemycin oxime)，矿物油，米诺环素，米索前列醇，米托坦，米托蒽醌，硫酸吗啡，莫昔克丁，纳洛酮，癸酸诺龙(mandrolone decanoate)，萘普生，麻醉药(麻醉剂)激动剂镇痛药，硫酸新霉素，新斯的明，烟酰胺，硝唑尼特，尼藤吡蓝，呋喃妥因，硝酸甘油，硝普钠，尼扎替丁，新生霉素钠，制霉菌素，奥曲肽醋酸盐，奥沙拉嗪钠，奥美拉唑(omeprozole)，昂丹司琼，阿片止泻剂(opiate antidiarrheals)，奥比沙星，苯唑西林钠，奥沙西泮，奥昔布宁氯化物，羟吗啡酮，氧四环素(oxytretracycline)，催产素，帕米磷酸二钠，胰脂肪酶(pancreplipase)，泮库溴铵，硫酸巴龙霉素，帕罗西汀(parozetine)，青霉胺，一般信息青霉素，青霉素G，青霉素V钾，喷他佐辛，戊巴比妥钠，木聚硫钠，己酮可可碱，甲磺酸培高丽特，苯巴比妥，酚苄明，保泰松(pheylbutazone)，去甲肾上腺素，苯丙醇胺，苯妥英钠，信息素，非肠道磷酸盐，植物甲苯醌/维生素K-1，匹莫苯，哌嗪，吡利霉素，吡罗昔康，多硫酸化糖胺聚糖，泊那珠利，氯化钾，氯解磷定，哌唑嗪，波尼松龙/波尼松，扑米酮，普鲁卡因胺，丙卡巴肼，丙氯拉嗪，溴丙胺太林，痤疮丙酸杆菌注射剂，二异丙酚，普萘洛尔，硫酸鱼精蛋白，假麻黄碱，车前子亲水胶浆，溴吡斯的明，马来酸吡拉明，乙胺嘧啶，奎吖因，奎尼丁，雷尼替丁，利福平，s-腺蛋氨酸(SAMe)，盐水/高渗性泻剂，司拉克丁，司立吉林/1-德普尼林，曲舍林，司维拉姆，七氟烷，水飞蓟素/奶蓟，碳酸氢钠，聚苯乙烯磺酸钠，葡萄糖酸锑钠，硫酸钠，硫代硫酸钠(sodum thiosulfate)，垂体生长激素，索他洛尔，壮观霉素，螺内酯，司坦唑醇，链激酶，链脲菌素，二巯丁二酸，氯化琥珀酰胆碱，硫糖铝，枸橼酸舒芬太尼，磺胺氯哒嗪，磺胺嘧啶/甲氧苄啶(trimethroprim)，磺胺甲基异噁唑/甲氧苄啶，磺胺二甲氧嘧啶(sulfadimentoxine)，磺胺地托辛/奥美普林，柳氮磺胺吡啶，牛磺酸，替泊沙林(tepoxaline)，特比萘芬(terbinafline)，硫酸特布他林，睾酮，四环素，硫胂胺钠，硫胺素，巯鸟嘌呤，硫喷妥钠，塞替派，促甲状腺素，硫姆林，替卡西林二钠(ticarcilin disodium)，替来他明/唑拉西泮，替米考星(tilmocsin)，硫普罗宁，硫酸托普霉素，妥卡尼，妥拉唑宁，托芬那酸(telfenamic acid)，托吡酯，曲马朵，曲安奈德(trimcinolone acetonide)，曲恩汀，曲洛司坦，异丁嗪酒石酸w(trimepraxine tartrate)/泼尼松龙，曲吡那敏，泰乐菌素，熊去氧胆酸(urdosiol)，丙戊酸，钒，万古霉素，加压素，维库溴铵，维拉帕米，硫酸长春碱，硫酸长春新碱，维生素E/硒，华法林钠，赛拉嗪，育亨宾，扎鲁斯特，齐多夫定(AZT)，乙酸锌/硫酸锌，唑尼沙胺及其混合物。
在本发明的一个实施方案中芳基吡唑化合物，比如苯基吡唑，可以包括在本发明的兽医组合物中。芳基吡唑是本领域已知的，适于与本发明的组合物中的式(I)的环状缩酚酸肽组合。这类芳基吡唑化合物的实例包括但不限于在美国专利Nos.6,001,384；6,010,710；6,083,519；6,096,329；6,174,540；6,685,954,6,998,131和7,759,381(全部通过援引并入本文)中描述的那些。一种特别优选的芳基吡唑活性剂为氟虫腈。
在本发明的另一个实施方案中，充当杀螨剂、驱虫药和/或杀昆虫剂的一种或多种大环内酯可以与式(I)的化合物组合包括在本发明的组合物中。为了避免引起疑问，如本文使用的术语“大环内酯”包括天然存在的和合成的或半合成的除虫菌素和米尔倍霉素化合物。
本发明的组合物中可以使用的大环内酯包括但不限于天然产生的除虫菌素(例如，包括称为A1a,A1b,A2a,A2b,B1a,B1b,B2a和B2b的组分)和米尔倍霉素化合物、半合成的除虫菌素和米尔倍霉素、除虫菌素单糖化合物和除虫菌素糖苷配基化合物。所述组合物中可以使用的大环内酯化合物的实例包括但不限于阿巴克丁，地马待克丁，多拉克汀，埃玛菌素，爱普瑞菌素，伊维菌素，拉替待克丁，雷皮菌素(lepimectin)，司拉克丁，ML-1,694,554，和米尔贝霉素类包括但不限于比如米尔螨素(milbemectin)，米尔贝霉素D(milbemycin)，米尔倍霉素A3，米尔倍霉素A4，米尔倍霉素肟，莫昔克丁和奈马克丁。也包括所述除虫菌素和米尔倍霉素类的5-氧代的和5-肟衍生物。
大环内酯化合物是本领域中已知，并可以容易地市售获得或通过本领域已知的合成技术获得。参考了广泛使用的技术和商业文献。对于除虫菌素、伊维菌素和阿巴克丁，可以参考例如，“Ivermectin and Abamectin”,1989,作者M.H.Fischer和H.Mrozik,WilliamC.Campbell,由Springer Verlag.,或Albers-
Figure BDA0001545214400001731
等人(1981)出版,“Avermectins Structure Determination”,J.Am.Chem.Soc.,103,4216-4221。对于多拉克汀，可参考“Veterinary Parasitology”,vol.49,No.1,July 1993,5-15。对于米尔倍霉素类，可以参考，尤其是Davies H.G.等人,1986,“Avermectins and Milbemycins”,Nat.Prod.Rep.,3,87-121,Mrozik H.等人,1983,Synthesis of Milbemycins fromAvermectins,Tetrahedron Lett.,24,5333-5336,美国专利No.4,134,973和EP 0 677054,两篇都通过援引并入本文中。
阿凡曼菌素和米尔倍霉素的结构密切相关，例如，通过共用一个复杂的16-元大环内酯环。天然产物除虫菌素在美国专利No.4,310,519中公开，22,23-二氢除虫菌素化合物在美国专利No.4,199,569中公开。还提及美国专利No.4,468,390,5,824,653,EP 0 007812A1,英国专利说明书1 390 336,EP 0 002 916，尤其是新西兰专利No.237 086。天然形成的米尔贝霉素类描述在美国专利No.3,950,360以及许多引用自“The Merck Index”12thed.,S.Budavari,Ed.,Merck&Co.,Inc.Whitehouse Station,New Jersey(1996).Latidectin is described in the“International Nonproprietary Names forPharmaceutical Substances(INN)”,WHO Drug Information,vol.17,no.4,pp.263-286,(2003)的参考文献。这些种类的化合物的半合成衍生物是本领域熟知的并描述在，例如，美国专利Nos.5,077,308,4,859,657,4,963,582,4,855,317,4,871,719,4,874,749,4,427,663,4,310,519,4,199,569,5,055,596,4,973,711,4,978,677,4,920,148和EP 0 667 054(全部通过援引并入本文)中。
在一个实施方案中，本发明的兽医组合物包括有效量的阿巴克丁，地马待克丁，多拉克汀，埃玛菌素，爱普瑞菌素，伊维菌素，拉替待克丁，雷皮菌素(lepimectin)，司拉克丁，米尔螨素(milbemectin)，米尔贝霉素D(milbemycin)，米尔倍霉素A3，米尔倍霉素A4，米尔倍霉素肟，莫昔克丁或奈马克丁中的至少一种或其组合。在另一个实施方案中，本发明提供兽医组合物，包含有效量的阿巴克丁、埃玛菌素、爱普瑞菌素、伊维菌素、多拉克汀或司拉克丁中的至少一种或其组合。在仍然另一个实施方案中，本发明的兽医组合物包括有效量的伊维菌素、米尔螨素、米尔倍霉素肟或莫昔克丁中的至少一种或其组合。
在本发明的另一个实施方案中，提供包含式(I)的化合物与一类被称为昆虫生长调节剂(IGRs)的杀螨剂或杀虫剂的组合物。属于这类的化合物是从业者熟知的并代表了广泛不同的化合物种类。这些化合物全部通过干扰虫害的发展或生长起作用。昆虫生长调节剂描述在例如美国专利Nos.3,748,356,3,818,047,4,225,598,4,798,837,4,751,225,EP0 179 022或U.K.2 140 010以及美国专利Nos.6,096,329和6,685,954(全部通过援引并入本文)。
在一个实施方案中，本发明的组合物可以包括IGR化合物，其模拟昆虫中的保幼激素或调节保幼激素的水平。保幼激素模拟物的实例包括印楝素，苯虫醚(diofenolan)，苯醚威，烯虫乙酯，烯虫炔酯，烯虫酯，蚊蝇醚，四氢印楝素和4-氯-2(2-氯-2-甲基-丙基)-5-(6-碘代-3-吡啶基甲氧基)哒嗪-3(2H)-酮。在另一个实施方案中，本发明的组合物包括式(I)的化合物与烯虫酯或吡丙醚和药学上接受的载体。
在另一个实施方案中，本发明的组合物包括其为壳多糖合成抑制剂的IGR化合物。壳多糖合成抑制剂包括抑太保(chlorofluazuron)，环丙马秦，二氟苯隆，氟左隆，氟环脲，氟虫脲，氟铃脲，氯酚奴隆，虫酰肼，氟苯脲，杀铃脲(triflumoron)，1-(2,6-二氟苯酰基)-3-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基脲，1-(2,6-二氟-苯酰基)-3-(2-氟-4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)-苯基脲和1-(2,6-二氟苯酰基)-3-(2-氟-4-三氟甲基)苯基脲。
在一些实施方案中，本发明的组合物可以包括一种或多种抗线虫剂，其包括但不限于在苯并咪唑、咪唑并噻唑、四氢嘧啶和有机磷酸酯(organophosphate)类的化合物中的活性剂。在一些实施方案中，包括但不限于噻苯达唑，坎苯达唑，帕苯达唑，奥苯达唑，甲苯达唑，氟苯达唑，芬苯达唑，奥芬达唑，阿苯达唑，环苯达唑，非班太尔，硫芬酯(thiophanate)及它的o,o-二甲基类似物的苯并咪唑类也可能包括在组合物中。
在其它实施方案中，本发明的组合物可以包括咪唑并噻唑的化合物，包括但不限于四咪唑、左旋咪唑和布他米唑。
在仍然其他的实施方案中，本发明的组合物可以包括四氢嘧啶活性剂，包括但不限于噻嘧啶，奥克太尔和莫仑太尔。
合适的有机磷酸酯活性剂包括但不限于库马磷，三氯磷酸酯，哈洛克酮，萘肽磷和敌敌畏，庚烯磷，速灭磷，久效磷，TEPP和司替罗磷。
在其它实施方案中，所述组合物可以包括抗线虫化合物，吩噻嗪，作为中性化合物的哌嗪及其各种盐形式，乙胺嗪，酚类比如二碘硝基酚，砷剂比如砷酸胺，乙醇胺比如苄酚宁，氯苯磺酸噻苯氧铵，和甲氧乙吡啶；花青染料，包括吡维氯铵，双羟萘酸扑蛲灵和碘二噻宁；异硫氰酸酯，包括对双异硫氰基苯，苏拉明钠，酞己炔酯，和各种天然产品包括但不限，潮霉素B，α-茴蒿素和红藻氨酸。
在其它实施方案中，本发明的组合物可以包括抗吸虫剂。合适的抗吸虫剂包括，但不限于盐酸卢甘宋(miracils)比如盐酸卢甘宋D和mirasan；吡喹酮、氯硝西泮及其3-甲基衍生物、奥替普拉、硫恩酮(lucanthone)、海恩酮、奥沙尼喹、硝硫氰胺、尼立达唑、硝羟碘苄腈、本领域已知的各种双酚化合物(包括六氯酚、硫氯酚、硫氯酚亚砜和双氯硝基酚)；各种水杨苯胺化合物，包括三溴沙仑、羟氯扎胺、氯碘沙尼、雷复尼特、硝羟碘苄腈、溴替尼特、溴沙尼特和氯生太尔；三氯苯达唑、地芬尼泰、氯舒隆、三氯苯哌嗪和依米丁。
驱绦虫化合物也可能有利地用于本发明的组合物中，其包括但不限于各种盐形式的槟榔碱、丁萘脒、氯硝柳胺、硝硫氰酯、巴龙霉素，巴龙霉素II、吡喹酮和依西太尔。
在仍然其他的实施方案中，本发明的化合物可以包括对抗节肢动物寄生物有效的其他活性剂。合适的活性剂包括但不限于，溴烯杀，氯丹，DDT，硫丹，林丹，甲氧氯，毒杀芬，溴硫磷，溴硫磷-乙基，卡波硫磷，毒虫畏，毒死蜱，巴毒磷，赛灭磷，二嗪农，除线磷(dichlorenthion)，乐果(diemthoate)，敌噁磷，乙硫磷，氨磺磷，杀螟松，倍硫磷，福司吡酯，碘硫磷，马拉硫磷，三溴磷，伏杀磷，亚胺硫磷，辛硫磷，胺丙畏，皮绳磷，司替罗磷，丙烯除虫菊，氯氟氰菊酯，氯氰菊酯，溴氰菊酯，氰戊菊酯，氟氰菊酯，氯菊酯，苯醚菊酯，除虫菊酯，苄呋菊酯，苯甲酸苄酯，二硫化碳，克罗米通，除虫脲，二苯胺，双硫仑，硫氰醋酸异龙脑酯，烯虫酯，舒非仑，pirenonylbutoxide，鱼藤酮，醋酸三苯锡，氢氧化三苯锡，避蚊胺，避蚊酯，和化合物1,5a,6,9,9a,9b-六氢-4a(4H)-二苯并呋喃甲醛(MGK-11),2-(2-乙基己基)-3a,4,7,7a-四氢-4,7-桥亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)二酮(MGK-264),二丙基-2,5-吡啶二羧酸酯(MGK-326)和2-(辛基硫基)乙醇(MGK-874)。
在另一个实施方案中，可以包括在含有式(I)的化合物的兽医组合物中的杀寄生虫剂可以为生物学活性肽或蛋白质，其包括但不限于不同于式(I)的化合物的缩酚酸肽。这些包括PF1022A或其类似物和依吗德塞。这些化合物作用于神经肌肉接点，通过刺激属于胰泌素受体家族的突触前受体，导致寄生物瘫痪或死亡。在缩酚酸肽的一个实施方式案中，缩酚酸肽是依吗德塞(参见Wilson等人,Parasitology,Jan.2003,126(Pt 1):79-86)。
在另一个实施方案中，本发明的组合物可以包括来自新烟碱类杀寄生物剂的活性剂。新烟碱类结合并抑制昆虫特异性烟碱乙酰胆碱受体。在一个实施方案中，在本发明的组合物中可以与式(I)的化合物结合的新烟碱类杀虫剂为吡虫啉。这种试剂描述在例如美国专利No.4,742,060或EP 0 892 060中(两篇都通过援引并入本文)。在另一个实施方案中，本发明的组合物可以包括尼藤吡蓝，另一种新烟碱类杀虫剂的活性剂。使用尼藤吡蓝控制蚤描述在美国专利No.5,750,548中，整体通过援引并入本文。
在本发明的某些其它实施方案中，可以与本发明的组合物结合的式(I)的环状缩酚酸肽是缩氨基脲，比如氰氟虫腙。
在另一个实施方案中，本发明的组合物可以有利地包括本领域已知的一种或多种其它异噁唑啉化合物的混合物，以及上述异噁唑啉活性剂或代替上述异噁唑啉活性剂。异噁唑啉活性剂针对多种外寄生物高度有效，并且与式(I)的环状缩酚酸肽组合将扩展其针对这些寄生物的功效范围。可以与式(I)的化合物组合的特别有用的异噁唑啉活性剂包括阿福拉纳(afoxolaner)(包括基本上纯的活性对映异构体)、萨欧兰那(sarolaner)、氟雷拉纳(fluralaner)(包括基本上纯的活性对映异构体和lotilaner。这些活性剂描述在US7,964,204、US 2010/0254960A1、US2011/0159107、US2012/0309620、US2012/0030841、US2010/0069247、WO 2007/125984、WO 2012/086462、US 8318757、US 8466115、US8618126、US 8822466、US8383659、US8853186、US 9221835、US 2011/0144349、US 8,053,452；US 2010/0137612、US 8410153、US 2011/152081、WO 2012/089623、WO 2012/089622、US 8,119,671；US 7,947,715；WO 2102/120135、WO 2012/107533、WO 2011/157748、US2011/0245274、US 2011/0245239、US 2012/0232026、US 2012/0077765、US 2012/0035122、US 2011/0251247、WO 2011/154433、WO 2011/154434、US 2012/0238517、US 2011/0166193、WO 2011/104088、WO 2011/104087、WO 2011/104089、US 2012/015946、US 2009/0143410、WO 2007/123855A2、US 2011/0118212、US7951828&US7662972、US 2010/0137372A1、US 2010/0179194A2、US 2011/0086886A2、US 2011/0059988A1、US 2010/0179195A1、US 2015/0126523、WO 2010/003923、WO 2010/003877、WO 2010/072602、WO2014/134236、US 7897630和U.S.7951828中，全部整体通过援引并入本文。
在本发明的另一个实施方案中，结袍酸(nodulisporic acid)及其衍生物可以加入到本发明的组合物中。这些化合物用于治疗人类和动物中的感染，并且描述在例如美国专利No.5,399,582、5,962,499、6,221,894和6,399,786中，全部整体通过通过援引并入本文。所述组合物可以包括一种或多种本领域已知的结袍酸衍生物，包括所有立体异构体，比如在上述引用的文献中描述的那些。
在另一个实施方案中，氨基乙腈类(AAD)化合物的驱虫化合物比如莫奈太尔(monepantel)(ZOLVIX)等可以加入到本发明的组合物中。这些化合物描述在例如Ducray等人的US 7,084,280(通过援引并入本文)；Sager等人,Veterinary Parasitology,2009,159,49-54；Kaminsky等人,Nature vol.452,13March 2008,176-181。
本发明的组合物也可以包括芳基并唑(aryloazol)-2-基氰乙基氨基化合物，比如描述在Soll等人的美国专利No.8,088,801中的那些，其通过援引并入本文，和这些化合物的硫代酰胺衍生物，如描述在Le Hir de Fallois的美国专利No.7,964,621中，也通过援引并入本文。芳基并唑-2-基氰乙基氨基化合物活性剂，其是系统性作用于内寄生物，可以与式(I)的化合物组合用于本发明的兽医组合物中。
本发明的组合物也可包括副梅花状青霉酰胺(paraherquamide)化合物和这些化合物的衍生物，包括德奎太尔(derquantel)(参见Ostlind等人,Research in VeterinaryScience,1990,48,260-61；和Ostlind等人,Medical and Veterinary Entomology,1997,11,407-408)。副梅花状青霉酰胺族化合物是一种包括具有对抗某些寄生物活性的化合物，其包括螺二氧杂环庚二烯并吲哚核心(spirodioxepino indole core)(参见Tett.Lett.1981,22,135；J.Antibiotics 1990,43,1380,and J.Antibiotics 1991,44,492)。另外，结构上有关的马可氟汀(marcfortine)族化合物，比如马可氟汀A-C，也是已知的并且可以与本发明的制剂相组合(参见J.Chem.Soc.-Chem.Comm.1980,601andTet.Lett.1981,22,1977)。关于副梅花状青霉酰胺衍生物的进一步参考可以见于例如WO91/09961、WO 92/22555、WO 97/03988、WO 01/076370、WO 09/004432和US 2010/0197624、美国专利5,703,078和美国专利5,750,695，全部整体通过援引并入本文。
在本发明的另一个实施方案中，组合物可以包括由土壤放线菌属刺糖多孢菌(Saccharopolyspora spinosa)生产的多杀菌素活性剂(参见例如Salgado V.L.andSparks T.C.,“The Spinosyns:Chemistry,Biochemistry,Modeof Action,andResistance,”in Comprehensive Molecular Insect Science,vol.6,pp.137-173,2005)或半合成多杀菌素(spinosoid)活性剂。多杀菌素(spinosyns)通常被称为因子或组分A、B、C、D、E、F、G、H、J、K、L、M、N、0、P、Q、R、S、T、U、V、W或Y，并且任一种这些组分或其组合都可以用在本发明的组合物中。所述多杀菌素化合物可以是与12元大环内酯、中性糖(鼠李糖)和氨基糖(福乐糖胺(forosamine))稠合的5,6,5-三环环系统。可以在本发明的组合物中使用的这些及其它天然多杀菌素化合物(包括由Saccharopolyspora pagona产生的21-丁烯基多杀菌素)，可以通过本领域已知的常规方法经由发酵产生。可以在本发明的组合物中使用的其它多杀菌素化合物公开在美国专利Nos.5,496,931；5,670,364；5,591,606；5,571,901；5,202,242；5,767,253；5,840,861；5,670,486；5,631,155和6,001,981中，全部整体通过援引并入本文。所述多杀菌素化合物可以包括，但不限于多杀菌素A、多杀菌素D、多杀霉素(spinosad)、乙基多杀菌素(spinetoram)或其组合。多杀霉素是多杀菌素A和多杀菌素D的组合，乙基多杀菌素是3′-乙氧基-5,6-二氢多杀菌素J和3′-乙氧基多杀菌素L的组合。
一般而言，另外的活性剂(除了上述式(I)的化合物之外)以在约0.1μg至约1000mg之间的量包括在本发明的剂量单位中。通常，活性剂可以以约10μg至约500mg、约10μg至约400mg、约1mg至约300mg、约10mg至约200mg或约10mg至约100mg的量包括在内。更通常地，另外的活性剂将以约5mg至约50mg的量存在于本发明的组合物中。
另外的活性剂在本发明的组合物中的浓度通常为约0.01％至约30％(w/w)，取决于活性剂的效力。在某些实施方案中，对于非常强效的活性剂(包括但不限于大环内酯活性剂)，活性剂的浓度通常为约0.01％至约10％(w/w)、约0.01至约1％(w/w)、约0.01％至约0.5％(w/w)、约0.1％至约0.5％(w/w)或约0.01％至约0.1％(w/w)。在其它实施方案中，活性剂的浓度通常为约0.1％至约2％(w/w)或约0.1％至约1％(w/w)。
在其它实施方案中，另外的活性剂通常以更高的浓度存在，以获得期望的功效。在某些实施方案中，活性剂的存在浓度为约1％至约30％(w/w)、约1％至约20％(w/w)或约1％至约15％(w/w)。在仍然其它的实施方案中，活性剂在组合物中的存在浓度为约5％至约20％(w/w)或约5％至约15％(w/w)。
在本发明的多个实施方案中，另外的活性剂可以包括在组合物中以递送约0.001mg/kg至约50mg/kg或约0.5mg/kg至约50mg/kg动物体重的剂量。在其它实施方案中，活性剂的存在量将通常足够递送约0.05mg/kg至约30mg/kg、约0.1mg/kg至约20mg/kg的剂量。在其它实施方案中，活性剂的存在量将通常足够递送约0.1mg/kg至约10mg/kg、约0.1mg/kg至约1mg/kg或约0.5mg/kg至约50mg/kg动物体重的剂量。
在其中另外的活性剂为非常强效化合物比如大环内酯或其它强效化合物的本发明的某些实施方案中，活性剂的存在浓度将提供约0.001mg/kg至约5mg/kg、约0.001mg/kg至约0.1mg/kg或约0.001mg/kg至约0.01mg/kg的剂量。在仍然其它的实施方案中，活性剂的存在量将足够递送约0.01mg/kg至约2mg/kg或约0.1mg/kg至约1mg/kg动物体重的剂量。在仍然其它的实施方案中，另外的活性剂的存在量可以递送约1μg/kg至约200μg/kg或约0.1mg/kg至约1mg/kg动物体重的剂量。
除了上述提及的其它活性剂之外，两种或多种活性剂的组合可以与本发明的化合物一起用于治疗期望范围的害虫和寄生物的组合物中。决定哪种单独的化合物可用于本发明的制剂以治疗特定的昆虫感染完全处于从业者的技术水平内。
现在，将通过下述非限制性实施进一步描述本发明。
实施例
缩写表：
ACN 乙腈
AIBN 偶氮二异丁腈
BSA 牛血清白蛋白
BOC 叔丁氧基羰基
BOP-Cl 双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯
DCC N,N′-二环己基碳二亚胺溶液
DCM 二氯甲烷
DEAD 偶氮二羧酸二乙酯
DIEA 二异丙基乙胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMAP 4-(二甲基氨基)吡啶
DMSO 二甲亚砜
EDAC N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐
ES 电喷雾
EtOAc或EA 乙酸乙酯
HATU 1-[[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
HOBt或HOBT 1-羟基苯并三唑
KHMDS 六甲基二硅胺烷基钾，更准确地双(三甲基甲硅烷基)氨基钾
MeOH 甲醇
PE 石油醚
TBAF 叔丁基氟化铵
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱
制备实施例
下述制备实施例为用于制备本发明的实施例的方法的非限制性实例。如下所示用叔丁氧羰基基团(BOC)保护的4-氟-N-甲基亮氨酸试剂用于制备方案1和2中显示的起始物质。
Figure BDA0001545214400001821
该化合物是根据标准方法从市售可获得的4-氟亮氨酸(化学文摘登记号857026-04-1)制备的。应当理解，也可以用按类似的方法用不同的亮氨酸类似物制备其它基团R1至R4。例如，3-氟亮氨酸(化学文摘登记号171077-98-8，例如参见Kaneko等人,Chem.PharmBull.,1995,43(5),760-765)和5-氟亮氨酸(化学文摘登记号159415-71-1，参见Moody等人,Tett.Lett.,1994,35(30),5485-8)也都是已知的，并且可用于制备其中R1至R4为不同取代的氟代亮氨酸残基的化合物。另外，应当理解具有不同侧链的可替代的氨基酸也可用于制备本发明的可替代的化合物。
如上方案1中所示，通过在使末端胺和羧酸基脱保护之后环化前体1-7进行本发明的化合物的制备。本领域技术人员应当理解，使用方案1中列出的一般方法，可以通过选择具有期望基团R1、R2、R3、R4、Cy1和Cy2取代的合适单体起始物质制备本发明的广泛种类的化合物，并且通过使合适的羧酸和氨基基团脱保护和酰胺形成制备通式1-1、1-2、1-3和1-4的二聚体。
如下所示的制备实施例1-28提供用于制备被多种基团R1、R2、R3、R4、Cy1和Cy2取代的各种单体化合物M1至M49的制备方法，所述基团使能够制备不同组的用于制备本发明的化合物的二聚体化合物。
制备实施例1∶单体M1的制备。
通过下述方案2中显示的方法制备单体M1。
方案2
Figure BDA0001545214400001841
实验细节
Figure BDA0001545214400001842
(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]丁二酸1-苄基4-甲基酯(butanedioate)：向用惰性氮气气氛吹扫并保持的20-L 3颈圆底烧瓶中放入(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-4-甲氧基-4-氧代丁酸(150g,606.69mmol,1.00当量)在N,N-二甲基甲酰胺(5L)中的溶液、Cs2CO3(396g,1.22mol,2.00当量)、BnBr(124g,725.02mmol,1.20当量)。将得到的溶液在室温下搅拌2小时。将得到的溶液用10L的EA稀释。将得到的混合物用3×5L的H2O洗涤。将得到的混合物用3×5L的盐水洗涤。经无水硫酸钠干燥该混合物。过滤出固体。将得到的混合物在真空下浓缩。这得到了170g(83％)呈白色固体的(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]丁二酸1-苄基4-甲基酯。MS(ES,m/z):338(M+H)。
Figure BDA0001545214400001851
(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]丁二酸1-苄基4-甲基酯：向用惰性氮气气氛吹扫并保持的10L 3颈圆底烧瓶中放入(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]丁二酸1-苄基4-甲基酯(170g,503.90mmol,1.00当量)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液、Ag2O(348g,3.00当量)、CH3I(1433g,10.10mol,20.00当量)。在油浴中，在60℃下，搅拌得到的溶液1小时。将得到的混合物用10L的EA稀释。将得到的混合物用3×8L的H2O洗涤。将得到的溶液用3×8L的盐水洗涤。经无水硫酸钠干燥有机相。过滤出固体。将得到的混合物在真空下浓缩。这得到了159g(90％)呈黄色油状物的(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]丁二酸1-苄基4-甲基酯。MS(ES,m/z):352(M+H)。
Figure BDA0001545214400001852
(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-甲氧基-4-氧代丁酸：向10-L的3颈圆底烧瓶中放入1-苄基4-甲基(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]丁二酸酯(159g)在甲醇(3L)中的溶液、钯碳(15.9g,0.10当量)、H2(气体)(充足)。将得到的溶液在室温下搅拌2小时。过滤出固体。将得到的混合物在真空下浓缩。这得到了115g(97％)呈黄色油状物的(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-甲氧基-4-氧代丁酸。MS(ES,m/z):262(M+H)。
Figure BDA0001545214400001853
(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-羟基-4-甲基戊酸：向用惰性氮气气氛吹扫并保持的3-L 3-颈圆底烧瓶中放入(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-甲氧基-4-氧代丁酸(114g)在四氢呋喃(4L)中的溶液、CH3MgBr(874mL,6.00当量)。在冷浴中，在-30℃下搅拌得到的溶液3小时。然后，通过加入1000mL的NH4Cl/H2O淬灭反应。将溶液的pH值用氯化氢/H2O调节至3～4。将得到的溶液用6L的H2O稀释。用3×4L的乙酸乙酯萃取得到的溶液，并合并有机层。将得到的混合物用2×5L的盐水洗涤。经无水硫酸钠干燥有机相。过滤出固体。将得到的混合物在真空下浓缩。这得到了90g(粗物质)呈黄色油状物的(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-羟基-4-甲基戊酸。MS(ES,m/z):262(M+H)。
Figure BDA0001545214400001861
(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-羟基-4-甲基戊酸甲酯：向用惰性氮气气氛吹扫并保持的3-L 3-颈圆底烧瓶中放入(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-羟基-4-甲基戊酸(90g)在二氯甲烷(4L)中的溶液、(重氮基甲基)三甲基硅烷(340mL,2.00当量,2M)。在冰/盐浴中，在室温下，搅拌得到的溶液2小时。将得到的混合物用2×3L的H2O洗涤。将得到的混合物用2×3L的盐水洗涤。经无水硫酸钠干燥有机相。过滤出固体。将得到的混合物在真空下浓缩。这得到了92g(粗物质)呈黄色油状物的(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-羟基-4-甲基戊酸甲酯。MS(ES,m/z):276(M+H)。
Figure BDA0001545214400001862
(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-氟-4-甲基戊酸甲酯：向用惰性氮气气氛吹扫并保持的3-L 3-颈圆底烧瓶中放入(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-羟基-4-甲基戊酸甲酯(90g)在二氯甲烷(3.0L)中的溶液、DAST(106g,2.00当量)。在冷浴中，在-30℃下，搅拌得到的溶液2小时。然后，在0℃下，通过加入1L的NaHCO3淬灭反应。将得到的混合物用2×1L的H2O洗涤。将得到的混合物用2×1L的盐水洗涤。经无水硫酸钠干燥有机相。过滤出固体。将得到的混合物在真空下浓缩。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1:100～1:20)的硅胶柱上。这得到了15g(16％)呈黄色油状物的(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-氟-4-甲基戊酸甲酯。MS(ES,m/z):278(M+H)。
Figure BDA0001545214400001871
(S)-2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)-4-氟-4-甲基戊酸(M1)：向500mL 3-颈圆底烧瓶中放入(S)-2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)-4-氟-4-甲基戊酸甲酯(15g)在MeOH(80mL)中的溶液，在H2O(150mL)中的LiOH(11.4g,5.00当量)。将得到的溶液在室温下搅拌2小时。用3×100mL的乙酸乙酯萃取得到的溶液。将水层的pH值用氯化氢/H2O调节至3～4。用3×100mL的乙酸乙酯萃取得到的溶液，并合并有机层。将得到的混合物用2×5L的盐水洗涤。经无水硫酸钠干燥有机相。过滤出固体。将得到的混合物在真空下浓缩。这得到了12.6g(89％)呈黄色油状物的(S)-2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)-4-氟-4-甲基戊酸。MS(ES,m/z):264(M+H)。
制备实施例2∶单体M2的制备。
通过下述方案3中显示的方法制备单体M2。
方案3
Figure BDA0001545214400001872
实验细节
Figure BDA0001545214400001881
(R)-2-羟基-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酸：向500-mL 3-颈圆底烧瓶中放入(R)-2-氨基-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酸(20g,85.77mmol,1.00当量)、硫酸(0.5M)(340mL)。接着，在0℃下，滴加NaNO2(35.5g,514.49mmol,6.00当量)在水(80mL)中的溶液，同时搅拌。在0℃下，搅拌得到的溶液1小时。使得到的溶液反应，同时搅拌，在室温下过夜。通过过滤收集固体。这得到了17.5g(87％)呈白色固体的(R)-2-羟基-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酸。MS(ES,m/z):233(M-H)；1H NMR(DMSO,300MHz)δ:7.63(d,J＝3.9Hz,2H),7.46(d,J＝4.0Hz,2H),4.21-4.17(m,1H),3.09-3.03(m,1H),2.91-2.84(m,1H)。
Figure BDA0001545214400001882
(2R)-2-羟基-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酸苄酯(M2)：向500-mL 3-颈圆底烧瓶中放入(2R)-2-羟基-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酸(17.5g,74.73mmol,1.00当量)、(溴甲基)苯(15.3g,89.46mmol,1.20当量)、碳酸钾(31g,224.30mmol,3.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(100mL)。在0℃下，搅拌该得到的溶液30分钟，并使其达到室温，搅拌过夜。然后，通过加入250mL的水淬灭反应。用3×150mL的乙酸乙酯萃取得到的溶液，并合并有机层。将得到的混合物用3×250mL的盐水洗涤。经无水硫酸钠干燥有机相，并在真空下浓缩。将残余物在用乙酸乙酯/石油醚的硅胶柱(1:6)上纯化，得到10.6g(44％)呈白色固体的(2R)-2-羟基-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酸苄酯。1H NMR(DMSO,300MHz)δ:7.60(d,J＝4.0Hz,2H),7.42(d,J＝4.0Hz,2H),7.39-7.27(m,5H),5.72(d,J＝3Hz,1H),5.10(s,2H),4.40-4.33(m,1H),3.10-3.04(m,1H),2.99-2.91(m,1H)。
制备实施例3：单体M3的制备。
通过下述方案4中显示的方法制备单体M3。
方案4
Figure BDA0001545214400001891
实验细节
Figure BDA0001545214400001892
(2R)-3-(4-氟苯基)-2-羟基丙酸：向500-mL 4-颈圆底烧瓶中放入(2R)-2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酸(10g,54.59mmol,1.00当量)、硫酸(218.6mL,2.00当量)。接着，在0℃下，滴加NaNO2(23g,333.33mmol,6.00当量)在水(15mL)中的溶液，同时搅拌。在5℃下，搅拌得到的溶液3小时。用3×30mL的乙酸乙酯萃取得到的溶液，并合并有机层。将得到的混合物用5×40mL的氯化钠洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。这得到了12g(粗物质)呈白色固体的(2R)-3-(4-氟苯基)-2-羟基丙酸。MS(ES,m/z):183(M-H)。
Figure BDA0001545214400001893
(2R)-3-(4-氟苯基)-2-羟基丙酸苄酯(M3):(2R)-3-(4-氟苯基)-2-羟基丙酸苄酯(M3)：向50-mL 3-颈圆底烧瓶中放入(2R)-3-(4-氟苯基)-2-羟基丙酸(7g,38.01mmol,1.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(30mL)、碳酸钾(16g,115.77mmol,3.00当量)。接着，在0℃下，滴加BnBr(7.8g,45.61mmol,1.20当量)，同时搅拌。在0℃下，搅拌得到的溶液30分钟。使得到的溶液反应，同时在室温下再搅拌14小时。过滤出固体。将残余物应用在使用乙酸乙酯/石油醚(1:30)的硅胶柱上。合并收集的级分，并在真空下浓缩。这得到了6g(58％)呈白色固体的(2R)-3-(4-氟苯基)-2-羟基丙酸苄酯。1H NMR(DMSO,300MHz)δ:7.41-7.22(m,7H),7.09-7.03(m,2H),5.10(s,2H),4.31-4.27(m,1H),2.99-2.93(m,1H),2.88-2.81(m,1H)。
制备实施例4：单体M4的制备。
通过下述方案5中显示的方法制备单体M4。
方案5
Figure BDA0001545214400001901
实验细节
Figure BDA0001545214400001902
(2R)-3-(4-溴苯基)-2-羟基丙酸：向2000-mL 4-颈圆底烧瓶中放入(2R)-2-氨基-3-(4-溴苯基)丙酸(150g,614.54mmol,1.00当量)、硫酸(0.5M/L)(2500mL)。接着，滴加NaNO2(256g,3.71mol,6.00当量)在水(900mL)中的溶液，同时搅拌。在室温下，搅拌得到的溶液48小时。通过过滤收集固体。将固体在烘箱中于减压下干燥。这得到了240g(80％)呈白色固体的(2R)3-(4-溴苯基)-2-羟基丙酸。MS(ES,m/z):243(M-H)；1H NMR(DMSO,300MHz)δ:12.59(br s,1H),7.51-7.44(m,2H),7.27-7.14(m,2H),5.34(br s,1H),4.16-4.12(m,1H),2.97-2.91(m,1H),2.80-2.70(m,1H)。
Figure BDA0001545214400001911
(2R)-3-(4-溴苯基)-2-羟基丙酸苄酯：向2000-mL 4-颈圆底烧瓶中放入(2R)-3-(4-溴苯基)-2-羟基丙酸(60g,244.83mmol,1.00当量)、碳酸钾(67.6g,489.11mmol,2.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(1000mL)。接着，滴加BnBr(50.3g,294.10mmol,1.20当量)，同时搅拌。在室温下，搅拌得到的溶液过夜1次。将得到的溶液用2000mL的H2O稀释。用3×500mL的乙酸乙酯萃取得到的溶液，并合并有机层。用3×500mL的水和1×500mL的盐水洗涤有机层。经无水硫酸钠干燥有机层，并在真空下浓缩。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1:5)的硅胶柱上。这得到了62g(76％)呈白色固体的(2R)-3-(4-溴苯基)-2-羟基丙酸苄酯。1H NMR(DMSO,300MHz)δ:7.49(d,J＝3.9Hz,2H),741-7.34(m,5H),7.15(d,J＝4.4Hz,2H),5.28-5.15(m,2H),4.55-4.51(m,1H),3.23-3.16(m,1H),3.07-3.01(m,1H)。
Figure BDA0001545214400001912
(2R)-3-(4-溴苯基)-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙酸苄酯：向2-L 4-颈圆底烧瓶中放入(2R)-3-(4-溴苯基)-2-羟基丙酸苄酯(60g,179.00mmol,1.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(1000mL)、1H-咪唑(24.5g,359.89mmol,2.00当量)。接着，加入TBDMSCl(32.4g,1.20当量)滴加，同时搅拌。在室温下，搅拌得到的溶液16小时。将得到的溶液用2L的H2O稀释。用3×500mL的乙酸乙酯萃取得到的溶液，并合并有机层。将有机层用3×500mL的盐水洗涤。经无水硫酸钠干燥有机层，并在真空下浓缩。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1:50)的硅胶柱上。这得到了78g(97％)呈黄色油状物的(2R)-3-(4-溴苯基)-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙酸苄酯。MS(ES,m/z):449(M+H)；1H NMR(DMSO,300MHz)δ:7.44(d,J＝4.2Hz,2H),7.40-7.31(m,5H),7.16(d,J＝4.0Hz,2H),5.13(s,2H),4.50-4.46(m,1H),3.03-2.98(m,1H),2.86-2.79(m,1H),0.73(s,9H),-0.15(s,3H),-0.25(s,3H)。
Figure BDA0001545214400001921
(2R)-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-3-[4-(吗啉-4-基)苯基]丙酸苄酯：向用惰性氮气气氛吹扫并保持的2-L 4-颈圆底烧瓶中放入(2R)-3-(4-溴苯基)-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙酸苄酯(78g,173.54mmol,1.00当量)、X-phos(8.27g,0.10当量)、Pd(OAc)2(1.95g,8.69mmol,0.05当量)、甲苯(1500mL)、吗啉(45.3g,519.97mmol,3.00当量)、Cs2CO3(170g,3.00当量)。在90℃下，搅拌得到的溶液16小时。过滤出固体。将残余物应用在使用乙酸乙酯/石油醚(1:5)的硅胶柱上。这得到了64g(81％)呈黄色油状物的(2R)-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-3-[4-(吗啉-4-基)苯基]丙酸苄酯。MS(ES,m/z):456(M+H)；1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.34-7.31(m,5H),7.12(d,J＝4.2Hz,2H),6.90-6.80(m,2H),5.20-5.10(m,2H),4.36-4.32(m,1H),3.90-3.80(m,4H),3.13-3.05(m,4H),3.04-2.95(m,1H),2.89-2.82(m,1H),0.79(s,9H),-0.15(s,3H),-0.20(s,3H)。
Figure BDA0001545214400001922
(2R)-2-羟基-3-[4-(吗啉-4-基)苯基]丙酸苄酯(M4)：向2000-mL4-颈圆底烧瓶中放入(2R)-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-3-[4-(吗啉-4-基)苯基]丙酸苄酯(60g,131.68mmol,1.00当量),四氢呋喃(1200mL)。接着，在0℃下，分部分加入TBAF(51.7g,197.74mmol,1.20当量)。在室温下，搅拌得到的溶液20分钟。将得到的溶液用2000mL的H2O稀释。用3×500mL的乙酸乙酯萃取得到的溶液，并合并有机层。用3×500mL的水和1×500mL的盐水洗涤有机层。经无水硫酸钠干燥有机层，并在真空下浓缩。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1:3)的硅胶柱上。这得到了42g(93％)呈黄色油状物的(2R)-2-羟基-3-[4-(吗啉-4-基)苯基]丙酸苄酯。MS(ES,m/z):342(M+H)；1H NMR(DMSO,300MHz)δ:7.40-7.27(m,5H),7.06(d,J＝8.4Hz,2H),6.82(d,J＝8.7Hz,2H),5.57(d,J＝6.3Hz,1H),5.08(s,2H),4.27-4.21(m,1H),3.75-3.71(m,4H),3.06-3.03(m,4H),2.91-2.74(m,2H)。
制备实施例5：单体M5的制备。
通过如下显示的方法制备单体M5。
Figure BDA0001545214400001931
(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4,4-二甲基戊酸(M5)：向3000-mL圆底烧瓶中放入四氢呋喃(2L),(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-4,4-二甲基戊酸(30g,122.29mmol,1.00当量)、氢化钠(48g,2.00mol,16.35当量)、CH3I(348g,2.45mol,20.05当量)。在35℃下，搅拌得到的溶液过夜。然后，通过加入2000mL的水/冰淬灭反应。将溶液的pH值用氯化氢(2mol/L)调节至4。将得到的溶液用3×2L的乙酸乙酯萃取，并合并有机层，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。这得到了23g(73％)呈黄色固体的(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4,4-二甲基戊酸。MS(ES,m/z):260(M+H)；1H NMR(300MHz,CDCl3):δ4.92-4.88(m,0.5H),4.68-4.64(m,0.5H),2.83-2.80(m,3H),1.91-1.64(m,2H),1.51(s,9H),0.96(s,9H)。
制备实施例6：单体M8的制备。
通过下述方案6中显示的方法制备单体M8。
方案6
Figure BDA0001545214400001941
实验细节
Figure BDA0001545214400001942
(2R)-3-(4-叔丁基苯基)-2-羟基丙酸：向2000-mL 3-颈圆底烧瓶中放入(2R)-2-氨基-3-(4-叔丁基苯基)丙酸(30g,135.57mmol,1.00当量)在硫酸(0.5M)(480mL)中的溶液、NaNO2(94g,1.36mol,10.00当量)在水(180mL)中的溶液。在室温下，在冰/盐浴中，搅拌得到的溶液过夜。通过过滤收集固体。这得到了20.0g(66％)呈白色固体的(2R)-3-(4-叔丁基苯基)-2-羟基丙酸。MS(ES,m/z):221(M-H)。
Figure BDA0001545214400001943
(2R)-3-(4-叔丁基苯基)-2-羟基丙酸酯(M8)：向2000-mL 3-颈圆底烧瓶中放入(2R)3-(4-叔丁基苯基)-2-羟基丙酸(40g,179.95mmol,1.00当量)在N,N-二甲基甲酰胺(1000mL)中的溶液、碳酸钾(50g,361.77mmol,2.00当量)、BnBr(61g,356.66mmol,2.00当量)。将得到的溶液在室温下搅拌2小时。将得到的溶液用2000mL的EA稀释。将得到的混合物用3×2000mL的水洗涤。将得到的混合物用2×2000mL的盐水洗涤。经无水硫酸钠干燥该混合物。过滤出固体。将得到的混合物在真空下浓缩。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1:50～1:10)的硅胶柱上。这得到了42g(75％)呈黄色油状物的(2R)-3-(4-叔丁基苯基)-2-羟基丙酸苄酯。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.40-7.27(m,7H),7.10(d,J＝8.1Hz,2H),5.20(s,2H),4.49(t,J＝5.4Hz,1H),3.14-2.93(m,2H),1.31(s,9H)。
制备实施例7：单体M9的制备。
通过下述方案7中显示的方法制备单体M9。
方案7
Figure BDA0001545214400001951
实验细节
Figure BDA0001545214400001952
(2R)-2-羟基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酸：向1000-mL 3-颈圆底烧瓶中放入(2R)2-氨基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酸盐酸盐(10g,35.01mmol,1.00当量)。接着，在0℃下，滴加NaNO2(29g,420.29mmol,12.00当量)在水(150mL)中的溶液，同时搅拌。向其中加入硫酸(0.5M/L)(300mL)。在室温下，搅拌得到的溶液过夜。将得到的溶液用3×200ml的乙酸乙酯萃取，并合并有机层。将得到的混合物用3×200mL的盐水洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。这得到了11g(粗物质)呈黄色油状物的(2R)-2-羟基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酸。MS(ES,m/z):249(M-H)。
Figure BDA0001545214400001961
(2R)-2-羟基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酸苄酯(M9)：向1000-mL3-颈圆底烧瓶中放入(2R)2-羟基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酸(11g,43.97mmol,1.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(300mL)、碳酸钾(12g,86.82mmol,2.00当量)。接着，在0℃下，滴加(溴甲基)苯(9g,52.62mmol,1.20当量)，同时搅拌。在室温下，搅拌得到的溶液过夜。然后，通过加入100ml的水淬灭反应。将得到的溶液用3×150mL的乙酸乙酯萃取，并合并有机层。将得到的溶液用3×200mL的盐水洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。这得到了7.6g(51％)呈黄色油状物的(2R)-2-羟基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酸苄酯。1H NMR(DMSO,300MHz)δ:7.45-7.30(m,7H),7.25-7.17(m,2H),5.70(d,J＝2.7Hz,1H),5.10(s,2H),4.34-4.32(m,1H),3.04-2.98(m,1H),2.92-2.85(m,1H)。
制备实施例8：单体M10的制备。
通过下述方案8中显示的方法制备单体M10。
方案8
Figure BDA0001545214400001962
实验细节
Figure BDA0001545214400001971
4-(5-溴吡啶-2-基)吗啉：向1-L圆底烧瓶中放入5-溴-2-氯吡啶(50g,259.82mmol,1.00当量)在N,N-二甲基甲酰胺(300mL)中的溶液、吗啉(91g,1.04mol,4.00当量)、碳酸钾(108g,781.42mmol,3.00当量)。在120℃下搅拌得到的溶液过夜。将得到的溶液用5×150ml的乙酸乙酯萃取，并合并有机层。将得到的混合物用3×100mL的盐水洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将得到的混合物用PE:EA＝1:5洗涤。这得到了80g(63％)呈白色固体的4-(5-溴吡啶-2-基)吗啉。MS(ES,m/z):243(M+H)；1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:8.22(s,1H),7.57(d,J＝4.5Hz,1H),6.54(d,J＝2.4Hz,1H),3.82(t,J＝5.1Hz,4H),3.48(t,J＝5.1Hz,4H)。
Figure BDA0001545214400001972
(2E)-3-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]丙-2-烯酸甲酯：向用惰性氮气气氛吹扫并保持的250-mL圆底烧瓶中放入4-(5-溴吡啶-2-基)吗啉(5g,20.57mmol,1.00当量)在N,N-二甲基甲酰胺(120mL)中的溶液、丙-2-烯酸甲酯(3.54g,41.12mmol,2.00当量)、Pd(OAc)2(92mg,0.41mmol,0.02当量)、碳酸氢钠(3.46g,41.19mmol,2.00当量)、Bu4NCl(11.4g,41.02mmol,2.00当量)。在100℃下，搅拌得到的溶液3天。将得到的溶液用5×150mL的乙酸乙酯萃取，并合并有机层。将得到的混合物用3×100mL的盐水洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。过滤出固体。这得到了11.5g(56％)呈浅褐色固体的(2E)-3-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]丙-2-烯酸甲酯。MS(ES,m/z):249(M+H)；1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:8.30(s,1H),7.72-7.58(m,2H),6.64(d,J＝4.5Hz,1H),6.27(d,J＝8.0Hz,1H),3.84-3.80(m,7H),3.62(t,J＝4.8Hz,4H)。
Figure BDA0001545214400001981
(2E)-3-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]丙-2-烯酸：向500-mL圆底烧瓶中放入(2E)-3-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]丙-2-烯酸甲酯(11g,44.31mmol,1.00当量)在甲醇中/H2O(60:60mL)中的溶液、LiOH(10.6g,442.59mmol,10.00当量)。在80℃下，搅拌得到的溶液1小时。将得到的溶液用150ml的水稀释。将溶液的pH值用NaHCO3(饱和的)调节至6～7。将得到的溶液用5×150mL的乙酸乙酯萃取，并合并有机层。用3×150ml的盐水洗涤有机相。经无水硫酸钠干燥有机相，并在真空下浓缩。这得到了10.4g(粗物质)呈浅褐色固体的(2E)-3-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]丙-2-烯酸。MS(ES,m/z):245(M+H)。
Figure BDA0001545214400001982
(2E)-3-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]丙-2-烯酸苄酯：向250-mL圆底烧瓶中放入(2E)-3-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]丙-2-烯酸(4g,17.08mmol,1.00当量)在N,N-二甲基甲酰胺(70mL)中的溶液、碳酸钾(7.1g,51.37mmol,3.00当量)、(溴甲基)苯(4.4g,25.73mmol,1.50当量)。在室温下，搅拌得到的溶液过夜。将得到的溶液用5×150mL的乙酸乙酯萃取，并合并有机层。将得到的混合物用3×150mL的盐水洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将得到的混合物用1×70mL的PE洗涤。通过过滤收集固体。这得到了10g(72％)呈黄色固体的(2E)-3-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]丙-2-烯酸苄酯。MS(ES,m/z):325(M+H)；1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:8.30(s,1H),7.70-7.62(m,2H),7.45-7.32(m,5H),6.63(d,J＝4.5Hz,1H),6.32(d,J＝8.0Hz,1H),5.25(s,2H),3.82(t,J＝4.5Hz,4H),3.63-3.60(m,4H)。
Figure BDA0001545214400001991
(2R,3S)-2,3-二羟基-3-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]丙酸酯：向100-mL 3-颈圆底烧瓶中放入叔丁醇：H2O(20:20mL)、AD-混合物-α(AD-mix alpha)(8.6g)。接着，在0℃下，加入(2E)-3-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]丙-2-烯酸苄酯(2g,6.17mmol,1.00当量)和MeSO2NH2(586g,6.17mol,1.00当量)，同时搅拌。在室温下，搅拌得到的溶液3天。然后，通过加入Na2SO3淬灭反应。将得到的溶液用3×150mL的乙酸乙酯萃取，并合并有机层，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1:1)的硅胶柱上。这得到了5.4g(49％)呈浅黄色固体的(2R,3S)-2,3-二羟基-3-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]丙酸苄酯。MS(ES,m/z):359(M+H)。
Figure BDA0001545214400001992
(2R)-2-羟基-3-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]丙酸苄酯(M10)：向100-mL圆底烧瓶中放入(2R,3S)-2,3-二羟基-3-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]丙酸苄酯(1.5g,4.19mmol,1.00当量)在二氯甲烷(15mL)中的溶液、三氟乙酸(5mL)、Et3SiH(10mL)。在50℃下，搅拌得到的溶液3天。将得到的混合物在真空下浓缩。然后，通过加入水/冰淬灭反应。将溶液的pH值用饱和的碳酸氢钠调节至9。将得到的溶液用3×40mL的二氯甲烷萃取，并合并有机层，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1:2)的硅胶柱上。这得到了2.3g(27％)呈黄色油状物的(2R)-2-羟基-3-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]丙酸苄酯。MS(ES,m/z):343(M+H)；1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:8.02(s,1H),7.43-7.32(m,6H),6.54(d,J＝4.4Hz,1H),5.21(s,2H),4.52-4.46(m,1H),3.84(t,J＝7.8Hz,4H),3.48(t,J＝4.8Hz,4H)3.05-3.01(m,1H),2.91-2.85(m,1H)。
制备实施例9：单体M11的制备。
通过下述方案9中显示的方法制备单体M11。
方案9
Figure BDA0001545214400002001
实验细节
Figure BDA0001545214400002002
(2R)-3-(4-氰基苯基)-2-羟基丙酸：向500-mL 3-颈圆底烧瓶中放入(2R)2-氨基-3-(4-氰基苯基)丙酸(10g,52.58mmol,1.00当量)、0.5M硫酸(100mL)。接着，在0℃下，滴加NaNO2(21.8g,315.94mmol,5.98当量)在水(20mL)中的溶液，同时搅拌。在室温下，搅拌得到的溶液18小时。将得到的溶液用2×500mL的乙酸乙酯萃取，并合并有机层。将有机混合物用2×500mL的盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。过滤出固体。在真空下浓缩滤液。这得到了9g(粗物质)呈浅黄色液体的(2R)-3-(4-氰基苯基)-2-羟基丙酸。MS(ES,m/z):190(M-H)。
Figure BDA0001545214400002003
(2R)-3-(4-氰基苯基)-2-羟基丙酸苄酯(M11)：向250-mL圆底烧瓶中放入(2R)3-(4-氰基苯基)-2-羟基丙酸(9g,47.08mmol,1.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(150mL)。接着，在0℃下，分部分加入碳酸钾(20.6g,149.05mmol,3.17当量)。在0℃下，向其中滴加BnBr(16.9g,98.81mmol,2.10当量)，同时搅拌。在室温下，搅拌得到的溶液16小时。将得到的溶液用50mL的水稀释，并用2×200mL的乙酸乙酯萃取。合并有机层。用3×150mL的饱和NaCl洗涤合并的混合物，并经无水硫酸钠干燥。过滤出固体。在真空下浓缩滤液。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1/10-1/5)的硅胶柱上。这得到了2.5g(19％)呈浅黄色液体的(2R)-3-(4-氰基苯基)-2-羟基丙酸苄酯。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.50(d,J＝4.0Hz,2H),7.43-7.32(m,5H),7.23(d,J＝4.0Hz,2H),5.31-5.13(m,2H),4.53-4.49(m,1H),3.21-3.15(m,1H),3.06-2.99(m,1H)。
制备实施例10：单体M16的制备。
通过下述方案10中显示的方法制备单体M16。
方案10
Figure BDA0001545214400002011
实验细节
Figure BDA0001545214400002012
(2R)-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-3-[4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基]丙酸苄酯：向用惰性氮气气氛吹扫并保持的250-mL圆底烧瓶中放入(2R)-3-(4-溴苯基)-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙酸苄酯(14.53g,32.33mmol,1.00当量)、4,4-二氟哌啶(6.2g,51.19mmol,1.20当量)、Cs2CO3(19g,3.00当量)、X-PhOS(309mg,0.02当量)、甲苯(50mL)、Pd(OAc)2(145mg,0.65mmol,0.02当量)。在90℃下，搅拌得到的溶液16小时。将得到的混合物在真空下浓缩。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1:6)的硅胶柱上。这得到了12.28g(78％)呈无色油状物的(2R)-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-3-[4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基]丙酸苄酯。
Figure BDA0001545214400002021
(2R)-3-[4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基]-2-羟基丙酸苄酯(M16)：向100-mL 3-颈圆底烧瓶中放入(2R)-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-3-[4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基]丙酸苄酯(12.28g,25.08mmol,1.00当量)、四氢呋喃(30mL)、TBAF(8.4g,32.13mmol,1.20当量)。在室温下，搅拌得到的溶液20分钟。将得到的混合物在真空下浓缩。将得到的溶液用100mL的乙酸乙酯稀释。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1:10)的硅胶柱上。这得到了6.8g(72％)呈白色固体的(2R)-3-[4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基]-2-羟基丙酸苄酯。MS(ES,m/z):376(M+H)。
制备实施例11：单体M17的制备。
通过下述方案11中显示的方法制备单体M17。
方案11
Figure BDA0001545214400002022
实验细节
Figure BDA0001545214400002023
(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-4,4,4-三氟丁酸苄酯：向100-mL圆底烧瓶中放入N,N-二甲基甲酰胺(15mL)、2-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-4,4,4-三氟丁酸(1.5g,5.83mmol,1.00当量)、Cs2CO3(5.7g,17.49mmol,3.00当量)、BnBr(1.1g,6.43mmol,1.10当量)。在室温下，搅拌得到的溶液4小时。将得到的溶液用20mL的水稀释，用3×30mL的乙酸乙酯萃取，并合并有机层。将有机层用1×40mL的盐水洗涤。经无水硫酸钠干燥有机层，并在真空下浓缩。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1:20)的硅胶柱上。这得到了1.3g(64％)呈白色固体的(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-4,4,4-三氟丁酸苄酯。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.40-7.34(m,5H),5.25(s,2H),4.60-4.59(m,1H),2.78-2.71(m,2H),1.45(s,9H)。
Figure BDA0001545214400002031
苄基-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4,4,4-三氟丁酸酯：向250-mL圆底烧瓶中放入N,N-二甲基甲酰胺(25mL)、苄基-2-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-4,4,4-三氟丁酸酯(3.1g,8.93mmol,1.00当量)、Ag2O(5.4g)、CH3I(17g,119.77mmol,13.42当量)。在60℃下，搅拌得到的溶液2小时。过滤出固体。滤液用80mL的水稀释，用3×50mL的乙酸乙酯萃取，并合并有机层。将有机层用1×20mL的盐水洗涤。经无水硫酸钠干燥有机层，并在真空下浓缩。这得到了2.8g(87％)呈黄色油状物的苄基-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4,4,4-三氟丁酸酯。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.38-7.35(m,5H),5.26-5.20(m,2H),4.47-4.44(m,1H),2.96-2.89(m,3H),2.79-2.63(m,2H),1.47-1.41(m,9H)。
Figure BDA0001545214400002032
2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4,4,4-三氟丁酸(M17)：向100-mL圆底烧瓶中放入乙酸乙酯(20mL)、苄基-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4,4,4-三氟丁酸酯(3.1g,8.58mmol,1.00当量)、钯碳(300mg)，向上述引入氢气。在室温下，搅拌得到的溶液1小时。过滤出固体。在真空下浓缩滤液。这得到了2.1g(90％)呈黄色油状物的2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4,4,4-三氟丁酸。
制备实施例12：单体M19的制备。
通过下述方案12中显示的方法制备单体M19。
方案12
Figure BDA0001545214400002041
实验细节
Figure BDA0001545214400002042
(2S)-2-[(二苯基亚甲基)氨基]-4-甲基戊-4-烯酸叔丁酯：向500-mL3-颈圆底烧瓶中放入2-[(二苯基亚甲基)氨基]乙酸叔丁酯(15g,50.78mmol,1.00当量)、1-溴丙-2-酮(8.2g,59.86mmol,1.20当量)、甲苯(150mL)、氯甲烷(65mL)。接着，在-20℃下，分部分加入CAS:200132-54-3(1.57g,2.59mmol,0.05当量)。在-20℃下，向其中滴加氢氧化钾(28.6g,510.71mmol,10.00当量)在水(30mL)中的溶液，同时搅拌。在-20℃下，搅拌得到的溶液48小时。过滤出固体。用水(50mL×3)和盐水(50mL×1)洗涤滤液。经无水硫酸钠干燥有机相，并在真空下浓缩。通过色谱纯化粗产物，采用下述条件(IntelFlash-1)：柱C18硅胶；流动相，CH3CN/H2O(0.5％NH3H2O)；检测器，UV 254nm。这得到了12.0g(68％)呈白色固体的(2S)-2-[(二苯基亚甲基)氨基]-4-甲基戊-4-烯酸叔丁酯。MS(ES,m/z):350(M+H)；1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.64-7.61(m,2H),7.45-7.28(m,6H),7.19-7.16(m,2H),4.74-4.72(m,2H),4.10-4.06(m,1H),2.62-2.57(m,2H),1.52(s,3H),1.45(s,9H)。
Figure BDA0001545214400002051
(2S)-2-氨基-4-甲基戊-4-烯酸叔丁酯：向250-mL圆底烧瓶中放入(2S)-2-[(二苯基亚甲基)氨基]-4-甲基戊-4-烯酸叔丁酯(10g,28.62mmol,1.00当量)在2N HCl(100mL)中的溶液。在室温下，搅拌得到的溶液1小时。将得到的溶液用3×30mL的正己烷萃取并合并水层。将水相的pH值用NaHCO3(饱和的)调节至9。将得到的溶液用4×30mL的乙酸乙酯萃取，并合并有机层。用3×30mL的盐水洗涤有机相。经无水硫酸钠干燥有机相，并在真空下浓缩。这得到了4.2g(79％)呈浅黄色油状物的(2S)-2-氨基-4-甲基戊-4-烯酸叔丁酯。MS(ES,m/z):186(M+H)。
Figure BDA0001545214400002052
(2S)-2-氨基-4-甲基戊-4-烯酸：向250-mL圆底烧瓶中放入(2S)-2-氨基-4-甲基戊-4-烯酸叔丁酯(4.2g,22.67mmol,1.00当量)在二氯甲烷(20mL)中的溶液，三氟乙酸(10mL)。将得到的溶液在室温下搅拌2小时。将得到的混合物在真空下浓缩。这得到了3g(粗物质)呈褐色油状物的(2S)-2-氨基-4-甲基戊-4-烯酸。MS(ES,m/z):128(M-H)。
Figure BDA0001545214400002053
(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-4-甲基戊-4-烯酸：向250-mL圆底烧瓶中放入(2S)-2-氨基-4-甲基戊-4-烯酸(3g,23.23mmol,1.00当量)在二噁烷(100mL)中的溶液、(Boc)2O(7.5g,34.36mmol,1.50当量)、氢氧化钠(3g,75.00mmol,3.00当量)在水(5mL)中的溶液。在室温下，搅拌得到的溶液1小时。将得到的溶液用2×20mL的正己烷萃取，并合并水相。将水相的pH值用HCl(2N.)调节至6-5。将得到的溶液用3×30mL的乙酸乙酯萃取，并合并有机层。用3×30的盐水洗涤有机相。经无水硫酸钠干燥有机相，并在真空下浓缩。这得到了3.5g(66％)呈浅黄色油状物的(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-4-甲基戊-4-烯酸。MS(ES,m/z):228(M-H)。
Figure BDA0001545214400002061
(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-4-甲基戊-4-烯酸苄酯：向250-Ml圆底烧瓶中放入(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-4-甲基戊-4-烯酸(3.5g,15.27mmol,1.00当量)在N,N-二甲基甲酰胺(80mL)中的溶液、BnBr(3.2g,18.71mmol,1.20当量)、碳酸钾(6.3g,45.58mmol,3.00当量)。在室温下，搅拌得到的溶液过夜。然后，通过加入水(100ml)淬灭反应。将得到的溶液用3×40mL的乙酸乙酯萃取，并合并有机层。将有机相用3×30mL的盐水洗涤。经无水硫酸钠干燥有机相，并在真空下浓缩。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1:10)的硅胶柱上。这得到了4g(82％)呈浅黄色油状物的(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-4-甲基戊-4-烯酸苄酯。MS(ES,m/z):320(M+H)；1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.39-7.33(m,5H),5.23-5.12(m,2H),4.96-4.94(m,1H),4.80(d,J＝14.0Hz,2H),4.47-4.46(m,1H),2.58-2.51(m,1H),2.42-2.35(m,1H),1.73(s,3H),1.27(s,9H)。
Figure BDA0001545214400002062
(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-甲基戊-4-烯酸苄酯：向250-mL圆底烧瓶中放入(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-4-甲基戊-4-烯酸苄酯(5.2g,16.28mmol,1.00当量)在N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液、Ag2O(11.2g,3.00当量)、AcOH(1g,16.65mmol,1.00当量)、CH3I(23g,162.04mmol,10.00当量)。在室温下，搅拌得到的溶液过夜。过滤出固体。用水(200mL)稀释滤液，并用3×70mL的乙酸乙酯萃取，并合并有机层。用2×50mL的盐水洗涤有机相。经无水硫酸钠干燥有机相，并在真空下浓缩。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1:10)的硅胶柱上。这得到了4g(74％)呈浅黄色油状物的(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-甲基戊-4-烯酸苄酯。MS(ES,m/z):334(M+H)；1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.36(s,5H),5.23(s,2H),5.13-5.06(m,0.5H),4.83-4.73(m,2.5H),2.83-2.77(m,3H),2.66-2.46(m,2H),1.78(s,3H),1.47-1.33(m,9H)。
Figure BDA0001545214400002071
(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-氧代戊酸苄酯：向100-mL圆底烧瓶中放入(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-甲基戊-4-烯酸苄酯(4g,12.00mmol,1.00当量)在CH3CN:H2O:EA(mL)中的溶液、RuCl3(124mg,0.05当量)、NaIO4(10.3g,4.00当量)在室温下，搅拌得到的溶液1小时。将得到的溶液用3×60mL的乙酸乙酯萃取，并合并有机层。用3×30mL的盐水洗涤有机相。经无水硫酸钠干燥有机相，并在真空下浓缩。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1:10)的硅胶柱上。这得到了3g(75％)呈浅褐色油状物的(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-氧代戊酸苄酯。MS(ES,m/z):336(M+H)；1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.35(s,5H),5.20-5.10(m,2H),4.70-4.66(m,1H),2.94-2.74(m,5H),2.24-2.22(m,3H),1.49-1.31(m,9H)。
Figure BDA0001545214400002072
(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4,4-二氟戊酸苄酯：向30-mL小瓶中放入(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-氧代戊酸苄酯(500mg,1.49mmol,1.00当量)在二氯甲烷(3mL)、甲醇(0.01mL)中的溶液。接着，在0℃下，滴加DAST(1.5mL)，同时搅拌。在室温下，搅拌得到的溶液过夜。然后，通过加入水/冰淬灭反应。将溶液的pH值用NaHCO3(饱和的)调节至9。将得到的溶液用3×50mL的二氯甲烷萃取，并合并有机层。用3×30mL的盐水洗涤有机相。经无水硫酸钠干燥有机相，并在真空下浓缩。这得到了1.8g(42％)呈黄色油状物的(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4,4-二氟戊酸苄酯。MS(ES,m/z):338(M+H)；1H NMR(DMSO,300MHz)δ:7.37-7.33(m,5H),5.20-5.09(m,2H),4.82-4.59(m,1H),2.77-2.76(m,3H),2.57-2.47(m,2H),1.72-1.57(m,3H),1.41-1.30(m,9H)。
Figure BDA0001545214400002081
(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4,4-二氟戊酸(M19)：向100-mL圆底烧瓶中放入(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4,4-二氟戊酸苄酯(900mg,2.52mmol,1.00当量)在甲醇中(20mL)中的溶液、钯碳(50mg)。向上述中引入氢气。在室温下，搅拌得到的溶液30分钟。过滤出固体。在真空下浓缩滤液。这得到了700mg(粗物质)呈白色固体的(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4,4-二氟戊酸。MS(ES,m/z):268(M+H)。
制备实施例13：单体M20的制备。
通过下述方案13中显示的方法制备单体M20。
方案13
Figure BDA0001545214400002091
实验细节
Figure BDA0001545214400002092
(2S)-2-[[(苄氧基)羰基]氨基]-3-羟基丙酸叔丁酯：向2-L圆底烧瓶中放入(2S)-2-[[(苄氧基)羰基]氨基]-3-羟基丙酸(50g,209.01mmol,1.00当量)、乙腈(400mL、甲烷过氧酸钾(potassium potassium methaneperoxoate)(180g,1.29mol,6.50当量)、苄基三乙基氯化铵(benzyltriethylazanium chloride)(47g,206.35mmol,1.00当量)。在室温下，搅拌得到的溶液5小时。加入2-溴-2-甲基丙烷(250mL，10.20当量)。在油浴中，在50℃下搅拌得到的溶液过夜。将反应混合物冷却。将得到的混合物在真空下浓缩。残余物溶于1.5L的乙酸乙酯中。将得到的溶液用1×500mL的H2O洗涤。将有机层用2×400mL的盐水洗涤。经无水硫酸钠干燥有机层，并在真空下浓缩。这得到了39g(63％)呈白色固体的(2S)-2-[[(苄氧基)羰基]氨基]-3-羟基丙酸叔丁酯。MS(ES,m/z):296(M+H)。
Figure BDA0001545214400002101
(2R)-2-[[(苄氧基)羰基]氨基]-3-碘丙酸叔丁酯：向250-mL圆底烧瓶中放入N,N-二甲基甲酰胺(150mL)、(2S)-2-[[(苄氧基)羰基]氨基]-3-羟基丙酸叔丁酯(20g,67.72mmol,1.00当量)。接着，在0℃下，分部分加入甲基三苯氧基碘化鏻(43g,95.09mmol,1.30当量)，同时搅拌。将得到的溶液在室温下搅拌2小时。用水/冰浴将反应混合物冷却至0℃。然后，通过加入30g的碳酸氢钠淬灭反应。将得到的溶液用260mL的H2O稀释。得到的溶液用3×300mL的乙酸乙酯萃取，并合并有机层。用2×200mL的氢氧化钠水溶液(0.05mol/L)洗涤有机层。用1×200mL的盐水洗涤有机层。经无水硫酸钠干燥有机层，并在真空下浓缩。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1:100-1:30)的硅胶柱上。这得到了20g(73％)呈无色油状物的(2R)2-[[(苄氧基)羰基]氨基]-3-碘丙酸叔丁酯。MS(ES,m/z):406(M+H)。
Figure BDA0001545214400002102
(2S)-2-[[(苄氧基)羰基]氨基]-5,5,5-三氟-4-羟基-4-(三氟甲基)戊酸叔丁酯：向用惰性氮气气氛吹扫并保持的250-mL圆底烧瓶中放入N,N-二甲基甲酰胺(50mL)、锌(16g,244.61mmol,5.00当量)、二碘烷(diiodane)(1.25g,4.92mmol,0.10当量)，然后搅拌混合物，反应混合物转变成无色，向反应混合物中加入(2R)2-[[(苄氧基)羰基]氨基]-3-碘丙酸叔丁酯(20g,49.35mmol,1.00当量)和I2(1.25g,4.92mmol,0.10当量)。接着，在-30℃下，加入六氟丙-2-酮(100mL,3.00当量)在N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液。在室温下，搅拌得到的溶液4小时。将得到的溶液用500mL的冰水稀释。将得到的溶液用3×200mL的乙酸乙酯萃取，并合并有机层。用3×100mL的盐水洗涤有机层。经无水硫酸钠干燥有机层，并在真空下浓缩。通过Flash-Prep-HPLC纯化粗产物，使用下述条件(IntelFlash-1)：柱，C18硅胶；流动相，在20分钟内，CH3CN/H2O＝30％升高至CH3CN/H2O＝65％；检测器，UV 220nm。这得到了17g(77％)呈白色固体的(2S)-2-[[(苄氧基)羰基]氨基]-5,5,5-三氟-4-羟基-4-(三氟甲基)戊酸叔丁酯。MS(ES,m/z):446(M+H)；1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.52-7.3(m,5H),6.15-5.80(br,1H),5.16(s,2H),4.52-4.40(m,1H),2.80-2.70(m,1H),2.40-2.25(m,1H),1.50(s,9H)。
Figure BDA0001545214400002111
(2S)-2-[[(苄氧基)羰基]氨基]-5,5,5-三氟-4-(三氟甲基)戊酸叔丁酯：向用惰性氮气气氛吹扫并保持的250-mL圆底烧瓶中放入Tol(50mL)、(2S)-2-[[(苄氧基)羰基]氨基]-5,5,5-三氟-4-羟基-4-(三氟甲基)戊酸叔丁酯(12.34g,27.71mmol,1.00当量)、2-氯-2-氧代乙酸苯酯(7.4g,40.09mmol,1.45当量)。接着，滴加吡啶(3g,37.93mmol,1.40当量)，同时在0℃下，搅拌1小时。过滤出固体。将得到的混合物在真空下浓缩。在油浴中，在100℃下，向其中加入AIBN(1.8g,10.96mmol,0.40当量)，并将粗产物加入氢化三丁基锡(14.4g,49.65mmol,1.80当量)和甲苯中。在油浴中，在100℃下，搅拌得到的溶液1小时。将反应混合物冷却。将得到的溶液用100mL的醚稀释。然后，通过加入30g的KF/Al2O3淬灭反应。在室温下，搅拌反应混合物1小时。过滤出固体。将得到的混合物在真空下浓缩。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1:100-1:30)的硅胶柱上。通过Flash-Prep-HPLC纯化粗产物，使用下述条件(IntelFlash-1)：柱，C18硅胶；流动相，在20分钟内，CH3CN/H2O＝40％升高至CH3CN/H2O＝78％；检测器，UV 254nm。这得到了1.2g(10％)呈白色固体的(2S)-2-[[(苄氧基)羰基]氨基]-5,5,5-三氟-4-(三氟甲基)戊酸叔丁酯。MS(ES,m/z):430(M+H)；1H NMR:(300MHz,CDCl3,ppm):7.46-7.31(m,5H),5.46-5.30(br,1H),5.15(s,2H),4.50-4.30(m,1H),3.40-3.20(m,1H),2.45-2.00(m,2H),1.49(s,9H)。
Figure BDA0001545214400002121
(2S)-2-氨基-5,5,5-三氟-4-(三氟甲基)戊酸叔丁酯：向100-mL圆底烧瓶中放入钯碳(400mg)、甲醇(40mL)、(2S)-2-[[(苄氧基)羰基]氨基]-5,5,5-三氟-4-(三氟甲基)戊酸叔丁酯(2.1g,4.89mmol,1.00当量)，向上述物质中引入氢气。在室温下，搅拌得到的溶液过夜。过滤出固体。将得到的混合物在真空下浓缩。这得到了1.4g(97％)呈无色油状物的(2S)-2-氨基-5,5,5-三氟-4-(三氟甲基)戊酸叔丁酯。MS(ES,m/z):296(M+H)。
Figure BDA0001545214400002122
(2S)-2-[苄基(甲基)氨基]-5,5,5-三氟-4-(三氟甲基)戊酸叔丁酯：向250-mL圆底烧瓶中放入四氢呋喃(40mL)、(2S)-2-氨基-5,5,5-三氟-4-(三氟甲基)戊酸叔丁酯(1.35g,4.57mmol,1.00当量)。接着，在0℃下，滴加苯甲醛(1.17g,11.03mmol,2.50当量)。在室温下，搅拌得到的溶液2小时。在0℃下，向其中分部分加入NaBH3CN(820mg,13.23mmol,3.00当量)。在室温下，搅拌得到的溶液2小时。在0℃下，向混合物中分部分加入甲醛(330mg,10.99mmol,2.50当量)。在0℃下，向其中分部分加入NaBH3CN(820mg,13.23mmol,3.00当量)。在室温下，搅拌得到的溶液过夜。过滤出固体。将得到的混合物在真空下浓缩。通过制备TLC(乙醚：正己烷＝1:1)纯化残余物。这得到了800mg(44％)呈无色油状物的(2S)-2-[苄基(甲基)氨基]-5,5,5-三氟-4-(三氟甲基)戊酸叔丁酯。MS(ES,m/z):400(M+H)。
Figure BDA0001545214400002131
(2S)-5,5,5-三氟-2-(甲基氨基)-4-(三氟甲基)戊酸叔丁酯：向50-mL圆底烧瓶中放入(2S)-2-[苄基(甲基)氨基]-5,5,5-三氟-4-(三氟甲基)戊酸叔丁酯(240mg,0.60mmol,1.00当量)、乙酸乙酯(10mL)、钯碳(50mg)。向上述物质中引入H2(气体)。在室温下，搅拌得到的溶液3小时。这得到了130mg(70％)呈无色油状物的(2S)-5,5,5-三氟-2-(甲基氨基)-4-(三氟甲基)戊酸叔丁酯。MS(ES,m/z):310(M+H)。
Figure BDA0001545214400002132
(2S)-2-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基](甲基)氨基]-5,5,5-三氟-4-(三氟甲基)戊酸叔丁酯：向8-mL圆底烧瓶中放入二噁烷(2mL)、水(1滴)、(2S)-5,5,5-三氟-2-(甲基氨基)-4-(三氟甲基)戊酸叔丁酯(130mg,0.42mmol,1.00当量)、NaHCO3(43mg,0.51mmol,1.20当量)、9H-芴-9-基甲基氯甲酸酯(120mg,0.46mmol,1.10当量)。在室温下，搅拌得到的溶液3小时。将得到的混合物在真空下浓缩。通过制备TLC(EtOAc:PE＝1:5)纯化残余物。这得到了150mg(67％)呈无色油状物的(2S)-2-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基](甲基)氨基]-5,5,5-三氟-4-(三氟甲基)戊酸叔丁酯。MS(ES,m/z):554(M+Na)。
Figure BDA0001545214400002133
(2S)-2-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基](甲基)氨基]-5,5,5-三氟-4-(三氟甲基)戊酸(M20)：向50-mL圆底烧瓶中放入二氯甲烷(10mL)、(2S)-2-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基](甲基)氨基]-5,5,5-三氟-4-(三氟甲基)戊酸叔丁酯(150mg,0.28mmol,1.00当量)。接着，滴加三氟乙酸(3mL)，同时搅拌。在室温下，搅拌得到的溶液4小时。将得到的混合物在真空下浓缩。这得到了210mg呈无色油状物的(2S)-2-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基](甲基)氨基]-5,5,5-三氟-4-(三氟甲基)戊酸。MS(ES,m/z):476(M+H)；1H NMR:(300MHz,CDCl3,ppm):7.82-7.78(m,2H),7.63-7.50(m,2H),7.47-7.30(m,4H),4.82-4.30(m,5H),2.90-2.78(m,3H),2.60-2.20(m,2H)。
制备实施例14：单体M21的制备。
通过下述方案14中显示的方法制备单体M21。
方案14
Figure BDA0001545214400002141
实验细节
Figure BDA0001545214400002142
4-(4-溴-2-氟苯基)吗啉：向用惰性氮气气氛吹扫并保持的1-L圆底烧瓶中放入4-溴-2-氟-1-碘苯(15g,49.85mmol,1.00当量)在甲苯(300mL)中的溶液、Pd2(dba)3(1.3g,1.42mmol,0.03当量)、Cs2CO3(41g,125.45mmol,2.50当量)、XantPhos(2.9g,5.01mmol,0.10当量)、吗啉(4.3g,49.36mmol,1.00当量)。在100℃下搅拌得到的溶液过夜。然后，通过加入150mL的水淬灭反应。将得到的溶液用3×100mL的乙酸乙酯萃取，并合并有机层，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1:15)的硅胶柱上。这得到了10.5g(81％)呈黄色固体的4-(4-溴-2-氟苯基)吗啉。MS(ES,m/z):260(M+H)。
Figure BDA0001545214400002151
(2E)-3-[3-氟-4-(吗啉-4-基)苯基]丙-2-烯酸苄酯：向用惰性氮气气氛吹扫并保持的100-mL圆底烧瓶中放入4-(4-溴-2-氟苯基)吗啉(1.25g,4.81mmol,1.00当量)、Pd(OAc)2(50mg,0.22mmol,0.05当量)、碳酸氢钠(810mg,9.64mmol,2.00当量)在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液、Bu4NCl(2.7g,9.72mmol,2.00当量)、丙-2-烯酸苄酯(1.6g,9.87mmol,2.00当量)。在100℃下，搅拌得到的溶液36小时。然后，通过加入水淬灭反应。将得到的溶液用4×100mL的乙酸乙酯萃取，并合并有机层。用3×60mL的盐水洗涤有机相。经无水硫酸钠干燥有机相，并在真空下浓缩。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1:5)的硅胶柱上。这得到了10.5g(80％)呈黄色固体的(2E)-3-[3-氟-4-(吗啉-4-基)苯基]丙-2-烯酸苄酯。MS(ES,m/z):342(M+H)。
Figure BDA0001545214400002152
(2R,3S)-3-[3-氟-4-(吗啉-4-基)苯基]-2,3-二羟基丙酸苄酯：向250-mL 3-颈圆底烧瓶中放入AD-mix-α(12.3g)在叔丁醇/H2O(60:60mL)中的溶液。接着，在0℃下，分部分加入(2E)-3-[3-氟-4-(吗啉-4-基)苯基]丙-2-烯酸苄酯(3g,8.79mmol,1.00当量)。在0℃下，向其中分部分加入MeSO2NH2(1.23g,1.00当量)。在室温下，搅拌得到的溶液3天。然后，通过加入Na2SO3淬灭反应。将得到的溶液用3×100mL的乙酸乙酯萃取，并合并有机层。用3×60mL的盐水洗涤有机相。经无水硫酸钠干燥有机相，并在真空下浓缩。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1:1)的硅胶柱上。这得到了9.5g(72％)呈黄色油状物的(2R,3S)-3-[3-氟-4-(吗啉-4-基)苯基]-2,3-二羟基丙酸苄酯。MS(ES,m/z):376(M+H)。
Figure BDA0001545214400002161
(2R)-3-[3-氟-4-(吗啉-4-基)苯基]-2-羟基丙酸苄酯(M21)：向40-mL小瓶中放入(2R,3S)-3-[3-氟-4-(吗啉-4-基)苯基]-2,3-二羟基丙酸苄酯(900mg,2.40mmol,1.00当量)在二氯甲烷(2mL)中的溶液、Et3SiH(4mL)、三氟乙酸(2mL)。在室温下，搅拌得到的溶液3天。然后，通过加入水/冰淬灭反应。将得到的溶液用萃取3×80mL的乙酸乙酯，并合并有机层。用3×60mL的盐水洗涤有机相。经无水硫酸钠干燥有机相，并在真空下浓缩。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1:3)的硅胶柱上。这得到了4.1g(48％)呈淡红色油状物的(2R)-3-[3-氟-4-(吗啉-4-基)苯基]-2-羟基丙酸苄酯。MS(ES,m/z):360(M+H)。
制备实施例15：单体M24的制备。
通过下述方案15中显示的方法制备单体M24。
方案15
Figure BDA0001545214400002162
实验细节
Figure BDA0001545214400002163
(2R)-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-3-[4-(4-氟苯基)苯基]丙酸苄酯：向用惰性氮气气氛吹扫并保持的100-mL圆底烧瓶中放入(4-氟苯基)硼酸(1g,7.15mmol,1.50当量)、二噁烷(20mL)、水(2mL)、(2R)3-(4-溴苯基)-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙酸苄酯(2g,4.45mmol,1.00当量)、碳酸钠(1.2g,11.32mmol,2.50当量)、Pd(PPh3)4(250mg,0.22mmol,0.05当量)。在70℃下，搅拌得到的溶液3小时。将得到的混合物在真空下浓缩。将残余物应用在用石油醚的硅胶柱上。这得到了2.1g(粗物质)呈无色油状物的(2R)2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-3-[4-(4-氟苯基)苯基]丙酸苄酯。1H NMR(DMSO,300MHz)δ:7.70-7.54(m,4H),7.45(d,J＝4.2Hz,1H),7.39-7.25(m,8H),7.16(d,J＝4.2Hz,1H),5.14(s,2H),4.53-4.47(m,1H),3.06-2.86(m,2H),0.73(s,9H),-0.13(s,3H),-0.23(s,3H)。
Figure BDA0001545214400002171
(2R)-3-[4-(4-氟苯基)苯基]-2-羟基丙酸苄酯(M24)：(2R)2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-3-[4-(4-氟苯基)苯基]丙酸酯(2.1g,4.52mmol,1.00当量)、四氢呋喃(50mL)。接着，在0℃下，分部分加入TBAF(1.5g,5.74mmol,1.30当量)。在室温下，搅拌得到的溶液40分钟。然后，通过加入水/冰淬灭反应。将得到的溶液用3×60mL的乙酸乙酯萃取，并合并有机层。用3×50mL的盐水洗涤有机相。经无水硫酸钠干燥有机相，并在真空下浓缩。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1:10)的硅胶柱上。这得到了1.2g(76％)呈白色粗固体的(2R)3-[4-(4-氟苯基)苯基]-2-羟基丙酸苄酯。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.56-7.51(m,2H),7.46-7.32(m,7H),7.25-7.22(m,2H),7.17-7.11(m,2H),5.27-5.15(m,2H),4.53-4.47(m,1H),3.12-2.92(m,2H)。
制备实施例16：单体M25的制备。
通过下述方案16中显示的方法制备单体M25。
方案16
Figure BDA0001545214400002181
实验细节
Figure BDA0001545214400002182
(2R)-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-3-[4-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)苯基]丙酸苄酯：向用惰性氮气气氛吹扫并保持的250-mL圆底烧瓶中放入(2R)3-(4-溴苯基)-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙酸苄酯(1.58g,3.52mmol,1.00当量)、2-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(dioxaborolane)(1g,4.23mmol,1.20当量)、K3PO4(1.86g,8.76mmol,2.50当量)、Pd(dppf)2Cl2(130mg,0.18mmol,0.05当量)、二噁烷(25mL)、水(2.5mL)。在75℃下，搅拌得到的溶液2小时。过滤出固体。将得到的混合物在真空下浓缩。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1:50)的硅胶柱上。这得到了1.5g(89％)呈黄色油状物的(2R)-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-3-[4-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)苯基]丙酸苄酯。1H NMR(DMSO,300MHz)δ:7.40-7.28(m,7H),7.17(d,J＝4.0Hz,2H),6.07(t,J＝3.9Hz,1H),5.23-5.13(m,2H),4.44-4.40(m,1H),3.13-3.08(m,1H),2.98-2.91(m,1H),2.47-2.42(m,2H),2.04-2.03(m,2H),1.57(t,J＝6.1Hz,2H),1.01(s,6H),0.85(s,9H),-0.07(s,3H),-0.15(s,3H)。
Figure BDA0001545214400002183
(2R)-3-[4-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)苯基]-2-羟基丙酸苄酯(M25)：向100-mL 3-颈圆底烧瓶中放入(2R)2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-3-[4-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)苯基]丙酸苄酯(1.5g,3.13mmol,1.00当量)、四氢呋喃(25mL)。接着，在0℃下，滴加TBAF(980mg,3.75mmol,1.20当量)在四氢呋喃(5mL)中的溶液，同时搅拌。在室温下，搅拌得到的溶液1小时。然后，通过加入12mL的水/冰淬灭反应。将得到的溶液用3×25mL的乙酸乙酯萃取，并合并有机层。将得到的溶液用3×30mL的盐水洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1:20)的硅胶柱上。这得到了1g(88％)呈黄色油状物的(2R)3-[4-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)苯基]-2-羟基丙酸苄酯。MS(ES,m/z):365(M+H)；1H NMR(DMSO,300MHz)δ:7.41-7.28(m,7H),7.11(d,J＝4.0Hz,2H),6.08-6.06(m,1H),5.20(s,2H),4.53-4.49(m,1H),3.20-3.09(m,1H),3.02-2.98(m,1H),2.45-2.40(m,2H),2.02-2.00(m,2H),1.60-1.52(m,2H),0.99(s,6H)。
制备实施例17：单体M28的制备。
通过下述方案17中显示的方法制备单体M28。
方案17
Figure BDA0001545214400002191
实验细节
Figure BDA0001545214400002201
(2S)-2-[[(叔丁氧基)基]氨基]-3-(4-叔丁基苯基)丙酸：向250-mL圆底烧瓶中放入四氢呋喃(140mL)、(2S)-2-氨基-3-(4-叔丁基苯基)丙酸(7g,31.63mmol,1.00当量)。接着，在0℃下，滴加碳酸钾(10.9g,78.87mmol,2.50当量)在H2O(25mL)中的溶液，同时搅拌。在0℃下，向其中滴加Boc2O(10.2g,46.74mmol,1.50当量)在四氢呋喃(5mL)中的溶液，同时搅拌。在室温下，搅拌得到的溶液3小时。将溶液的pH值用氯化氢(3mol/L)调节至6。将得到的溶液用3×100mL的乙酸乙酯萃取，并合并有机层。用3×50mL的盐水洗涤有机层。将该层经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。这得到了14g呈白色固体的(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-3-(4-叔丁基苯基)丙酸。MS(ES,m/z):322(M+H)。
Figure BDA0001545214400002202
(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-3-(4-叔丁基苯基)丙酸甲酯：向100-mL圆底烧瓶中放入N,N-二甲基甲酰胺(80mL)、(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-3-(4-叔丁基苯基)丙酸(10.1g,31.42mmol,1.00当量)、Ag2O(14.6g,2.00当量)、CH3I(5.4g,38.04mmol,1.10当量)。在油浴中，在60℃下，搅拌得到的溶液2小时。将反应混合物冷却。将得到的溶液用200mL的冰水稀释。将得到的溶液用3×100mL的乙酸乙酯萃取，并合并有机层。用3×50mL的盐水洗涤有机层。经无水硫酸钠干燥有机层，并在真空下浓缩。这得到了11.7g(粗物质)呈浅黄色油状物的(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-3-(4-叔丁基苯基)丙酸甲酯。MS(ES,m/z):336(M+H)。
Figure BDA0001545214400002211
(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-3-(4-叔丁基苯基)丙酸甲酯：向250-mL3-颈圆底烧瓶中放入N,N-二甲基甲酰胺(150mL)、(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-3-(4-叔丁基苯基)丙酸甲酯(11.7g,34.88mmol,1.00当量)、Ag2O(16g,3.00当量)、CH3I(14.7g,103.56mmol,2.00当量)。在60℃下，搅拌得到的溶液2小时。将反应混合物冷却。将得到的溶液用400mL的冰水稀释。将得到的溶液用3×300mL的乙酸乙酯萃取，并合并有机层。用3×100mL的盐水洗涤有机层。经无水硫酸钠干燥有机层，并在真空下浓缩。这得到了13.7g(粗物质)呈浅黄色油状物的(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-3-(4-叔丁基苯基)丙酸甲酯。
Figure BDA0001545214400002212
(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-3-(4-叔丁基苯基)丙酸(M28)：向500-mL圆底烧瓶中放入甲醇(200mL),甲基(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-3-(4-叔丁基苯基)丙酸酯(13.7g,39.20mmol,1.00当量)。接着，在0℃下，滴加LiOH(9.4g,392.48mmol,10.00当量)在H2O(40mL)中的溶液，同时搅拌。在室温下，搅拌得到的溶液1小时。将得到的混合物在真空下浓缩。将溶液的pH值用氯化氢(12mol/L)调节至7。将得到的溶液用3×100mL的二氯甲烷萃取，并合并有机层，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。这得到了10g(76％)呈无色油状物的(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-3-(4-叔丁基苯基)丙酸。MS(ES,m/z):336(Ms+H)；1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.33-7.27(m,2H),7.17-7.11(m,2H),4.90-4.63(m,1H),3.35-3.23(m,1H),3.15-2.89(m,1H),2.75(d,J＝22.8Hz,3H),1.47-1.23(m,18H)。
制备实施例18：单体M29的制备。
通过下述方案18中显示的方法制备单体M29。
方案18
Figure BDA0001545214400002221
实验细节
Figure BDA0001545214400002222
(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-3-(4-苯基苯基)丙酸苄酯：向100-mL圆底烧瓶中放入N,N-二甲基甲酰胺(20mL)、(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-3-(4-苯基苯基)丙酸(3g,8.79mmol,1.00当量)、Cs2CO3(9g,27.62mmol,3.14当量)、BnBr(1.6g,9.36mmol,1.06当量)。在室温下，搅拌得到的溶液3小时。过滤出固体。将得到的溶液用3×30mL的乙酸乙酯萃取，合并有机层，并在真空下浓缩。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1:4)的硅胶柱上。这得到了4.5g呈白色固体的(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-3-(4-苯基苯基)丙酸苄酯。MS(ES,m/z):432(M+H)；1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.59-7.11(m,14H),5.23-5.19(m,2H),5.05-5.04(m,0.5H),4.72-4.65(m,0.5H),3.15-3.14(m,2H),1.44(s,9H)。
Figure BDA0001545214400002231
(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-3-(4-苯基苯基)丙酸苄酯：(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-3-(4-苯基苯基)丙酸苄酯(4.5g,10.43mmol,1.00当量)、Ag2O(4.8g),CH3I(7.4g,52.13mmol,5.00当量)。在60℃下，搅拌得到的溶液3小时。过滤出固体。将得到的溶液用3×30mL的乙酸乙酯萃取，并合并有机层，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1:5)的硅胶柱上。这得到了2.4g(52％)呈无色油状物的(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-3-(4-苯基苯基)丙酸苄酯。MS(ES,m/z):446(M+H)；1HNMR(300MHz,CD3OD):δ7.59-7.28(m,14H),5.22(s,2H),4.80-4.71(m,1H),3.37-3.11(m,2H),2.71(s,3H),1.48-1.45(m,9H)
Figure BDA0001545214400002232
(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-3-(4-苯基苯基)丙酸(M29)：
向100-mL圆底烧瓶中放入乙酸乙酯(10mL)、(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-3-(4-苯基苯基)丙酸苄酯(2.4g,5.39mmol,1.00当量)、钯碳(0.4g)、氢气(足够的g)在室温下，搅拌得到的溶液1小时。过滤出固体。在真空下浓缩滤液。这得到了1.4g(73％)呈无色油状物的(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-3-(4-苯基苯基)丙酸。
制备实施例19：单体M30的制备
通过下述方案19中显示的方法制备单体M30。
方案19
Figure BDA0001545214400002241
(2R)-3-(4-溴苯基)-2-羟基丙酸：向5-L 4-颈圆底烧瓶中放入硫酸/H2O(0.5mol/L)(3.2L)、(2R)2-氨基-3-(4-溴苯基)丙酸(100g,409.69mmol,1.00当量)。接着，在0℃下，滴加NaNO2(350g,5.07mol,12.38当量)在H2O(500mL)中的溶液，同时搅拌。在室温下，搅拌得到的溶液过夜。通过过滤收集固体。在烘箱中于减压下干燥固体。这得到了146g(73％)呈白色固体的(2R)3-(4-溴苯基)-2-羟基丙酸。MS(ES,m/z):243(M-H)。
Figure BDA0001545214400002242
(2R)-3-[4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基]-2-羟基丙酸：向用惰性氮气气氛吹扫并保持的1-L圆底烧瓶中放入二噁烷(500mL)、H2O(50mL)、(2R)-3-(4-溴苯基)-2-羟基丙酸(30g,122.41mmol,1.00当量)、2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(40g,190.41mmol,1.60当量)、K3PO4(65g,306.21mmol,2.50当量)、Pd(dppf)Cl2(4.5g,6.15mmol,0.05当量)。在油浴中，在75℃下，搅拌得到的溶液2小时。将反应混合物冷却。将得到的混合物在真空下浓缩。将残余物溶于100mL的乙醚中。过滤出固体。将固体溶于10mL的H2O和500mL的THF中。将溶液的pH值用氯化氢(12mol/L)调节至4-5。过滤出固体。将滤液经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。这得到了28g(92％)呈浅褐色固体的(2R)-3-[4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基]-2-羟基丙酸。MS(ES,m/z):249(M+H)。
Figure BDA0001545214400002251
(2R)-3-[4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基]-2-羟基丙酸苄酯(M30)：向500-mL圆底烧瓶中放入甲苯(300mL)、(2R)3-[4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基]-2-羟基丙酸(9g,36.25mmol,1.00当量)、苯基甲醇(10.3g,95.25mmol,2.50当量)、TsOH(2g,11.61mmol,0.30当量)、4A-MS(5.4g)。在油浴中，在110℃下，搅拌得到的溶液40分钟。将反应混合物冷却。过滤出固体。在真空下浓缩滤液。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1:10-1:3)的硅胶柱上。这得到了24g(98％)呈白色固体的(2R)-3-[4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基]-2-羟基丙酸苄酯。MS(ES,m/z):339(M+H)；1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.62-7.30(m,7H),7.13(d,J＝8.4Hz,2H),6.12-6.10(m,1H),5.24(s,2H),4.52-4.48(m,1H),4.35-4.32(m,2H),3.96-3.92(m,2H),3.16-2.95(m,2H),2.67-2.49(m,2H)。
制备实施例20：单体M33的制备。
通过下述方案20中显示的方法制备单体M33。
方案20
Figure BDA0001545214400002261
实验细节
Figure BDA0001545214400002262
(2S)-3-(4-溴-3-氟苯基)-2-[(二苯基亚甲基)氨基]丙酸叔丁酯：向1000-mL 3-颈圆底烧瓶中放入2-[(二苯基亚甲基)氨基]乙酸叔丁酯(30g,101.57mmol,1.00当量)、甲苯(315mL)、1-溴-4-(溴甲基)-2-氟苯(54g,201.55mmol,1.98当量)在氯仿(135mL)中的溶液、O-烯丙基-N-(9-蒽基甲基)溴化金鸡钠碱(cinchonidinium)(1.1g,2.09mmol,0.02当量)、氢氧化钾(56g,998.04mmol,9.83当量)。在-20℃下，搅拌得到的溶液3天。将得到的溶液用1000mL的EA稀释。将得到的溶液用3×1000mL的H2O洗涤。经硫酸钠干燥有机层。过滤出固体。在真空下浓缩滤液。将残余物应用在用H2O/ACN(1/9)的C18反相柱上。这得到了28g(57％)呈浅黄色油状物的(2S)-3-(4-溴-3-氟苯基)-2-[(二苯基亚甲基)氨基]丙酸叔丁酯。MS(ES,m/z):482(M+H)。
Figure BDA0001545214400002271
(2S)-2-氨基-3-(4-溴-3-氟苯基)丙酸叔丁酯：向2-L 3-颈圆底烧瓶中放入(2S)-3-(4-溴-3-氟苯基)-2-[(二苯基亚甲基)氨基]丙酸叔丁酯(28g,58.04mmol,1.00当量)、四氢呋喃(580mL)、柠檬酸(580mL)。在室温下，搅拌得到的溶液4小时。将得到的混合物在真空下浓缩。将得到的溶液用1000mL的水稀释。将得到的溶液用3×200mL的乙醚萃取，并合并水层。将水层的pH值用碳酸氢钠调节至8，并用3×300mL的乙酸乙酯萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。这得到了14.8g(80％)呈浅黄色油状物的(2S)-2-氨基-3-(4-溴-3-氟苯基)丙酸叔丁酯。MS(ES,m/z):318(M+H)。
Figure BDA0001545214400002272
(2S)-2-氨基-3-(4-溴-3-氟苯基)丙酸：向500-mL圆底烧瓶中放入(2S)-2-氨基-3-(4-溴-3-氟苯基)丙酸叔丁酯(5.9g,18.54mmol,1.00当量)、二氯甲烷(200mL、三氟乙酸(21g,185.77mmol,10.02当量)。在室温下，搅拌得到的溶液3天。将得到的混合物在真空下浓缩。将残余物应用在用H2O/ACN(1/3)的C18反相柱上。这得到了5.4g(粗物质)呈白色固体的(2S)-2-氨基-3-(4-溴-3-氟苯基)丙酸。MS(ES,m/z):262(M+H)。
Figure BDA0001545214400002273
(2S)-3-(4-溴-3-氟苯基)-2-羟基丙酸：向500-mL 3-颈圆底烧瓶中放入(2S)-2-氨基-3-(4-溴-3-氟苯基)丙酸(5.4g,20.60mmol,1.00当量)、三氟乙酸(28.3g,250.35mmol,12.15当量)、水(180mL)，向上述物质中慢慢地加入NaNO2(17.1g,247.83mmol,12.03当量)在水(180mL)中的溶液。在室温下，搅拌得到的溶液16小时。通过过滤收集固体。这得到了3.1g(57％)呈浅黄色固体的(2S)-3-(4-溴-3-氟苯基)-2-羟基丙酸。
Figure BDA0001545214400002281
(2S)-3-[4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-氟苯基]-2-羟基丙酸：向用惰性氮气气氛吹扫并保持的500-mL 3-颈圆底烧瓶中放入(2S)-3-(4-溴-3-氟苯基)-2-羟基丙酸(3g,11.40mmol,1.00当量)、2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(4.8g,22.85mmol,2.00当量)、K3PO4(7.28g,34.30mmol,3.01当量)、二噁烷(180mL)、水(18mL)、Pd(dppf)Cl2(1.67g,2.28mmol,0.20当量)。在80℃下，搅拌得到的溶液5小时。将得到的混合物在真空下浓缩。将得到的混合物用900mL的乙醚稀释。通过过滤收集固体。将固体溶于200mL的四氢呋喃中。将溶液的pH值用氯化氢调节至3-4。过滤出固体。在真空下浓缩滤液。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1/10)的硅胶柱上。这得到了2.63g(87％)呈褐色固体的(2S)-3-[4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-氟苯基]-2-羟基丙酸。MS(ES,m/z):265(M-H)。
Figure BDA0001545214400002282
(2S)-3-[4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-氟苯基]-2-羟基丙酸苄酯(M33)：向100-mL圆底烧瓶中放入(2S)-3-[4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-氟苯基]-2-羟基丙酸(1g,3.76mmol,1.00当量)、BnOH(1.1g),TsOH(160mg,0.93mmol,0.25当量)、4A-Ms(1g)、甲苯(20mL)。在110℃下，搅拌得到的溶液4小时。将得到的混合物在真空下浓缩。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1/4)的硅胶柱上。这得到了350mg(26％)呈褐色油状物的(2S)-3-[4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-氟苯基]-2-羟基丙酸苄酯。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ7.37-7.29(m,5H),7.20-7.15(m,1H),6.97-6.92(m,2H),6.02(br,1H),5.19(s,2H),4.44-4.40(m,1H),4.30-4.27(m,2H),3.92-3.885(m,2H),3.33-2.90(m,2H),2.47-2.46(m,2H)。
制备实施例21：单体M34的制备。
通过下述方案21中显示的方法制备单体M34。
方案21
Figure BDA0001545214400002291
(2S)-3-[4-(环己-1-烯-1-基)-3-氟苯基]-2-羟基丙酸：向50-mL用惰性氮气气氛吹扫并保持的圆底烧瓶中放入二噁烷/H2O(20/2mL)、(2S)-3-(4-溴-3-氟苯基)-2-羟基丙酸(830mg,3.16mmol,1.00当量)、2-(环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(790mg,3.80mmol,1.20当量)、Pd(dppf)Cl2(115mg,0.16mmol,0.05当量)、K3PO4(2g,9.42mmol,3.00当量)。在油浴中，在80℃下，搅拌得到的溶液1小时。将反应混合物冷却。将得到的混合物在真空下浓缩。将残余物用溶于20mL的乙醚中。过滤出固体。在真空下浓缩滤液。将残余物溶于20mL的THF中。将溶液的pH值用氯化氢(12mol/L)调节至4。过滤出固体。经无水硫酸钠干燥过滤物，并在真空下浓缩。这得到了1g呈褐色固体的(2S)-3-[4-(环己-1-烯-1-基)-3-氟苯基]-2-羟基丙酸。MS(ES,m/z):263(M-H)。
Figure BDA0001545214400002301
(2S)-3-[4-(环己-1-烯-1-基)-3-氟苯基]-2-羟基丙酸苄酯(M34)：向100-mL圆底烧瓶中放入甲苯(tol)(40mL)、(2S)-3-[4-(环己-1-烯-1-基)-3-氟苯基]-2-羟基丙酸(1g,3.78mmol,1.00当量)、BnOH(0.8g,2.00当量)、TsOH(130mg,0.75mmol,0.20当量)、4A-Ms(0.3g)。在油浴中，在110℃下，搅拌得到的溶液2小时。将反应混合物冷却。将得到的混合物在真空下浓缩。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1:20-1:10)的硅胶柱上。这得到了730g(粗物质)呈无色油状物的(2S)-3-[4-(环己-1-烯-1-基)-3-氟苯基]-2-羟基丙酸苄酯。MS(ES,m/z):355(M+H)；1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.41-7.33(m,5H),7.14-7.08(m,1H),6.88-6.83(m,2H),5.92(m,1H),5.25(s,2H),4.45-4.47(m,1H),3.13-2.91(m,2H),2.35(br,2H),2.22(br,2H),1.87-1.58(m,4H)。
制备实施例22：单体M35的制备。
通过下述方案22中显示的方法制备单体M35。
方案22
Figure BDA0001545214400002302
实验细节
Figure BDA0001545214400002311
(2R)-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-3-[4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)苯基]丙酸苄酯：向用惰性氮气气氛吹扫并保持的250-mL圆底烧瓶中放入(2R)-3-(4-溴苯基)-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙酸苄酯
(5g,11.12mmol,1.00当量)、甲苯(100mL),3,3-二氟吡咯烷盐酸盐(4.7g,32.74mmol,3.00当量)、X-Phos(2.1g,0.40当量)、Pd(OAc)2(500mg,2.23mmol,0.20当量)、Cs2CO3(14.3g,43.89mmol,4.00当量)。在90℃下搅拌得到的溶液过夜。过滤出固体。将得到的混合物在真空下干燥。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1:30)的硅胶柱上。这得到了4.2g(79％)呈黄色油状物的(2R)-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-3-[4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)苯基]丙酸苄酯。MS(ES,m/z):476(M+H)；1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.37-7.30(m,5H),7.10(d,J＝4.4Hz,2H),6.50(d,J＝4.2Hz,2H),5.20-5.10(m,2H),4.38-4.33(m,1H),3.66(t,J＝13.2Hz,2H),3.51(t,J＝6.9Hz,2H),3.04-2.98(m,1H),2.90-2.83(m,1H),2.58-2.46(m,2H),0.79(s,9H),-0.10(s,3H),-0.15(s,3H)。
Figure BDA0001545214400002312
(2R)-3-[4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)苯基]-2-羟基丙酸苄酯(M35)：向250-mL3-颈圆底烧瓶中放入(2R)-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-3-[4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)苯基]丙酸苄酯(4.2g,8.83mmol,1.00当量)、四氢呋喃(80mL)。接着，在0℃下，滴加TBAF(4.6g,17.59mmol,2.00当量)，同时搅拌。在室温下，搅拌得到的溶液30分钟。然后，通过加入100mL的水/冰淬灭反应。将得到的溶液用3×100mL的乙酸乙酯萃取，并合并有机层。用3×50mL的盐水洗涤有机相。经无水硫酸钠干燥有机相，并在真空下浓缩。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1:15)的硅胶柱上。这得到了2.5g(78％)呈黄色油状物的(2R)-3-[4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)苯基]-2-羟基丙酸苄酯。MS(ES,m/z):362(M+H)；1H NMR(DMSO,300MHz)δ:7.38-7.24(m,5H),7.04(d,J＝4.0Hz,2H),6.51(d,J＝4.4Hz,2H),5.54-5.52(m,1H),5.08(s,2H),4.25-4.19(m,1H),3.64(t,J＝13.5Hz,2H),3.42(t,J＝6.9Hz,2H),2.90-2.74(m,2H),2.58-2.44(m,2H)。
制备实施例23：单体M45的制备。
通过下述方案23中显示的方法制备单体M45。
方案23
Figure BDA0001545214400002321
实验细节
Figure BDA0001545214400002322
(2R)-2-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙酸甲酯：向用惰性氮气气氛吹扫并保持的500-mL 3-颈圆底烧瓶中放入Zn(1.35g)、N,N-二甲基甲酰胺(100mL)。接着，在50℃下，在10分钟内分几批加入I2(188.1mg)。在0℃下，在30分钟内向其中分几批加入甲基(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-3-碘丙酸酯(6g,18.23mmol,1.00当量)。在0℃下，分几批向混合物中加入2-溴-5-(三氟甲基)吡啶(3.3g,14.60mmol,0.80当量)。在0℃下，分几批向混合物中加入Pd(PPh3)2Cl2(1.04g,1.48mmol,0.08当量)。在50℃下，搅拌得到的溶液5小时。将反应混合物冷却。过滤出固体。将得到的溶液用50mL的H2O稀释。将得到的溶液用萃取3×100mL的乙酸乙酯，并合并有机层。用6×100mL的盐水洗涤有机相。经无水硫酸钠干燥有机相，并在真空下浓缩。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1:4)的硅胶柱上。合并收集的级分，并在真空下浓缩。这得到了5g(79％)呈黄色油状物的(2R)-2-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙酸甲酯。MS(ES,m/z):349(M+H)；1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:8.80(s,1H),7.89-7.86(m,1H),7.32(d,J＝4.5Hz,1H),5.80-5.60(m,1H),4.77-4.75(m,1H),3.73(s,3H),3.42-3.41(m,2H),1.43(s,9H)。
Figure BDA0001545214400002331
(2R)-2-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙酸：
向250-mL圆底烧瓶中放入甲基(2R)-2-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙酸酯(5g,14.35mmol,1.00当量)、甲醇(60mL)，向上述物质中加入氢氧化钠(1.7g,42.50mmol,2.96当量)在水(15mL)中的溶液。在25℃下，搅拌得到的溶液12小时。将得到的混合物在真空下浓缩。将得到的溶液用10mL的H2O稀释。将溶液的pH值用硫酸(1mol/L)调节至6。将得到的溶液用3×50mL的乙酸乙酯萃取，并合并有机层。用3×100mL的盐水洗涤有机相。经无水硫酸钠干燥有机相，并在真空下浓缩。这得到了4.2g(88％)呈黄色油状物的(2R)-2-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙酸。MS(ES,m/z):335(M+H)。
Figure BDA0001545214400002341
(2R)-2-氨基-3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙酸：向100-mL圆底烧瓶中放入(2R)-2-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙酸(3g,8.97mmol,1.00当量)、二氯甲烷(30mL)、三氟乙酸(6mL)。在25℃下，搅拌得到的溶液2小时。将得到的混合物在真空下浓缩。这得到了4g(粗物质)呈褐色油状物的(2R)-2-氨基-3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙酸；三氟乙酸。MS:(ES,m/z):235(M+H)；1H NMR(DMSO,300MHz)δ:8.89(s,1H),8.22-8.21(br s 3H),8.19-8.18(m,1H),7.65-7.54(m,1H),4.46(br s,1H),3.50-3.35(m,2H)。
Figure BDA0001545214400002342
(2R)-2-羟基-3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙酸：向250-mL圆底烧瓶中放入水(76mL)。接着，在0℃下，滴加硫酸(7.5g,76.47mmol,6.34当量)，同时搅拌。向其中加入(2R)-2-氨基-3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙酸；三氟乙酸(4.2g,12.06mmol,1.00当量)、NaNO2(1.75g,25.36mmol,2.10当量)。在25℃下，搅拌得到的溶液12小时。将得到的溶液用5×100mL的乙酸乙酯萃取，并合并有机层。用3×100mL的盐水洗涤有机相。经无水硫酸钠干燥有机相，并在真空下浓缩。这得到了2.5g(88％)呈黄色油状物的(2R)-2-羟基-3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙酸。MS(ES,m/z):236(M+H)。
Figure BDA0001545214400002343
(2R)-2-羟基-3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙酸苄基酯(M45)：向250-mL圆底烧瓶中放入(2R)-2-羟基-3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙酸(2g,8.50mmol,1.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(100mL)、Cs2CO3(13.87g,42.57mmol,5.01当量)。接着，在0℃下，在10分钟内滴加(溴甲基)苯(2.89g,16.90mmol,1.99当量)。在25℃下，搅拌得到的溶液12小时。过滤出固体。将得到的溶液用100mL的H2O稀释。将得到的溶液用3×100mL的乙酸乙酯萃取，并合并有机层。将得到的溶液用6×100mL的盐水洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥，并在真空浓缩。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1:4)的硅胶柱上。合并收集的级分，并在真空下浓缩。这得到了1.9g(69％)呈浅黄色油状物的(2R)-2-羟基-3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙酸苄酯。MS(ES,m/z):326(M+H)；1H NMR(DMSO,300MHz)δ:8.85(d,J＝5.3Hz,1H),8.10-8.07(m,1H),7.54-7.50(m,1H),7.38-7.29(m,5H),5.74-5.65(m,1H),5.12(s,2H),4.61-4.54(m,1H),3.25-3.11(m,2H)。
制备实施例24：单体M46的制备。
通过下述方案24中显示的方法制备单体M46。
方案24
Figure BDA0001545214400002351
实验细节
Figure BDA0001545214400002361
4-(5-溴吡啶-2-基)氧杂环己烷-4-羧酸甲酯：向1000-mL 3-颈圆底烧瓶中放入四氢呋喃(300mL)、5-溴-2-氟吡啶(13g,73.87mmol,1.00当量)、氧杂环己烷-4-羧酸甲酯(17g,117.92mmol,1.60当量)。接着，在-30℃下，加入KHMDS(300mL)滴加，同时搅拌。在室温下，搅拌得到的溶液3小时。然后，通过加入100mL的NH4Cl淬灭反应。将得到的溶液用3×120mL的乙酸乙酯萃取，并合并有机层，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。这得到了22g(99％)呈固体的4-(5-溴吡啶-2-基)氧杂环己烷-4-羧酸甲酯。MS(ES,m/z):301(M+H)。
Figure BDA0001545214400002362
4-(5-溴吡啶-2-基)氧杂环己烷-4-羧酸：向50-mL圆底烧瓶中放入甲醇(5mL)、水(1mL)、甲基4-(5-溴吡啶-2-基)氧杂环己烷-4-羧酸酯(500mg,1.67mmol,1.00当量)、LiOH(80mg,3.34mmol,2.01当量)。在室温下，搅拌得到的溶液3小时。将得到的混合物在真空下浓缩。这得到了420mg(88％)呈黄色固体的4-(5-溴吡啶-2-基)氧杂环己烷-4-羧酸。MS(ES,m/z):287(M+H)。
Figure BDA0001545214400002363
5-溴-2-(氧杂环己烷-4-基)吡啶：向1000-mL圆底烧瓶中放入DMSO(200mL)、4-(5-溴吡啶-2-基)氧杂环己烷-4-羧酸(20g,69.90mmol,1.00当量)、水(60mL)、氯化钠(16g)。在150℃下，搅拌得到的溶液3小时。将得到的溶液用500mL的水/冰稀释。将得到的溶液用3×300mL的乙酸乙酯萃取，并合并有机层，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。这得到了10g(59％)呈黄色固体的5-溴-2-(氧杂环己烷-4-基)吡啶。MS(ES,m/z):243(M+H)。
Figure BDA0001545214400002371
甲基-(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-3-[6-(氧杂环己烷-4-基)吡啶-3-基]丙酸酯：向250-mL 3-颈圆底烧瓶中放入N,N-二甲基甲酰胺(40mL)、Zn(26g)、I2(4g)、甲基(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-3-碘丙酸酯(10g,30.38mmol,1.00当量)、Pd(PPh3)2Cl2(1.6g,2.28mmol,0.08当量)、5-溴-2-(氧杂环己烷-4-基)吡啶(17g,70.22mmol,2.31当量)。在50℃下，搅拌得到的溶液过夜。过滤出固体。将得到的溶液用3×50mL的乙酸乙酯萃取，并合并有机层，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(3:1)的硅胶柱上。这得到了4g(36％)呈黄色油状物的(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-3-[6-(氧杂环己烷-4-基)吡啶-3-基]丙酸甲基酯。MS(ES,m/z):365(M+H)。
Figure BDA0001545214400002372
(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-3-[6-(氧杂环己烷-4-基)吡啶-3-基]丙酸：向50-mL圆底烧瓶中放入水(2mL)、甲醇(10mL)、LiOH(420mg,17.54mmol,3.20当量)、(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-3-[6-(氧杂环己烷-4-基)吡啶-3-基]丙酸甲酯(2g,5.49mmol,1.00当量)。在室温下，搅拌得到的溶液3小时。将得到的混合物在真空下浓缩。这得到了1.5g(78％)呈黄色粗固体的(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-3-[6-(氧杂环己烷-4-基)吡啶-3-基]丙酸。MS(ES,m/z):351(M+H)。
Figure BDA0001545214400002381
(2S)-2-氨基-3-[6-(氧杂环己烷-4-基)吡啶-3-基]丙酸：向50-mL圆底烧瓶中放入二氯甲烷(10mL)、(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-3-[6-(氧杂环己烷-4-基)吡啶-3-基]丙酸(900mg,2.57mmol,1.00当量)、三氟乙酸(3mL)。在室温下，搅拌得到的溶液3小时。将得到的混合物在真空下浓缩。这得到了700mg(粗物质)的(2S)-2-氨基-3-[6-(氧杂环己烷-4-基)吡啶-3-基]丙酸.MS(ES,m/z):251(M+H)。
Figure BDA0001545214400002382
(2S)-2-羟基-3-[6-(氧杂环己烷-4-基)吡啶-3-基]丙酸：向100-mL圆底烧瓶中放入水(20mg)、三氟乙酸(1.6g,14.15mmol,5.90当量)、(2S)-2-氨基-3-[6-(氧杂环己烷-4-基)吡啶-3-基]丙酸(600mg,2.40mmol,1.00当量)。接着，在0℃下，滴加NaNO2(1g,14.49mmol,6.05当量)在水(10mL)中的溶液，同时搅拌。在室温下，搅拌得到的溶液过夜。将得到的混合物在真空下浓缩。将残余物稀释在DCM:MeOH(15:1,50mL)中。过滤出固体。在真空下浓缩滤液。这得到了300mg(50％)呈黄色粗油状物的(2S)-2-羟基-3-[6-(氧杂环己烷-4-基)吡啶-3-基]丙酸。MS(ES,m/z):252(M+H)。
Figure BDA0001545214400002383
(2S)-2-羟基-3-[6-(氧杂环己烷-4-基)吡啶-3-基]丙酸苄基酯(M46)：向100-mL圆底烧瓶中放入N,N-二甲基甲酰胺(15mL)、(2S)-2-羟基-3-[6-(氧杂环己烷-4-基)吡啶-3-基]丙酸(2g,7.96mmol,1.00当量)、Cs2CO3(5g,15.35mmol,1.93当量)、BnBr(2.6g,15.20mmol,1.91当量)。将得到的溶液在室温下搅拌2小时。过滤出固体。将得到的溶液用3×30mL的乙酸乙酯萃取，并合并有机层，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。这得到了2.7g(99％)呈黄色油状物的(2S)-2-羟基-3-[6-(氧杂环己烷-4-基)吡啶-3-基]丙酸苄酯。MS(ES,m/z):342(M+H)；1HNMR(300MHz,CDCl3):δ8.37(d,J＝2.1Hz,1H),7.48-7.45(m,1H),7.41-7.33(m,5H),7.06(d,J＝8.1Hz,1H),5.21(s,2H),4.50-4.46(m,1H),4.12-4.07(m,2H),3.59-3.51(m,2H),3.14-2.89(m,3H),1.89-1.82(m,4H)。
制备实施例25：单体M47的制备。
通过下述方案25中显示的方法制备单体M47。
方案25
Figure BDA0001545214400002391
实验细节
Figure BDA0001545214400002392
(2R)-3-[4-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)苯基]-2-羟基丙酸：向用惰性氮气气氛吹扫并保持的250-mL圆底烧瓶中放入二噁烷/H2O(88mL),(2R)-3-(4-溴苯基)-2-羟基丙酸(4g,16.32mmol,1.00当量)、2-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(4.0g,16.39mmol,1.00当量)、Pd(dppf)Cl2(640mg,0.87mmol,0.05当量)、K3PO4(11g,51.82mmol,3.00当量)。在油浴中，在80℃下，搅拌得到的溶液4小时。将反应混合物冷却。将得到的混合物在真空下浓缩。将残余物用溶于50mL的乙醚中。通过过滤收集固体。将固体溶于50mL的THF中。将溶液的pH值用氯化氢(12mol/L)调节至5。将得到的溶液用200mL的乙酸乙酯稀释。通过过滤收集固体。经无水硫酸钠干燥滤液，并在真空下浓缩。这得到了4.5g(98％)呈浅黄色油状物的(2R)-3-[4-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)苯基]-2-羟基丙酸。MS(ES,m/z):281(M-H)。
Figure BDA0001545214400002401
苄基-(2R)-3-[4-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)苯基]-2-羟基丙酸酯(M47)：向500-mL圆底烧瓶中放入甲苯(200mL)、(2R)-3-[4-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)苯基]-2-羟基丙酸(4.5g,15.94mmol,1.00当量)、BnOH(2.24g,1.30当量)、TsOH(540mg,3.14mmol,0.20当量)、4A-MS(2g)。在油浴中，在110℃下，搅拌得到的溶液4小时。将反应混合物冷却。过滤出固体。在真空下浓缩滤液混合物。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1:20-1:10)的硅胶柱上。这得到了5g(84％)呈浅黄色固体的(2R)-3-[4-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)苯基]-2-羟基丙酸苄酯。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.62-7.30(m,7H),7.11(d,J＝8.4Hz,2H),5.89(br,1H),5.21(s,2H),4.52-4.48(m,1H),3.16-2.95(m,2H),2.71-2.67(m,4H),2.25-2.12(m,2H)。
制备实施例26：单体M48的制备。
通过下述方案26中显示的方法制备单体M48。
方案26
Figure BDA0001545214400002411
4-(4-溴萘-1-基)吗啉：向250-mL圆底烧瓶中放入4-溴萘-1-胺(5g,22.51mmol,1.00当量)、1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(8g,34.50mmol,1.53当量)、N,N-二甲基甲酰胺(100mL)、碳酸钾(14g,101.30mmol,4.50当量)。在110℃下搅拌得到的溶液过夜。过滤出固体。将得到的溶液用200mL的水淬灭，用2×50mL的乙酸乙酯萃取，并合并有机层。用2×20mL的水洗涤有机相。经无水硫酸钠干燥有机相，并在真空下浓缩。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1:5)的硅胶柱上。这得到了3.5g(53％)呈褐色油状物的4-(4-溴萘-1-基)吗啉。MS(ES,m/z):292(M+H)；1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:8.29-8.25(m,2H),7.73(d,J＝4.0Hz,1H),7.64-7.59(m,2H),6.98(d,J＝4.0Hz,1H),4.00(t,J＝4.5Hz,4H),3.11(t,J＝4.5Hz,4H)。
Figure BDA0001545214400002412
(2E)-3-[4-(吗啉-4-基)萘-1-基]丙-2-烯酸苄基酯：向用惰性氮气气氛吹扫并保持的250-mL圆底烧瓶中放入4-(4-溴萘-1-基)吗啉(3g,10.27mmol,1.00当量)、丙-2-烯酸苄酯(2.0g,12.33mmol,1.20当量)、N,N-二甲基甲酰胺(100mL)、Bu4NCl(5.7g,20.51mmol,2.00当量)、碳酸氢钠(4.3g,51.18mmol,4.98当量)、Pd(OAc)2(230mg,1.02mmol,0.10当量)。在110℃下搅拌得到的溶液过夜。过滤出固体。将得到的溶液用200mL的水淬灭，用2×50mL的乙酸乙酯萃取，并合并有机层。用2×30mL的水和1×30mL的盐水洗涤有机相。经无水硫酸钠干燥有机相，并在真空下浓缩。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1:10)的硅胶柱上。这得到了2.3g(60％)呈黄色油状物的(2E)-3-[4-(吗啉-4-基)萘-1-基]丙-2-烯酸苄酯。MS(ES,m/z):374(M+H)。
Figure BDA0001545214400002421
(2R,3S)-2,3-二羟基-3-[4-(吗啉-4-基)萘-1-基]丙酸苄酯：向250-mL圆底烧瓶中放入(2E)-3-[4-(吗啉-4-基)萘-1-基]丙-2-烯酸苄酯(2.1g,5.62mmol,1.00当量)、叔丁醇(40mL)、水(40mL)、甲烷-磺酰胺(600mg,6.31mmol,1.12当量)、AD-mix-α(8g)。在室温下，搅拌得到的溶液过夜。然后，通过加入11.5g的Na2SO3淬灭反应。过滤出固体。将得到的溶液用200mL的水稀释，用2×50mL的乙酸乙酯萃取，并合并有机层。用2×30mL的水和1×30mL的盐水洗涤有机相。经无水硫酸钠干燥有机相，并在真空下浓缩。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1:4)的硅胶柱上。这得到了1.6g(70％)呈褐色油状物的(2R,3S)-2,3-二羟基-3-[4-(吗啉-4-基)萘-1-基]丙酸苄酯。MS(ES,m/z):408(M+H)；1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:8.34-8.31(m,1H),8.06-8.03(m,1H),7.66(d,J＝3.9Hz,1H),7.58-7.52(m,2H),7.41-7.31(m,5H),7.13(d,J＝4.0Hz,1H),5.84(br s 1H),5.34-5.21(m,2H),4.73(br s,1H),4.63-4.60(m,1H),4.00(t,J＝4.5Hz,4H),3.80-3.66(m,1H),3.16-3.11(m,4H)。
Figure BDA0001545214400002431
(2R)-2-羟基-3-[4-(吗啉-4-基)萘-1-基]丙酸苄酯：向250-mL圆底烧瓶中放入(2R,3S)-2,3-二羟基-3-[4-(吗啉-4-基)萘-1-基]丙酸苄酯(1.6g,3.93mmol,1.00当量)、二氯甲烷(100mL),Et3SiH(1.35g,11.61mmol,2.96当量)、三氟乙酸(1.3g,11.50mmol,2.93当量)。在室温下，搅拌得到的溶液过夜。然后，通过加入40mL的水淬灭反应。将得到的溶液用2×50mL的二氯甲烷萃取，并合并有机层。用3×30mL的盐水洗涤有机相。经无水硫酸钠干燥有机相，并在真空下浓缩。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1:5)的硅胶柱上。这得到了600mg(39％)呈黄色油状物的(2R)-2-羟基-3-[4-(吗啉-4-基)萘-1-基]丙酸苄酯。MS(ES,m/z):392(M+H)；1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:8.38-8.36(m,1H),8.11-8.08(m,1H),7.58-7.52(m,2H),7.40-7.28(m,6H),7.08(d,J＝3.8Hz,1H),5.24-5.14(m,2H),4.66-4.62(m,1H),4.07(t,J＝4.5Hz,4H),3.69-3.63(m,1H),3.37-3.29(m,1H),3.19-3.10(m,4H)。
制备实施例27：单体M49的制备。
通过下述方案27中显示的方法制备单体M49。
方案27
Figure BDA0001545214400002432
实验细节
Figure BDA0001545214400002441
(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]丙酸甲酯：向在氮气氛下且冷却至0℃的锌粉(0.7g,11mmol)和碘(0.1g,0.4mmol)在5mL DMF中的搅拌混合物中滴加(S)-N-叔丁氧基羰基-β-碘丙氨酸甲酯(2.5g,7.6mmol)在10mL DMF中的溶液，并搅拌混合物30分钟。然后，用5-溴-2-三氟甲基吡啶(1.7g,7.6mmol)和双-三苯基膦-氯化钯(II)(0.26g,0.4mmol)处理该混合物，并在50℃下加热5小时。接着，将混合物冷却至室温，经由硅藻土塞过滤，用200mL的水稀释滤液，并萃取到200mL的乙酸乙酯中。将有机层用100mL的20％LICl溶液洗涤，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并在用乙酸乙酯/庚烷洗脱的硅胶柱上纯化残余物，得到呈黄色油状物的目标化合物。产率∶1.4g,54％。MS(CI,m/z):349(M+H)；1H NMR(CDCl3):δ8.51(s,1H),7.66(m,2H),5.10(m,1H),4.65(m,1H),3.77(s,3H),3.29(m,1H),3.11(m,1H),1.41(s,9H)；19F NMR(CDCl3):δ67.35(s,3F)。
Figure BDA0001545214400002442
(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]丙酸：向(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]丙酸甲酯(1.4g,4.0mmol)在15mL 2:1甲醇：THF中的搅拌溶液中加入氢氧化钠(0.32g,8.1mmol)在7mL水中的溶液，搅拌混合物1小时。将混合物用60mL的水稀释，用1M HCl酸化至pH 2，并萃取到75mL的乙酸乙酯中。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈透明油状物的目标化合物。产率∶1.4g(定量)。MS(CI,m/z):335(M+H)。
Figure BDA0001545214400002451
(2R)-2-氨基-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]丙酸盐酸盐：向10mL的HCl在二噁烷中的4M溶液中加入(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]丙酸(1.4g,4.0mmol)，并搅拌混合物1小时。浓缩该混合物，并在高真空下浓缩残余物，得到呈透明油状物的目标化合物。产率∶1.1g(定量)。质谱：(CI)m/z:(M+H)+235.
Figure BDA0001545214400002452
(2R)-2-羟基-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]丙酸：向冷却至0℃的(2R)-2-氨基-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]丙酸盐酸盐(1.1g,4.0mmol)在16mL的0.5M硫酸溶液(8.0mmoL)中的搅拌混合物中滴加亚硝酸钠(1.7g,24mmol)在6mL的水中的溶液，并搅拌混合物1小时。将混合物用50mL的水稀释，并萃取到75mL的乙酸乙酯中。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色固体的目标化合物。产率(0.90g,94％)。MS(CI,m/z):236(M+H)；1H NMR(CDCl3):δ8.67(m,1H),7.92(m,1H),7.71(m,1H),4.61(m,1H),3.45(m,1H),3.25(m,1H)；19F NMR(CDCl3):δ67.35(s,3F)。
Figure BDA0001545214400002453
(2R)-2-羟基-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]丙酸苄酯(M49):向(2R)-2-羟基-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]丙酸(0.90g,3.8mmol)在10mL DMF的搅拌溶液中加入碳酸铯(1.2g,3.8mmol)，并搅拌混合物30分钟。然后，用苄基溴(0.65g，3.8mmol)处理混合物，并搅拌混合物过夜。将混合物用60mL的水稀释，并萃取到75mL的乙酸乙酯中。将有机层用50mL的20％LICl溶液洗涤，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并在用乙酸乙酯/庚烷洗脱的硅胶柱上纯化残余物，得到呈透明油状物的目标化合物。产率∶0.57g,46％。MS(CI m/z):326(M+H)；1H NMR(CDCl3):δ8.55(d,J＝1.7Hz,1H),7.64(dd,J＝1.7,8.0Hz,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(m,3H),7.34(m,2H),5.22,(q,J＝11.9Hz,2H),4.52(m,1H),3.21(m,1H),3.05(m,1H),2.93(d,J＝4.8Hz,1H)；19F NMR(CDCl3):δ67.87(s,3F)。
下述制备实施例28-82显示如何从上述单体M1至M49中的一些制备各种二聚体化合物，其用于制备本发明的化合物。
制备实施例28：二聚体D1的制备。
通过下述显示的反应制备二聚体D1。
Figure BDA0001545214400002461
(2R)-1-(苄氧基)-1-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙烷-2-基-(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-甲基戊酸酯(D1)：向100-mL圆底烧瓶中放入(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-甲基戊酸(200mg,0.82mmol,1.00当量)、(2R)-2-羟基-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酸苄酯(152mg,0.47mmol,1.00当量)、二氯甲烷(10mL)。接着，分别分部分加入DCC(140mg,0.68mmol,1.10当量)、4-二甲基氨基吡啶(83mg,0.68mmol,1.10当量)和HOBT(116mg,0.86mmol,1.10当量)，同时在0℃搅拌。在室温下，搅拌得到的溶液过夜。过滤出固体。在真空下浓缩滤液。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1:20)的硅胶柱上。这得到了159.3mg(35％)呈浅黄色固体的(2R)1-(苄氧基)-1-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙烷-2-基-(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-甲基戊酸酯。MS(ES,m/z):552(M+H)；1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.52-7.47(m,2H),7.36-7.34(m,3H),7.26-7.24(m,4H),5.32-5.28(m,1H),4.18-4.99(m,2H),4.97-4.67(m,1H),3.26-3.13(m,2H),2.62(d,J＝21.9Hz,3H),1.60-1.14(m,12H),0.93(d,J＝12.0Hz,6H)。
制备实施例29：二聚体D2的制备。
通过下述显示的反应制备二聚体D2。
Figure BDA0001545214400002471
(2R)-1-(苄氧基)-1-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙烷-2-基-(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-氟-4-甲基戊酸酯(D2)：向用惰性氮气气氛吹扫并保持的1000-mL3-颈圆底烧瓶中放入(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-氟-4-甲基戊酸(15g,56.97mmol,1.00当量)在二氯甲烷(400mL)中的溶液、(2R)2-羟基-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酸苄酯(12g,37.00mmol,1.00当量)。接着，在0℃下，分别分部分加入HOBT(7.5g,55.51mmol,1.20当量)、DCC(11g,53.31mmol,1.20当量)和4-二甲基氨基吡啶(6.8g,55.66mmol,1.20当量)，同时搅拌。在室温下，搅拌得到的溶液过夜。将得到的混合物在真空下浓缩。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1:10)的硅胶柱上。这得到了21g(65％)呈红色油状物的(2R)-1-(苄氧基)-1-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙烷-2-基(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-氟-4-甲基戊酸酯。MS(ES,m/z):570(M+H)。
制备实施例30：二聚体D3的制备。
通过如下显示的反应制备二聚体D3。
Figure BDA0001545214400002481
(2R)-1-(苄氧基)-1-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙烷-2-基-(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4,4-二甲基戊酸酯(D3)：向50-mL 3-颈圆底烧瓶中放入(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4,4-二甲基戊酸(4g,15.42mmol,1.00当量)、(2R)-2-羟基-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酸苄酯(5g,15.42mmol,1.00当量)、二氯甲烷(40mL)。接着，在0℃下，分别分部分加入DCC(4.1g,1.30当量)、HOBT(2.7g,1.30当量)和4-二甲基氨基吡啶(2.5g,1.30当量)，同时搅拌。在室温下，搅拌得到的溶液14小时。过滤出固体。在真空下浓缩滤液。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1:50)的硅胶柱上。这得到了6g(69％)呈白色固体的(2R)-1-(苄氧基)-1-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙烷-2-基-(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4,4-二甲基戊酸酯。MS(ES,m/z):566(M+H)；1H NMR(300MHz,DMSO):δ7.61-7.59(m,2H),7.45-7.42(m,2H),7.37-7.35(m,3H),7.29(br,2H),5.41-5.35(m,1H),5.13(s,2H),4.90-4.85(m,0.5H),4.59(br,0.5H),3.32-3.15(m,2H),2.55-2.50(m,3H),1.51-1.46(m,2H),1.37(d,J＝21.0Hz,9H),0.83(s,9H)。
制备实施例31：二聚体D4的制备。
通过如下显示的反应制备二聚体D4。
Figure BDA0001545214400002482
(2R)-1-(苄氧基)-3-(4-氟苯基)-1-氧代丙烷-2-基-(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-甲基戊酸酯(D4)：向250-mL 3-颈圆底烧瓶中放入(2R)3-(4-氟苯基)-2-羟基丙酸苄酯(1.5g,5.47mmol,1.00当量)、(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-甲基戊酸(1.5g,6.11mmol,1.10当量)、二氯甲烷(80mL)。接着，在0℃下，分别分部分加入DCC(1.2g,5.82mmol,1.10当量)、HOBT(0.8g,1.10当量)和4-二甲基氨基吡啶(0.7g,1.10当量)，同时搅拌。在室温下，搅拌得到的溶液13小时。过滤出固体。在真空下浓缩滤液。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1:10)的硅胶柱上。这得到了1.5g(55％)呈白色固体的(2R)-1-(苄氧基)-3-(4-氟苯基)-1-氧代丙烷-2-基-(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-甲基戊酸酯。MS(ES,m/z):502(M+H)；1H NMR(300MHz,DMSO):δ7.41-7.21(m,7H),7.09-7.03(m,2H),5.31-5.29(m,1H),5.13(s,2H),4.82-4.78(m,0.5H),4.58-4.54(m,0.5H),3.19-3.05(m,2H),2.56(s,3H),1.52-1.23(m,12H),0.90-0.79(br,6H)。
制备实施例32：二聚体D5的制备。
通过如下显示的反应制备二聚体D5。
Figure BDA0001545214400002491
(2R)-1-(苄氧基)-3-(4-氟苯基)-1-氧代丙烷-2-基-(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-氟-4-甲基戊酸酯(D5)：向用惰性氮气气氛吹扫并保持的100-mL 3-颈圆底烧瓶中放入二氯甲烷(60mL)、(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-氟-4-甲基戊酸(2.8g,10.63mmol,1.00当量)、(2R)3-(4-氟苯基)-2-羟基丙酸苄酯(2.9g,10.57mmol,1.00当量)。接着，在0℃下，分别分部分加入DCC(2.4g,88.75mmol,1.10当量)、4-二甲基氨基吡啶(1.4g,11.46mmol,1.10当量)和HOBT(1.58g,49.62mmol,1.10当量)。在室温下，搅拌得到的溶液过夜。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1:100-1:50)的硅胶柱上。这得到了3.8g(粗物质)呈黄色固体的(2R)-1-(苄氧基)-3-(4-氟苯基)-1-氧代丙烷-2-基(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-氟-4-甲基戊酸酯。MS(ES,m/z):520(M+H)。
制备实施例33：二聚体D6的制备。
通过如下显示的反应制备二聚体D6。
Figure BDA0001545214400002501
(2R)-1-(苄氧基)-3-(4-氟苯基)-1-氧代丙烷-2-基-(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4,4-二甲基戊酸酯(D6)：向100-mL圆底烧瓶中放入二氯甲烷(20mL)、(2R)3-(4-氟苯基)-2-羟基丙酸苄酯(2g,7.29mmol,1.00当量)、(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4,4-二甲基戊酸(2g,7.71mmol,1.06当量)。接着，在0℃下，分别分部分加入DCC(4.6g,22.29mmol,3.06当量)、4-二甲基氨基吡啶(2.2g,18.01mmol,2.47当量)和HOBT(2.4g,17.76mmol,2.44当量)，同时搅拌。将得到的溶液在室温下搅拌2小时。将得到的混合物在真空下浓缩。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1:5)的硅胶柱上。这得到了2.6g(69％)呈无色油状物的(2R)-1-(苄氧基)-3-(4-氟苯基)-1-氧代丙烷-2-基-(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4,4-二甲基戊酸酯。MS(ES,m/z):416(M+H-Boc)。
制备实施例34：二聚体D7的制备。
通过如下显示的反应制备二聚体D7。
Figure BDA0001545214400002502
(2R)-1-(苄氧基)-3-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-氧代丙烷-2-基-(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-甲基戊酸酯(D7)：向250-mL 3-颈圆底烧瓶中放入(2R)2-羟基-3-[4-(吗啉-4-基)苯基]丙酸苄酯(10g,29.29mmol,1.00当量)、(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-甲基戊酸(7.9g,32.20mmol,1.10当量)、二氯甲烷(180mL)。接着，在0℃下，分别分部分加入DCC(6.6g,31.99mmol,1.10当量)、4-二甲基氨基吡啶(3.9g,31.92mmol,1.10当量)和HOBT(4.3g,31.82mmol,11.10当量)，同时搅拌。在室温下，搅拌得到的溶液过夜。过滤出固体。在真空下浓缩滤液。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1:10)的硅胶柱上。这得到了14g(84％)呈白色固体的(2R)1-(苄氧基)-3-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-氧代丙烷-2-基-(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-甲基戊酸酯。MS(ES,m/z):569(M+H)；1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.41-7.36(m,3H),7.33-7.29(m,2H),7.10(d,J＝8.1Hz,2H),6.85(br,2H),5.26-5.23(m,1H),5.19-5.11(m,2H),5.08-4.99(m,0.5H),4.77-4.72(m,0.5H),3.89(br,4H),3.16-3.03(m,6H),2.67(d,J＝8.4Hz,3H),1.65-1.56(m,3H),1.49(d,J＝15.9Hz,9H),0.92(d,J＝6.0Hz,6H)。
制备实施例35：二聚体D8的制备。
通过如下显示的反应制备二聚体D8。
Figure BDA0001545214400002511
(2R)-1-(苄氧基)-3-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-氧代丙烷-2-基-(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-氟-4-甲基戊酸酯(D8)：向用惰性氮气气氛吹扫并保持的100-mL 3-颈圆底烧瓶中放入二氯甲烷(10mL,1.10当量)、(2R)-2-羟基-3-[4-(吗啉-4-基)苯基]丙酸苄酯(130mg,0.38mmol,1.00当量)、(2S)-2-[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基-4-氟-4-甲基戊酸(100mg,0.38mmol,1.00当量)。接着，在0℃下，分别分部分加入HOBT(57mg,0.42mmol,1.10当量)、DCC(86mg,0.42mmol,1.10当量)和4-二甲基氨基吡啶(51mg,0.42mmol,1.10当量)，同时搅拌。在室温下，搅拌得到的溶液过夜。过滤出固体。在真空下浓缩滤液。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1:10)的硅胶柱上。这得到了180mg(80.5％)呈浅黄色固体的(2R)-1-(苄氧基)-3-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-氧代丙烷-2-基(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-氟-4-甲基戊酸酯。MS(ES,m/z):587(M+H)；1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.38-7.36(m,4H),7.29-7.25(m,1H),7.20-6.99(m,4H),5.27-5.18(m,1H),5.18-5.09(m,2H),5.08-4.83(m,1H),4.01(br,4H),3.23(br,4H),3.15-3.05(m,2H),2.68(s,3H),2.28-1.91(m,2H),1.51-1.28(m,15H)。
制备实施例36：二聚体D9的制备。
通过如下显示的反应制备二聚体D9。
Figure BDA0001545214400002521
(2R)-1-(苄氧基)-1-氧代丙烷-2-基-(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-甲基戊酸酯(D9)：向用惰性氮气气氛吹扫并保持的2-L圆底烧瓶中放入四氢呋喃(1.5L)、(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-甲基戊酸(50g,203.82mmol,1.00当量)、(2S)-2-羟基丙酸苄酯(36.7g,203.66mmol,1.00当量)、三苯基磷烷(85g,324.07mmol,1.50当量)。接着，在0℃下，滴加DEAD(56.5g,324.43mmol,1.20当量)，同时搅拌。在室温下，搅拌得到的溶液过夜。将得到的混合物在真空下浓缩。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1:50-1:10)的硅胶柱上。这得到了82g(99％)呈粉色油状物的(2R)1-(苄氧基)-1-氧代丙烷-2-基-(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-甲基戊酸酯。MS(ES,m/z):408(M+H)；1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.41-7.31(m,5H),5.31-5.10(m,3H),5.01-4.73(m,1H),2.77-2.74(m,3H),1.72-1.65(m,2H),1.60-1.58(m,1H),1.52-1.50(m,3H),1.47(s,9H),0.96-0.94(m,6H)。
制备实施例37：二聚体D10的制备。
通过如下显示的反应制备二聚体D10。
Figure BDA0001545214400002531
(2R)-1-(苄氧基)-1-氧代丙烷-2-基-(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-氟-4-甲基戊酸酯(D10)：向用惰性氮气气氛吹扫并保持的50-mL 3-颈圆底烧瓶中放入四氢呋喃(10mL)、(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-氟-4-甲基戊酸(100mg,0.38mmol,1.00当量)、(2S)-2-羟基丙酸苄酯(69mg,0.38mmol,1.00当量)、三苯基磷烷(150mg,0.57mmol,1.50当量)。接着，加入DEAD(99mg,0.57mmol,1.50当量)。在室温下，搅拌得到的溶液过夜。将得到的混合物在真空下浓缩。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1:100-1:50)的硅胶柱上。这得到了106mg(66％)呈黄白色油状物的(2R)1-(苄氧基)-1-氧代丙烷-2-基(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-氟-4-甲基戊酸酯。MS(ES,m/z):426(M+H)；1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.41-7.32(m,5H),5.23-5.10(m,3H),5.09-4.82(m,1H),2.80-2.77(m,3H),2.31-2.06(m,2H),1.54-1.27(m,18H)。
制备实施例38：二聚体D11的制备。
通过如下显示的反应制备二聚体D11。
Figure BDA0001545214400002532
(2R)-1-(苄氧基)-1-氧代丙烷-2-基-(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4,4-二甲基戊酸酯(D11)：向用惰性氮气气氛吹扫并保持的1000-mL 3-颈圆底烧瓶中放入(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4,4-二甲基戊酸(18g,69.41mmol,1.00当量)在四氢呋喃(500mL)中的溶液、(2S)-2-羟基丙酸苄酯(12.5g,69.37mmol,1.00当量)、PPh3(22g,83.88mmol,1.20当量)。接着，在0℃下，滴加DEAD(14.5g,83.26mmol,1.20当量)，同时搅拌。在冰/盐浴中，在室温下，搅拌得到的溶液2小时。将得到的混合物在真空下浓缩。将得到的溶液用1000mL的EA稀释。将得到的混合物用2×1000mL的盐水洗涤。收集有机层，并经无水硫酸钠干燥。过滤出固体。在真空下浓缩滤液。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1:20～1:10)的硅胶柱上。这得到了25.3g(86％)呈黄色油状物的(2R)-1-(苄氧基)-1-氧代丙烷-2-基-(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4,4-二甲基戊酸酯。MS(ES,m/z):422(M+H)；1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.40-7.33(m,5H),5.23-4.79(m,4H),2.75(d,J＝8.4Hz,3H),1.85-1.61(m,2H),1.59-1.52(m,3H),1.47(s,9H),0.95(s,9H)。
制备实施例39：二聚体D12的制备。
通过如下显示的反应制备二聚体D12。
Figure BDA0001545214400002541
(2R)-1-(苄氧基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基-(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-氟-4-甲基戊酸酯(D12)：向用惰性氮气气氛吹扫并保持的250-mL 3-颈圆底烧瓶中放入(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-氟-4-甲基戊酸(1.2g,4.56mmol,1.00当量)在二氯甲烷(100mL)中的溶液、(2R)-2-羟基-3-苯基丙酸苄酯(1.17g,4.57mmol,1.00当量)。接着，在0℃下，分别分部分加入DCC(1.13g,5.48mmol,1.20当量)、HOBT(740mg,5.48mmol,1.20当量)和4-二甲基氨基吡啶(670mg,5.48mmol,1.20当量)，同时搅拌。在室温下，搅拌得到的溶液2小时。将得到的混合物在真空下浓缩。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1:10)的硅胶柱上。这得到了1.52g(66％)呈无色油状物的(2R)1-(苄氧基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基-(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-氟-4-甲基戊酸酯。MS(ES,m/z):502(M+H)。
制备实施例40：二聚体D13的制备。
通过如下显示的反应制备二聚体D13。
Figure BDA0001545214400002551
(2R)-1-(苄氧基)-3-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-氧代丙烷-2-基-(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4,4-二甲基戊酸酯(D13)：向250-mL3-颈圆底烧瓶中放入(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4,4-二甲基戊酸(3.8g,14.65mmol,1.00当量)、(2R)2-羟基-3-[4-(吗啉-4-基)苯基]丙酸苄酯(5g,14.65mmol,1.00当量)、二氯甲烷(20mL)。接着，在0℃下，分别分部分加入DCC(3.3g,1.10当量)、HOBT(2g,1.10当量)和4-二甲基氨基吡啶(2.2g,1.10当量)，同时搅拌。在室温下，搅拌得到的溶液14小时。过滤出固体。在真空下浓缩滤液。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1:10)的硅胶柱上。这得到了6.5g(76％)呈白色固体的(2R)1-(苄氧基)-3-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-氧代丙烷-2-基(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4,4-二甲基戊酸酯。
MS(ES,m/z):583(M+H)。
制备实施例41：二聚体D14的制备。
通过如下显示的反应制备二聚体D14。
Figure BDA0001545214400002552
(2R)-1-(苄氧基)-3-[4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基]-1-氧代丙烷-2-基-(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-甲基戊酸酯(D14)：向1000-mL圆底烧瓶中放入二氯甲烷(200mL)、(2R)-3-[4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基]-2-羟基丙酸苄酯(12g,35.46mmol,1.00当量)、(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-甲基戊酸(10.6g,43.21mmol,1.22当量)、HOBT(6g,44.40mmol,1.25当量)、DCC(9g,43.62mmol,1.23当量)、4-二甲基氨基吡啶(6g,49.11mmol,1.38当量)。将得到的溶液在室温下搅拌2小时。过滤出固体。在真空下浓缩滤液。将滤液应用在用乙酸乙酯/石油醚(1:5)的硅胶柱上。这得到了18.0g(90％)呈浅黄色油状物的(2R)-1-(苄氧基)-3-[4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基]-1-氧代丙烷-2-基-(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-甲基戊酸酯。MS(ES,m/z):566(M+H)。
制备实施例42：二聚体D15的制备。
通过如下显示的反应制备二聚体D15。
Figure BDA0001545214400002561
(2R)-1-(苄氧基)-3-(4-叔丁基苯基)-1-氧代丙烷-2-基-(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-甲基戊酸酯(D15)：向250-mL圆底烧瓶中放入(2R)-3-(4-叔丁基苯基)-2-羟基丙酸苄酯(5.3g,16.97mmol,1.00当量)在二氯甲烷(90mL)中的溶液、(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-甲基戊酸(4.2g,17.12mmol,1.00当量)。接着，在0℃下，分别分部分加入DCC(3.85g,18.66mmol,1.10当量)、HOBT(2.52g,18.65mmol,1.10当量)和4-二甲基氨基吡啶(2.28g,18.66mmol,1.10当量)，同时搅拌。在室温下，搅拌得到的溶液过夜。过滤出固体。在真空下浓缩滤液。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1:8)的硅胶柱上。这得到了10g(粗物质)呈浅黄色油状物的(2R)1-(苄氧基)-3-(4-叔丁基苯基)-1-氧代丙烷-2-基-(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-甲基戊酸酯。MS(ES,m/z):562(M+Na)。
制备实施例43：二聚体D16的制备。
通过如下显示的反应制备二聚体D16。
Figure BDA0001545214400002571
(2R)-1-(苄氧基)-1-氧代-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙烷-2-基-(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-甲基戊酸酯(D16)：向250-mL 3-颈圆底烧瓶中放入(2R)-2-羟基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酸苄酯(4.0g,11.75mmol,1.00当量)、(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-甲基戊酸(2.94g,11.98mmol,1.00当量)、二氯甲烷(100mL)。接着，在0℃下，分别分部分加入DCC(2.72g,13.18mmol,1.10当量)、4-二甲基氨基吡啶(1.61g,13.18mmol,1.10当量)和HOBt(1.78g,13.17mmol,1.10当量)，同时搅拌。在室温下，搅拌得到的溶液过夜。过滤出固体。在真空下浓缩滤液。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1:30)的硅胶柱上。这得到了4.5g(67％)呈黄色油状物的(2R)-1-(苄氧基)-1-氧代-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙烷-2-基-(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-甲基戊酸酯。MS(ES,m/z):568(M+H)。
制备实施例44：二聚体D17的制备。
通过如下显示的反应制备二聚体D17。
Figure BDA0001545214400002572
(2R)-1-(苄氧基)-3-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-1-氧代丙烷-2-基-(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-甲基戊酸酯(D17)：向100-mL圆底烧瓶中放入(2R)-2-羟基-3-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]丙酸苄酯(1.36g,3.97mmol,1.00当量)、(2S)-2-[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基-4-甲基戊酸(980mg,3.99mmol,1.00当量)在二氯甲烷(40mL)中的溶液。接着，在0℃下，分别分部分加入DCC(900mg,4.36mmol,1.10当量)、4-二甲基氨基吡啶(540mg,4.42mmol,1.10当量)和HOBT(740mg,5.48mmol,1.10当量)，同时搅拌。在室温下，搅拌得到的溶液过夜。过滤出固体。在真空下浓缩滤液。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1:5)的硅胶柱上。这得到了1.2572g(56％)呈黄白色固体的(2R)-1-(苄氧基)-3-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-1-氧代丙烷-2-基-(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-甲基戊酸酯。MS(ES,m/z):570(M+H)；1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.01(s,1H),7.39-7.33(m,4H),7.30-7.28(m,2H),6.59-6.56(m,1H),5.23-5.19(m,1H),5.14(s,2H),5.05-4.99(m,0.5H),4.78-4.73(m,0.5H),3.85-3.82(m,4H),3.49(br,4H),3.10-2.95(m,2H),2.68(d,J＝10.8Hz,3H),1.64-1.57(m,3H),1.48(d,J＝12.9Hz,9H),0.97-0.91(m,6H)。
制备实施例45：二聚体D18的制备。
通过如下显示的反应制备二聚体D18。
Figure BDA0001545214400002581
(2R)-1-(苄氧基)-3-(4-氰基苯基)-1-氧代丙烷-2-基-(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-甲基戊酸酯(D18)：向100-mL 3-颈圆底烧瓶中放入(2R)-3-(4-氰基苯基)-2-羟基丙酸苄酯(2g,7.11mmol,1.00当量)、(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-甲基戊酸(2.3g,9.38mmol,1.30当量)、二氯甲烷(40mL)。接着，在0℃下，分别分部分加入DCC(1.6g,7.75mmol,1.10当量)、4-二甲基氨基吡啶(960mg,7.86mmol,1.10当量)和HOBT(1.1g,8.14mmol,1.10当量)，同时搅拌。在室温下，搅拌得到的溶液17小时。过滤出固体。在真空下浓缩滤液。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1:10)的硅胶柱上。这得到了3.3g(91％)呈白色固体的(2R)-1-(苄氧基)-3-(4-氰基苯基)-1-氧代丙烷-2-基(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-甲基戊酸酯。MS(ES,m/z):509(M+H)。
制备实施例46：二聚体D19的制备。
通过如下显示的反应制备二聚体D19。
Figure BDA0001545214400002591
(2R)-1-(苄氧基)-3-[4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基]-1-氧代丙烷-2-基-(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-氟-4-甲基戊酸酯(D19)：向500-mL圆底烧瓶中放入二氯甲烷(400mL),(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-氟-4-甲基戊酸(20g,75.96mmol,1.00当量)、(2R)-3-[4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基]-2-羟基丙酸苄酯(25.8g,76.24mmol,1.00当量)。接着，在0℃下，分别分部分加入HOBT(12g,88.81mmol,1.15当量)、DCC(18g,87.24mmol,1.15当量)和4-二甲基氨基吡啶(10.7g,87.58mmol,1.15当量)，同时搅拌。在室温下，搅拌得到的溶液4小时。过滤出固体。在真空下浓缩滤液。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1:10-1:5)的硅胶柱上。这得到了80g(90％)呈无色油状物的(2R)-1-(苄氧基)-3-[4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基]-1-氧代丙烷-2-基(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-氟-4-甲基戊酸酯。MS(ES,m/z):584(M+H)；1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.37-7.16(m,7H),7.14(d,J＝8.4Hz,2H),6.12(s,1H),5.28-5.25(m,1H),5.15-5.13(m,2H),5.12-4.81(m,1H),4.35-4.33(m,2H),3.95(t,J＝8.7Hz,2H),3.18-3.14(m,2H),2.68(d,J＝12.9Hz,3H),2.53-2.49(m,2H),2.22-2.10(m,1H),2.06-1.85(m,1H),1.48(d,J＝16.8Hz,9H),1.39(s,3H),1.32(s,3H)。
制备实施例47：二聚体D20的制备。
通过下述方案28中显示的方法制备二聚体D20。
方案28
Figure BDA0001545214400002601
实验细节
Figure BDA0001545214400002602
2-溴-5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡啶：向用惰性氮气气氛吹扫并保持的50-mL圆底烧瓶中放入二噁烷(2mL)、水(1mL)、2-溴-5-碘吡啶(100mg,0.35mmol,1.00当量)、2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(104mg,0.50mmol,1.30当量)、碳酸钾(120mg,0.86mmol,3.00当量)、Pd(PPh3)4(40mg,0.03mmol,0.10当量)。在油浴中，在80℃下搅拌得到的溶液过夜。将反应混合物冷却，并在真空下浓缩。通过制备TLC纯化残余物(EtOAc:PE＝1:1)。这得到了50mg(59％)呈无色油状物的2-溴-5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡啶。MS(ES,m/z):240(M+H)。
Figure BDA0001545214400002611
(2R)-1-(苄氧基)-3-[5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基]丙烷-2-醇：向250-mL 3-颈圆底烧瓶中放入四氢呋喃(200mL),2-溴-5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡啶(4g,16.66mmol,1.00当量)。接着，在-78℃下，滴加丁基锂(8.7mL,1.30当量)，同时搅拌。在-78℃下，向其中加入BF3.Et2O(2.8mL,1.00当量)。在-78℃下，向混合物中加入(2R)-2-[(苄氧基)甲基]环氧乙烷(3.6g,21.92mmol,1.30当量)在四氢呋喃(10mL)中的溶液。在-78℃下，搅拌得到的溶液1.5小时。然后，通过加入100mL的NH4Cl(aq)淬灭反应。将得到的溶液用3×100mL的乙酸乙酯萃取，并合并有机层。用3×50mL的盐水洗涤有机层。收集有机层，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1:1)的硅胶柱上。这得到了2g(37％)呈黄色固体的(2R)-1-(苄氧基)-3-[5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基]丙烷-2-醇。MS(ES,m/z):326(M+H)。
Figure BDA0001545214400002612
(2R)-1-(苄氧基)-3-[5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基]丙烷-2-基-(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-氟-4-甲基戊酸酯：向用惰性氮气气氛吹扫并保持的100-mL圆底烧瓶中放入二氯甲烷(50mL)、(2R)-1-(苄氧基)-3-[5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基]丙烷-2-醇(1.84g,5.65mmol,1.00当量)、(2S)-2-[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基-4-氟-4-甲基戊酸(3.4g,12.91mmol,2.50当量)。接着，在0℃下，分别分部分加入4-二甲基氨基吡啶(1.4g,11.46mmol,2.00当量)、HOBT(1.5g,47.11mmol,2.00当量)和DCC(2.3g,85.05mmol,2.00当量)，同时搅拌。在室温下，搅拌得到的溶液过夜。将得到的混合物在真空下浓缩。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1:1)的硅胶柱上。这得到了4.0g呈黄色固体的(2R)-1-(苄氧基)-3-[5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基]丙烷-2-基(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-氟-4-甲基戊酸酯。MS(ES,m/z):571(M+H)。
Figure BDA0001545214400002621
(2R)-1-羟基-3-[5-(氧杂环己烷-4-基)吡啶-2-基]丙烷-2-基-(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-氟-4-甲基戊酸酯：向250-mL圆底烧瓶中放入Pd(OH)2/C(4g)、(2R)-1-(苄氧基)-3-[5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基]丙烷-2-基(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-氟-4-甲基戊酸酯(4g,7.01mmol,1.00当量)。接着，加入乙酸乙酯(100mL)。向上述中引入氢气。在室温下，搅拌得到的溶液8小时。过滤出固体。在真空下浓缩滤液。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1:1)的硅胶柱上。这得到了800mg呈褐色固体的(2R)-1-羟基-3-[5-(氧杂环己烷-4-基)吡啶-2-基]丙烷-2-基-(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-氟-4-甲基戊酸酯。MS(ES,m/z):483(M+H)。
Figure BDA0001545214400002622
(2R)-2-[(2S)-2-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]-4-氟-4-甲基-戊酰基]氧基-3-(5-四氢吡喃-4-基-2-吡啶基)丙酸：向8-mL小瓶中放入(2R)-1-羟基-3-[5-(氧杂环己烷-4-基)吡啶-2-基]丙烷-2-基-(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-氟-4-甲基戊酸酯(20mg,0.04mmol,1.00当量)、CH3CN(1mL),氯仿(1mL)、水(2mL)、过碘酸钠(44mg,0.21mmol,5.00当量)、三氯化钌(1mg,0.10当量)。将得到的溶液在室温下搅拌2小时。MS(ES,m/z):497(M+H)。
制备实施例48：二聚体D21的制备。
通过如下显示的反应制备二聚体D21。
Figure BDA0001545214400002631
(2R)-1-(苄氧基)-1-氧代-3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙烷-2-基-(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-甲基戊酸酯(D21)：向50-mL圆底烧瓶中放入(2R)-2-羟基-3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙酸苄酯(500mg,1.54mmol,1.00当量)、(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-甲基戊酸(489.9mg,2.00mmol,1.30当量)、4-二甲基氨基吡啶(206.4mg,1.69mmol,1.10当量)、HOBT(230.1mg,1.70mmol,1.11当量)、二氯甲烷(10mL)。接着，在0℃下，分部分加入DCC(348.5mg,1.69mmol,1.10当量)。在0-25℃下，搅拌得到的溶液12小时。过滤出固体。在真空下浓缩滤液。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1:5)的硅胶柱上。合并收集的级分，并在真空下浓缩。这得到了281.2mg(33％)呈浅黄色油状物的(2R)-1-(苄氧基)-1-氧代-3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙烷-2-基(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-甲基戊酸酯。MS(ES,m/z):553(M+H)。
制备实施例49:二聚体D22的制备。
通过如下显示的反应制备二聚体D22。
Figure BDA0001545214400002632
(2R)-1-(苄氧基)-3-[6-(氧杂环己烷-4-基)吡啶-3-基]-1-氧代丙烷-2-基(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-氟-4-甲基戊酸酯(D22)：向50-mL圆底烧瓶中放入四氢呋喃(5mL)、(2S)-2-羟基-3-[6-(氧杂环己烷-4-基)吡啶-3-基]丙酸苄酯(900mg,2.64mmol,1.00当量)、(2S)-2-[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基-4-氟-4-甲基戊酸(1.1g,4.18mmol,1.58当量)、PPh3(1.7g,6.48mmol,2.46当量)、DEAD(1.3g,7.46mmol,2.83当量)。在室温下，搅拌得到的溶液3小时。将得到的混合物在真空下浓缩。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1:1)的硅胶柱上。这得到了1.7g呈白色固体的(2R)-1-(苄氧基)-3-[6-(氧杂环己烷-4-基)吡啶-3-基]-1-氧代丙烷-2-基-(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-氟-4-甲基戊酸酯。MS(ES,m/z):587(M+H)；1HNMR(300MHz,CDCl3):δ8.38(s,1H),7.50-7.49(br,1H),7.37-7.31(m,5H),7.12(br,1H),5.32-5.12(m,3H),4.92-4.63(m,1H),4.13-4.09(m,2H),3.61-3.56(m,2H),3.17-3.16(m,2H),2.98(br,1H),2.74-2.66(m,3H),2.29-1.96(m,2H),1.87-1.85(4H),1.51-1.27(m,15)。
制备实施例50：二聚体D23的制备。
通过如下显示的反应制备二聚体D23。
Figure BDA0001545214400002641
(2R)-1-(苄氧基)-1-氧代-3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙烷-2-基-(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-氟-4-甲基戊酸酯(D23)：向50-mL圆底烧瓶中放入(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-氟-4-甲基戊酸(526mg,2.00mmol,1.30当量)、(2R)-2-羟基-3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙酸苄酯(500mg,1.54mmol,1.00当量)、二氯甲烷(10mL)。接着，在0℃下，分别分几批加入4-二甲基氨基吡啶(206.4mg,1.69mmol,1.10当量)、HOBT(230.1mg,1.70mmol,1.10当量)和DCC(348.6mg,1.69mmol,1.10当量)。在25℃下，搅拌得到的溶液12小时。过滤出固体。在真空下浓缩滤液。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1:5)的硅胶柱上。合并收集的级分，并在真空下浓缩。这得到了305mg(27％)呈浅黄色油状物的(2R)-1-(苄氧基)-1-氧代-3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙烷-2-基-(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-氟-4-甲基戊酸酯。MS(ES,m/z):571(M+H)；1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.75(s,1H),7.86-7.82(m,1H),7.38-7.28(m,6H),5.63-5.58(m,1H),5.31-5.17(m,2H),5.12-4.71(m,1H),3.48-3.45(m,2H),2.69(d,J＝11.7Hz,2H),2.29-1.83(m,2H),1.45-1.27(m,15H)。
制备实施例51：二聚体D24的制备。
通过如下显示的反应制备二聚体D24。
Figure BDA0001545214400002651
(2R)-1-(苄氧基)-1-氧代-3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙烷-2-基(2S)-2-[[(叔-(2R)-1-(苄氧基)-3-(4-氰基苯基)-1-氧代丙烷-2-基-(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-氟-4-甲基戊酸酯(D24)：向100-mL3-颈圆底烧瓶中放入(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-氟-4-甲基戊酸(5.2g,19.75mmol,1.00当量)、(2R)-3-(4-氰基苯基)-2-羟基丙酸苄酯(4.25g,15.11mmol,1.30当量)、二氯甲烷(40mL)。接着，在0℃下，分别分部分加入DCC(3.4g,16.48mmol,1.10当量)、4-二甲基氨基吡啶(2g,16.37mmol,1.10当量)和HOBt(2.2g,16.28mmol,1.10当量)，同时搅拌。在室温下，搅拌得到的溶液17小时。过滤出固体。在真空下浓缩滤液。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1:10)的硅胶柱上。这得到了3.2g(31％)呈白色固体的(2R)-1-(苄氧基)-3-(4-氰基苯基)-1-氧代丙烷-2-基-(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-氟-4-甲基戊酸酯。MS(ES,m/z):527(M+H)。
制备实施例52：二聚体D25的制备。
通过如下显示的反应制备二聚体D25。
Figure BDA0001545214400002661
2-(苄氧基)-2-氧代乙基-(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-甲基戊酸酯(D25)：向用惰性氮气气氛吹扫并保持的250-mL 3-颈圆底烧瓶中放入2-羟基乙酸苄酯(3.5g,21.06mmol,1.00当量)的溶液、二氯甲烷(100mL)、(2S)-2-[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基-4-甲基戊酸(5.2g,21.20mmol,1.00当量)。接着，在0℃下，分别分部分加入DCC(5.21g,25.25mmol,1.20当量)、HOBT(3.42g,25.31mmol,1.20当量)和4-二甲基氨基吡啶(3.1g,25.37mmol,1.20当量)，同时搅拌。将得到的溶液在室温下搅拌2小时。将得到的混合物在真空下浓缩。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1:20-1:5)的硅胶柱上。这得到了5.3g(64％)呈无色油状物的(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-甲基戊酸2-(苄氧基)-2-氧代乙基酯。MS(ES,m/z):394(M+H)。
制备实施例53：二聚体D26的制备。
通过如下显示的反应制备二聚体D26。
Figure BDA0001545214400002662
(2R)-1-(苄氧基)-3-[3-氟-4-(氧杂环己烷-4-基)苯基]-1-氧代丙烷-2-基-(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-甲基戊酸酯(D26)：向250-mL圆底烧瓶中放入(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-甲基戊酸(900mg,3.67mmol,1.00当量)、二氯甲烷(30mL)、(2S)-3-[3-氟-4-(氧杂环己烷-4-基)苯基]-2-羟基丙酸苄酯(620mg,1.73mmol,1.00当量)。接着，在0℃下，分别分部分加入DCC(570mg,2.76mmol,1.10当量)、HOBT(373mg,2.76mmol,1.10当量)和4-二甲基氨基吡啶(340mg,2.78mmol,1.10当量)，同时搅拌。在室温下，搅拌得到的溶液过夜。将得到的混合物在真空下浓缩。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1:5)的硅胶柱上。这得到了1.2g(56％)呈无色油状物的(2R)1-(苄氧基)-3-[3-氟-4-(氧杂环己烷-4-基)苯基]-1-氧代丙烷-2-基-(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-甲基戊酸酯。MS(ES,m/z):586(M+H)。
制备实施例54：二聚体D27的制备。
通过如下显示的反应制备二聚体D27。
Figure BDA0001545214400002671
(2R)-1-(苄氧基)-3-[4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)苯基]-1-氧代丙烷-2-基-(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-甲基戊酸酯：向250-mL3-颈圆底烧瓶中放入(2R)-3-[4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)苯基]-2-羟基丙酸苄酯(1.5g,4.15mmol,1.00当量)、(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-甲基戊酸(1g,4.08mmol,1.00当量)、二氯甲烷(80mL)。接着，在0℃下，分别分部分加入DCC(1.1g,5.33mmol,1.20当量)、4-二甲基氨基吡啶(600mg,4.91mmol,1.20当量)和HOBT(700mg,5.18mmol,1.20当量)，同时搅拌。在室温下，搅拌得到的溶液过夜。将得到的混合物在真空下浓缩。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1:15)的硅胶柱上。这得到了1.7g(70％)呈黄色油状物的(2R)-1-(苄氧基)-3-[4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)苯基]-1-氧代丙烷-2-基-(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-甲基戊酸酯。MS(ES,m/z):589(M+H)。
制备实施例55：二聚体D28的制备。
通过如下显示的反应制备二聚体D28。
Figure BDA0001545214400002681
(2R)-1-(苄氧基)-3-[3-氟-4-(氧杂环己烷-4-基)苯基]-1-氧代丙烷-2-基-(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-氟-4-甲基戊酸酯(D28)：向100-mL圆底烧瓶中放入(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-氟-4-甲基戊酸(700mg,2.66mmol,1.00当量)、DCM(30mL)、(2S)-3-[3-氟-4-(氧杂环己烷-4-基)苯基]-2-羟基丙酸苄酯(513mg,1.43mmol,1.00当量)。接着，在0℃下，分别分部分加入HOBT(262mg,1.94mmol,1.10当量)、DCC(442mg,2.14mmol,1.10当量)和4-二甲基氨基吡啶(290mg,2.37mmol,1.10当量)，同时搅拌。在室温下，搅拌得到的溶液过夜。过滤出固体。在真空下浓缩滤液。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1:5)的硅胶柱上。这得到了850mg(53％)呈无色油状物的(2R)-1-(苄氧基)-3-[3-氟-4-(氧杂环己烷-4-基)苯基]-1-氧代丙烷-2-基-(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-氟-4-甲基戊酸酯。MS(ES,m/z):604(M+H)。
制备实施例56：二聚体D29的制备。
通过如下显示的反应制备二聚体D29。
Figure BDA0001545214400002682
(2R)-1-(苄氧基)-3-(4-叔丁基苯基)-1-氧代丙烷-2-基-(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-氟-4-甲基戊酸酯(D29)：向1000-mL 3-颈圆底烧瓶中放入(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-氟-4-甲基戊酸(25g,94.95mmol,1.00当量)在二氯甲烷(1000mL)中的溶液、(2R)-3-(4-叔丁基苯基)-2-羟基丙酸苄酯(30g,96.03mmol,1.00当量)、DCC(40g,193.86mmol,2.00当量)、HOBT(26g,192.42mmol,2.00当量)、4-二甲基氨基吡啶(23.5g,192.35mmol,2.00当量)。在冰/盐浴中，在室温下，搅拌得到的溶液2小时。将得到的混合物在真空下浓缩。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1:50～1:10)的硅胶柱上。这得到了50g(94％)呈无色油状物的(2R)-1-(苄氧基)-3-(4-叔丁基苯基)-1-氧代丙烷-2-基-(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-氟-4-甲基戊酸酯。MS(ES,m/z):558(M+H)；1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.35-7.27(m,7H),7.12-7.09(m,2H),5.27-4.62(m,4H),3.15-3.09(m,2H),2.69-2.61(m,3H),2.20-1.82(m,2H),1.61-1.31(m,24H)。
制备实施例57：二聚体D30的制备。
通过如下显示的反应制备二聚体D30。
Figure BDA0001545214400002691
[(1R)-1-苄基-2-苄基氧基-2-氧代-乙基]-(2S)-2-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]-4,4-二甲基-戊酸酯(D30)：向冷却至0℃的N-叔丁氧基羰基-N-甲基-γ-甲基-L-亮氨酸(0.8g,3.1mmol)、R-2-羟基-3-苯基丙酸酯(0.8g,3.1mmol)和DMAP(cat.)在8mL DCM中的搅拌溶液中加入EDAC(1.0g,4.6mmol)，并搅拌混合物过夜，使其升温至室温。将混合物用70ml的DCM稀释，用70mL的水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并在用乙酸乙酯/庚烷洗脱的硅胶柱上纯化残余物，得到呈白色固体的目标化合物。产率：1.46g,95％.1H NMR(DMSO-d6):δ7.28(m,10H),5.28(m,1H),5.12(d,J＝6.1Hz,2H),4.89(m,0.5H),4.63(m,0.5H),3.17(m,1H),3.07(m,1H),2.54(m,3H),1.50(m,2H),1.41(s,5H),1.35(s,4H)。
制备实施例58：二聚体D31的制备。
通过如下显示的反应制备二聚体D31。
Figure BDA0001545214400002701
(2R)-1-(苄氧基)-3-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-氧代丙烷-2-基-(2S)-2-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基](甲基)氨基]-5,5,5-三氟-4-(三氟甲基)戊酸酯(D31)：向8-mL圆底烧瓶中放入二氯甲烷(4mL)、(2S)-2-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基](甲基)氨基]-5,5,5-三氟-4-(三氟甲基)戊酸(200mg,0.42mmol,1.00当量)、(2R)-2-羟基-3-[4-(吗啉-4-基)苯基]丙酸苄酯(173mg,0.51mmol,1.20当量)。接着，在0℃下，分别分部分加入HOBT(70mg,0.52mmol,1.20当量)、DCC(104mg,0.50mmol,1.20当量)和4-二甲基氨基吡啶(62mg,0.51mmol,1.20当量)，同时搅拌。将得到的溶液在室温下搅拌2小时。将得到的混合物在真空下浓缩。通过制备TLC(EtOAc:PE＝1:3)纯化残余物。这得到了177mg(53％)呈黄白色固体的(2R)-1-(苄氧基)-3-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-氧代丙烷-2-基-(2S)-2-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基](甲基)氨基]-5,5,5-三氟-4-(三氟甲基)戊酸酯。MS(ES,m/z):799(M+H)；1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.81-7.78(m,2H),7.65-7.60(m,2H),7.48-7.28(m,11H),7.10-7.00(m,2H),5.29-5.26(m,1H),5.21-5.17(m,2H),5.13-4.94(m,1H),4.60-4.50(m,3H),4.32-4.18(m,1H),4.01(br,4H),3.20-3.07(m,6H),2.70(s,3H),2.45-2.33(m,1H),2.14-1.96(m,1H)。
制备实施例59：二聚体D32的制备。
通过如下显示的反应制备二聚体D32。
Figure BDA0001545214400002711
(2R)-1-(苄氧基)-1-氧代丙烷-2-基-(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]丙酸酯(D32)：向用惰性氮气气氛吹扫并保持的250-mL圆底烧瓶中放入四氢呋喃(100mL)、(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]丙酸(5g,24.60mmol,1.00当量)、(2S)-2-羟基丙酸苄酯(4.43g,24.58mmol,1.00当量)、PPh3(8.4g,32.03mmol,1.30当量)。接着，在0℃下滴加DEAD(5.6g,32.16mmol,1.30当量)，同时搅拌。在室温下，搅拌得到的溶液过夜。将得到的混合物在真空下浓缩。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1:30-1:15)的硅胶柱上。这得到了9g(100％)呈无色油状物的(2R)-1-(苄氧基)-1-氧代丙烷-2-基(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]丙酸酯。MS(ES,m/z):366(M+H)；1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.42-7.32(m,5H),5.24-5.12(m,3H),5.03-4.69(m,1H),2.83-2.79(m,3H),1.53-1.39(m,15H)。
制备实施例60：二聚体D33的制备。
通过如下显示的反应制备二聚体D33。
Figure BDA0001545214400002712
(2R)-1-(苄氧基)-1-氧代丙烷-2-基-(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-3-甲基丁酸酯(D33)：向用惰性氮气气氛吹扫并保持的250-mL3-颈圆底烧瓶中放入(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-3-甲基丁酸(2g,8.65mmol,1.00当量)、四氢呋喃(80mL)、(2S)-2-羟基丙酸苄酯(1.6g,8.88mmol,1.00当量)、PPh3(4.6g,17.54mmol,2.00当量)。接着，在0℃下，滴加DEAD(3g,17.23mmol,2.00当量)，同时搅拌。将得到的溶液在室温下搅拌2小时。将得到的混合物在真空下浓缩。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1/9)的硅胶柱上。这得到了3.3g(97％)呈粉红色液体的(2R)-1-(苄氧基)-1-氧代丙烷-2-基-(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-3-甲基丁酸酯。MS(ES,m/z):394(M+H)。
制备实施例61：二聚体D34的制备。
通过如下显示的反应制备二聚体D34。
Figure BDA0001545214400002721
2-(苄氧基)-2-氧代乙基-(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4,4-二甲基戊酸酯(D34)：向100-mL圆底烧瓶中放入(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4,4-二甲基戊酸(1g,3.86mmol,1.00当量)、2-羟基乙酸苄酯(770mg,4.63mmol,1.20当量)、二氯甲烷(25mL)。接着，在0℃下，分别分部分加入DCC(950mg,4.60mmol,1.20当量)、HOBt(630mg,4.66mmol,1.20当量)和4-二甲基氨基吡啶(570mg,4.67mmol,1.20当量)，同时搅拌。将得到的溶液在室温下搅拌2小时。过滤出固体。在真空下浓缩滤液。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1:9)的硅胶柱上。这得到了1.15g(73％)呈无色油状物的2-(苄氧基)-2-氧代乙基-(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4,4-二甲基戊酸酯。MS(ES,m/z):408(M+H)；1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.40-7.34(m,5H),5.20(s,2H),5.09-4.71(m,1H),4.70-4.68(m,2H),2.81-2.79(m,3H),1.93-1.88(m,1H),1.71-1.66(m,1H),1.47(s,9H),0.94(s,9H)。
制备实施例62：二聚体D36的制备。
通过如下显示的反应制备二聚体D36。
Figure BDA0001545214400002722
(2R)-1-(苄氧基)-1-氧代丙烷-2-基-(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-3,3-二甲基丁酸酯(D36)：向用惰性氮气气氛吹扫并保持的100-mL圆底烧瓶中放入(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-3,3-二甲基丁酸(1.5g,6.11mmol,1.00当量)、四氢呋喃(40mL)、(2S)-2-羟基丙酸苄酯(1.1g,6.10mmol,1.00当量)、PPh3(1.92g,7.32mmol,1.20当量)。接着，在0℃下，滴加DEAD(1.27g,7.29mmol,1.20当量)，同时搅拌。在室温下，搅拌得到的溶液过夜。将得到的混合物在真空下浓缩。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1:10)的硅胶柱上。这得到了2g(80％)呈浅黄色油状物的(2R)-1-(苄氧基)-1-氧代丙烷-2-基(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-3,3-二甲基丁酸酯。MS(ES,m/z):408(M+H)。
制备实施例63∶二聚体D37的制备。
通过如下显示的反应制备二聚体D37。
Figure BDA0001545214400002731
(2R)-1-(苄氧基)-1-氧代丙烷-2-基-(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]戊酸酯(D37)：向用惰性氮气气氛吹扫并保持的100-mL 3-颈圆底烧瓶中放入(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]戊酸(800mg,3.46mmol,1.00当量)、四氢呋喃(60mL)、(2S)-2-羟基丙酸苄酯(623mg,3.46mmol,1.00当量)、PPh3(1.8g,6.86mmol,1.99当量)。接着，在0℃下，滴加DEAD(1.20g,6.89mmol,2.00当量)，同时搅拌。将得到的溶液在室温下搅拌2小时。将得到的混合物在真空下浓缩。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1/9)的硅胶柱上。这得到了1.05g(77％)呈无色液体的(2R)-1-(苄氧基)-1-氧代丙烷-2-基-(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]戊酸酯。MS(ES,m/z):394(M+H)。
制备实施例64：二聚体D38的制备。
通过如下显示的反应制备二聚体D38。
Figure BDA0001545214400002741
(2R)-1-(苄氧基)-1-氧代丙烷-2-基-(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-3-甲基戊酸酯(D38)：向用惰性氮气气氛吹扫并保持的250-mL3-颈圆底烧瓶中放入(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-3-甲基戊酸(4g,16.31mmol,1.00当量)、(2S)-2-羟基丙酸苄酯(3.2g,17.76mmol,1.09当量)、四氢呋喃(100mL)、PPh3(5.3g,20.21mmol,1.24当量)。接着，在0℃下，滴加DEAD(4.1g,23.54mmol,1.44当量)，同时搅拌。在室温下，搅拌得到的溶液4小时。将得到的混合物在真空下浓缩。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1:5)的硅胶柱上。这得到了4.2g(63％)呈黄色油状物的(2R)-1-(苄氧基)-1-氧代丙烷-2-基-(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-3-甲基戊酸酯。MS(ES,m/z):408(M+H)。
制备实施例65：二聚体D40的制备。
通过如下显示的反应制备二聚体D40。
Figure BDA0001545214400002742
(2R)-1-(苄氧基)-3-[4-(4-氟苯基)苯基]-1-氧代丙烷-2-基-(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-氟-4-甲基戊酸酯(D40)：向100-mL圆底烧瓶中放入(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-氟-4-甲基戊酸(1.2g,4.56mmol,1.00当量)的溶液、二氯甲烷(30mL)、(2R)3-[4-(4-氟苯基)苯基]-2-羟基丙酸苄酯(900mg,2.57mmol,1.00当量)。接着，在0℃下，分别分部分加入4-二甲基氨基吡啶(500mg,4.09mmol,1.10当量)、DCC(780mg,3.78mmol,1.10当量)和HOBT(510mg,3.77mmol,1.10当量)。在室温下，搅拌得到的溶液过夜。将得到的混合物在真空下浓缩。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1:10)的硅胶柱上。这得到了2g(74％)呈无色油状物的(2R)-1-(苄氧基)-3-[4-(4-氟苯基)苯基]-1-氧代丙烷-2-基-(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-氟-4-甲基戊酸酯。MS(ES,m/z):596(M+H)。
制备实施例66：二聚体D41的制备。
通过如下显示的反应制备二聚体D41。
Figure BDA0001545214400002751
(2R)-1-(苄氧基)-3-[4-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)苯基]-1-氧代丙烷-2-基-(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-氟-4-甲基戊酸酯(D41)：向100-mL 3-颈圆底烧瓶中放入(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-氟-4-甲基戊酸(542mg,2.06mmol,1.00当量)、(2R)3-[4-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)苯基]-2-羟基丙酸苄酯(750mg,2.06mmol,1.00当量)、二氯甲烷(60mL)。接着，在0℃下，分别分部分加入DCC(467mg,2.26mmol,1.10当量)、4-二甲基氨基吡啶(276mg,2.26mmol,1.10当量)和HOBt(306mg,2.26mmol,1.10当量)。在室温下，搅拌得到的溶液过夜。将得到的混合物在真空下浓缩。
将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1:20)的硅胶柱上。这得到了850mg(68％)呈黄色油状物的(2R)-1-(苄氧基)-3-[4-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)苯基]-1-氧代丙烷-2-基-(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-氟-4-甲基戊酸酯。MS(ES,m/z):610(M+H)。
制备实施例67：二聚体D42的制备。
通过如下显示的反应制备二聚体D42。
Figure BDA0001545214400002761
(2R)-1-(苄氧基)-1-氧代丙烷-2-基-(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-3-(4-叔丁基苯基)丙酸酯(D42)：向50-mL圆底烧瓶中放入四氢呋喃(20mL)、(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-3-(4-叔丁基苯基)丙酸(1g,2.98mmol,1.00当量)、(2S)-2-羟基丙酸苄酯(530mg,2.94mmol,1.00当量)、PPh3(1g,3.81mmol,1.30当量)。接着，在0℃下，滴加DEAD(670mg,3.85mmol,1.30当量)，同时搅拌。在室温下，搅拌得到的溶液过夜。将得到的混合物在真空下浓缩。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1:5)的硅胶柱上。这得到了1.4g(94％)呈无色油状物的(2R)-1-(苄氧基)-1-氧代丙烷-2-基-(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-3-(4-叔丁基苯基)丙酸酯。MS(ES,m/z):498(M+H)。
制备实施例68：二聚体D43的制备。
通过如下显示的反应制备二聚体D43。
Figure BDA0001545214400002762
(2R)-1-(苄氧基)-1-氧代丙烷-2-基-(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-3-(4-苯基苯基)丙酸酯(D43)：向50-mL圆底烧瓶中放入四氢呋喃(10mL)、(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-3-(4-苯基苯基)丙酸苄酯(1g,2.24mmol,1.00当量)、苄基-(2S)-2-羟基丙酸酯(760mg,4.22mmol,1.88当量)、PPh3(1.5g,5.72mmol,2.55当量)。接着，在0℃下，滴加DEAD(960mg,5.51mmol,2.46当量)，同时搅拌。将得到的溶液在室温下搅拌2小时。将得到的混合物在真空下浓缩。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1:5)的硅胶柱上。这得到了1.1g(91％)呈无色油状物的(2R)-1-(苄氧基)-1-氧代丙烷-2-基-(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-3-(4-苯基苯基)丙酸酯。MS(ES,m/z):518(M+H)；1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.58-7.30(m,14H),5.27-5.15(m,3H),4.96-4.91(m,1H),3.36-3.30(m,1H),3.06-2.82(m,1H),2.78-2.71(m,3H),1.55-1.52(m,3H),1.46-1.22(m,12H)。
制备实施例69：二聚体D44的制备。
通过如下显示的反应制备二聚体D44。
Figure BDA0001545214400002771
(2R)-1-(苄氧基)-3-[4-(吗啉-4-基)萘-1-基]-1-氧代丙烷-2-基-(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-氟-4-甲基戊酸酯(D44)：向100-mL圆底烧瓶中放入(2R)-2-羟基-3-[4-(吗啉-4-基)萘-1-基]丙酸苄酯(600mg,1.53mmol,1.00当量)、(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-氟-4-甲基戊酸(600mg,2.28mmol,1.49当量)、二氯甲烷(20mL)。接着，在0℃下，分别分部分加入HOBt(410mg,3.03mmol,1.98当量)、4-二甲基氨基吡啶(370mg,3.03mmol,1.98当量)和DCC(470mg,2.28mmol,1.49当量)，同时搅拌。在室温下，搅拌得到的溶液过夜。过滤出固体。在真空下浓缩滤液。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1:10)的硅胶柱上。这得到了600mg(61％)呈无色油状物的(2R)-1-(苄氧基)-3-[4-(吗啉-4-基)萘-1-基]-1-氧代丙烷-2-基(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-氟-4-甲基戊酸酯。MS(ES,m/z):637(M+H)。
制备实施例70：二聚体D45的制备。
通过如下显示的反应制备二聚体D45。
Figure BDA0001545214400002781
(2R)-1-(苄氧基)-3-[4-(环己-1-烯-1-基)-3-氟苯基]-1-氧代丙烷-2-基-(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-氟-4-甲基戊酸酯(D45)：向用惰性氮气气氛吹扫并保持的100-mL 3-颈圆底烧瓶中放入四氢呋喃(25mL)、(2S)-3-[4-(环己-1-烯-1-基)-3-氟苯基]-2-羟基丙酸苄酯(710mg,2.00mmol,1.00当量)、(2S)-2-[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基-4-氟-4-甲基戊酸(527mg,2.00mmol,1.00当量)、PPh3(790mg,3.01mmol,1.50当量)。接着，在0℃下，滴加DEAD(517mg,2.97mmol,1.50当量)，同时搅拌。将得到的溶液在室温下搅拌2小时。将得到的混合物在真空下浓缩。通过用乙酸乙酯/PE(1/5)展开的薄层色谱纯化残余物。这得到了710mg(59％)呈无色油状物的(2R)-1-(苄氧基)-3-[4-(环己-1-烯-1-基)-3-氟苯基]-1-氧代丙烷-2-基(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-氟-4-甲基戊酸酯。MS
(ES,m/z):600(M+H)。
制备实施例71：二聚体D46的制备。
通过如下显示的反应制备二聚体D46。
Figure BDA0001545214400002782
(2R)-1-(苄氧基)-3-[4-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)苯基]-1-氧代丙烷-2-基-(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-氟-4-甲基戊酸酯(D46)：向100-mL圆底烧瓶中放入二氯甲烷(50mL)、(2R)-3-[4-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)苯基]-2-羟基丙酸苄酯(2g,5.37mmol,1.00当量)、(2S)-2-[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基-4-氟-4-甲基戊酸(1.42g,5.39mmol,1.10当量)。接着，分部分加入HOBT(870mg,6.44mmol,1.20当量)，向其中分部分加入DCC(1.33g,6.45mmol,1.20当量)。向混合物中分部分加入4-二甲基氨基吡啶(780mg,6.38mmol,1.20当量)。将得到的溶液在室温下搅拌2小时。将得到的混合物在真空下浓缩。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1:20-1:15)的硅胶柱上。这得到了3.2g(96％)呈无色油状物的(2R)-1-(苄氧基)-3-[4-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)苯基]-1-氧代丙烷-2-基-(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-氟-4-甲基戊酸酯。MS(ES,m/z):618(M+H)；1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.36-7.34(m,5H),7.26-7.25(m,2H),7.14-7.11(m,2H),5.89(br,1H),5.29-5.23(m,1H),5.18-5.06(m,2H),4.89-4.78(m,1H),3.17-3.10(m,2H),2.77-2.65(m,7H),2.23-1.97(m,2H),1.59-1.15(m,17H)。
制备实施例72：二聚体D47的制备。
通过如下显示的反应制备二聚体D47。
Figure BDA0001545214400002791
(2R)-1-(苄氧基)-1-氧代-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙烷-2-基-(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-氟-4-甲基戊酸酯(D47)：向250-mL3-颈圆底烧瓶中放入(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-氟-4-甲基戊酸(3.1g,11.77mmol,1.00当量)、(2R)-2-羟基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酸苄酯(4g,11.75mmol,1.00当量)、二氯甲烷(120mL)。接着，在0℃下，分别分部分加入DCC(2.7g,13.09mmol,1.10当量)、4-二甲基氨基吡啶(1.6g,13.10mmol,1.10当量)和HOBt(1.7g,12.58mmol,1.10当量)，同时搅拌。在室温下，搅拌得到的溶液过夜。将得到的混合物在真空下浓缩。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1:10)的硅胶柱上。这得到了3.5g(51％)呈黄色油状物的(2R)-1-(苄氧基)-1-氧代-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙烷-2-基-(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-氟-4-甲基戊酸酯。MS(ES,m/z):586(M+H)；1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.39-7.37(m,4H),7.28-7.26(m,1H),7.19-7.08(m,4H),5.30-5.27(m,1H),5.22-5.10(m,2H),5.05-4.82(m,1H),3.19-3.16(m,2H),2.66(d,J＝22.5Hz,3H),2.28-2.16(m,1H),2.07-1.92(m,1H),1.51-1.33(m,15H)。
制备实施例73：二聚体D48的制备。
通过如下显示的反应制备二聚体D48。
Figure BDA0001545214400002801
(2R)-1-(苄氧基)-3-[4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-氟苯基]-1-氧代丙烷-2-基-(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-氟-4-甲基戊酸酯(D48)：向用惰性氮气气氛吹扫并保持的250-mL圆底烧瓶中放入(2S)-3-[4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-氟苯基]-2-羟基丙酸苄酯(700mg,1.96mmol,1.00当量)、(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-氟-4-甲基戊酸(776mg,2.95mmol,1.50当量)、PPh3(1.03g,3.93mmol,2.00当量)、四氢呋喃(50mL)。接着，在0℃下，滴加DEAD(684mg,3.93mmol,2.00当量)，同时搅拌。将得到的溶液在室温下搅拌2小时。将得到的混合物在真空下浓缩。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1/4)的硅胶柱上。这得到了950mg(80％)呈浅黄色油状物的(2R)-1-(苄氧基)-3-[4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-氟苯基]-1-氧代丙烷-2-基(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-氟-4-甲基戊酸酯。MS(ES,m/z):602(M+H)；1H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.36-7.28(m,5H),7.14-7.12(m,1H),6.97-6.93(m,2H),6.03(br,1H),5.33-5.31(m,1H),5.17-5.12(m,2H),4.93-4.90(m,0.5H),4.73-4.56(m,0.5H),4.34-4.23(m,2H),3.88-3.83(m,2H),3.15-3.12(m,2H),2.75-2.71(m,3H),2.50(br,2H),2.31-1.97(m,2H),1.47-1.23(m,15H)。
制备实施例74：二聚体D49的制备。
通过如下显示的反应制备二聚体D49。
Figure BDA0001545214400002811
(2R)-1-(苄氧基)-3-[4-(环己-1-烯-1-基)-3-氟苯基]-1-氧代丙烷-2-基-(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-氟-4-甲基戊酸酯(D49)：向用惰性氮气气氛吹扫并保持的100-mL 3-颈圆底烧瓶中放入四氢呋喃(25mL)、(2S)-3-[4-(环己-1-烯-1-基)-3-氟苯基]-2-羟基丙酸苄酯(710mg,2.00mmol,1.00当量)、(2S)-2-[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基-4-氟-4-甲基戊酸(527mg,2.00mmol,1.00当量)、PPh3(790mg,3.01mmol,1.50当量)。接着，在0℃下，滴加DEAD(517mg,2.97mmol,1.50当量)，同时搅拌。将得到的溶液在室温下搅拌2小时。将得到的混合物在真空下浓缩。通过用乙酸乙酯/PE(1/5)展开的薄层色谱纯化残余物。这得到了710mg(59％)呈无色油状物的(2R)-1-(苄氧基)-3-[4-(环己-1-烯-1-基)-3-氟苯基]-1-氧代丙烷-2-基-(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-氟-4-甲基戊酸酯。MS(ES,m/z):600(M+H)；1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.35-7.27(m,5H),7.15-7.11(m,1H),6.87-6.82(m,2H),5.91(br,1H),5.30-5.06(m,3H),4.94-4.65(m,1H),3.14-3.10(m,2H),2.74-2.68(m,3H),2.22-1.96(m,2H),1.80-1.70(m,4H),1.69-1.25(m,19H)。
制备实施例75：二聚体D50的制备。
通过下述方案29中显示的方法制备二聚体D50。
方案29
Figure BDA0001545214400002821
实验细节
Figure BDA0001545214400002822
(2S)-1-(苄氧基)-3-氟丙烷-2-醇：向250-mL圆底烧瓶中放入(2R)-2-[(苄氧基)甲基]环氧乙烷(3g,18.27mmol,1.00当量)在庚烷(50mL)中的溶液、TBABF(15g,3.00当量)、KHF2(3.2g,3.00当量)。在130℃下，搅拌得到的溶液5小时。然后，通过加入200mL的水/冰淬灭反应。将得到的溶液用3×50mL的乙酸乙酯萃取，并合并有机层，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。这得到了3.1g(92％)呈无色油状物的(2S)-1-(苄氧基)-3-氟丙烷-2-醇。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.41-7.29(m,5H),4.61(s,2H),4.60-4.51(m,1H),4.39-4.36(m,1H),4.13-4.00(m,1H),3.64-3.54(m,2H)；19F NMR(300MHz,CDCl3):δ232.19
Figure BDA0001545214400002823
(2S)-1-(苄氧基)-3-氟丙烷-2-基-(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-甲基戊酸酯：向500-mL圆底烧瓶中放入二氯甲烷(200mL)、(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-甲基戊酸(14.6g,59.52mmol,1.10当量)、(2S)-1-(苄氧基)-3-氟丙烷-2-醇(10g,54.29mmol,1.00当量)、DCC(14g,67.85mmol,1.25当量)、4-二甲基氨基吡啶(8g,65.48mmol,1.21当量)、HOBT(8.8g,65.13mmol,1.20当量)。将得到的溶液在室温下搅拌2小时。过滤出固体。在真空下浓缩滤液。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1:10)的硅胶柱上。这得到了16g(72％)呈无色油状物的(2S)-1-(苄氧基)-3-氟丙烷-2-基-(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-甲基戊酸酯。MS(ES,m/z):412(M+H)。
Figure BDA0001545214400002831
(2S)-1-氟-3-羟基丙烷-2-基-(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-甲基戊酸酯：向100-mL圆底烧瓶中放入甲醇(30mL),(2S)-1-(苄氧基)-3-氟丙烷-2-基-(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-甲基戊酸酯(7g,17.01mmol,1.00当量)和钯碳(2g)。向上述混合物中引入氢气。在室温下，搅拌得到的溶液过夜。过滤出固体。在真空下浓缩滤液。这得到了5.3g(97％)呈浅黄色油状物的(2S)-1-氟-3-羟基丙烷-2-基-(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-甲基戊酸酯。MS(ES,m/z):322(M+H)。
Figure BDA0001545214400002832
(2S)-2-[[(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-甲基戊酰基]氧基]-3-氟丙酸(D50)：向1000-mL圆底烧瓶中放入水(100mL)、氯仿(150mL)、ACN(150mL)、(2S)-1-氟-3-羟基丙烷-2-基(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-甲基戊酸酯(6g,18.67mmol,1.00当量)、RuCl3(2.1g),NaIO4(20g)。在室温下，搅拌得到的溶液3小时。过滤出固体。将得到的溶液用3×50mL的乙酸乙酯萃取，并合并有机层。将得到的溶液用3×60mL的盐水洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。这得到了4.2g(67％)呈黄色油状物的(2S)-2-[[(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-甲基戊酰基]氧基]-3-氟丙酸。MS(ES,m/z):236(M+H-Boc)；1H NMR(300MHz,CDCl3):δ5.42(br,1H),4.92-4.63(m,3H),2.85-2.82(m,3H),1.83-1.53(m,3H),1.46(s,9H),1.02-0.86(m,6H)。
制备实施例76：二聚体D51的制备。
通过如下显示的反应制备二聚体D51。
Figure BDA0001545214400002841
(2R)-1-(苄氧基)-3-[4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)苯基]-1-氧代丙烷-2-基-(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-甲基戊酸酯(D51)：向250-mL 3-颈圆底烧瓶中放入(2R)-3-[4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)苯基]-2-羟基丙酸苄酯(1.5g,4.15mmol,1.00当量)、(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-甲基戊酸(1g,4.08mmol,1.00当量)、二氯甲烷(80mL)。接着，在0℃下，分别分部分加入DCC(1.1g,5.33mmol,1.20当量)、4-二甲基氨基吡啶(600mg,4.91mmol,1.20当量)和HOBT(700mg,5.18mmol,1.20当量)，同时搅拌。在室温下，搅拌得到的溶液过夜。将得到的混合物在真空下干燥。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1:15)的硅胶柱上。这得到了1.7g(70％)呈黄色油状物的(2R)-1-(苄氧基)-3-[4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)苯基]-1-氧代丙烷-2-基(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-甲基戊酸酯。MS(ES,m/z):589(M+H)。
制备实施例77：二聚体D52的制备。
通过如下显示的反应制备二聚体D52。
Figure BDA0001545214400002851
[(1R)-1-苄基-2-苄基氧基-2-氧代-乙基]-(2S)-2-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]-4,4-二甲基-戊酸酯(D52)：向冷却至0℃的N-叔丁氧基羰基-N-甲基-γ-甲基-L-亮氨酸(0.8g,3.1mmol)、R-2-羟基-3-苯基丙酸苄酯(0.8g,3.1mmol)和DMAP(cat.)在8mL DCM中的搅拌溶液中加入EDAC(1.0g,4.6mmol)，并搅拌混合物过夜，同时允许其升温至室温。将混合物用70ml的DCM稀释，用70mL的水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并将残余物在使用乙酸乙酯/庚烷的硅胶柱上纯化，得到呈白色固体的目标化合物。产率：1.46g,95％。1H NMR(DMSO-d6):δ7.28(m,10H),5.28(m,1H),5.12(d,J＝6.1Hz,2H),4.89(m,0.5H),4.63(m,0.5H),3.17(m,1H),3.07(m,1H),2.54(m,3H),1.50(m,2H),1.41(s,5H),1.35(s,4H)。
制备实施例78∶二聚体D53的制备。
通过如下显示的反应制备二聚体D53。
Figure BDA0001545214400002852
[(1R)-2-苄基氧基-1-甲基-2-氧代-乙基]-(2S)-2-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]-4,4-二甲基-戊酸酯(D53)：向冷却至0℃的N-叔丁氧基羰基-N-甲基-γ-甲基-L-亮氨酸(0.8g,3.1mmol)、L-乳酸苄酯(0.56g,3.1mmol)和三苯基膦(1.0g,3.7mmol)在8mL THF中的搅拌溶液中滴加偶氮二羧酸二异丁酯(0.76g,3.7mmol)在2mL THF中的溶液，并搅拌混合物过夜，同时允许其升温至室温。将混合物用100mL的乙酸乙酯稀释，用100mL的水洗涤，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。在用乙酸乙酯和庚烷洗脱的硅胶柱上纯化残余物，得到呈透明油状物的目标化合物。产率∶1.3g(定量)。1H NMR(DMSO-d6):δ7.36(m,5H),5.16(s,2H),5.09(m,1H),4.90(m,0.5H),4.69(m,0.5),2.65(s,3H),1.66(m,2H),1.40(m,12H),0.89(m,9H)。
制备实施例79∶二聚体D54的制备。
通过如下显示的反应制备二聚体D54。
Figure BDA0001545214400002861
[(1R)-2-苄基氧基-1-[(6-吗啉代-3-吡啶基)甲基]-2-氧代-乙基]-(2S)-2-[叔丁氧基-羰基(甲基)氨基]-4-氟-4-甲基-戊酸酯(D54)：向冷却至0℃的N-叔丁氧基羰基-N-甲基-γ-氟-L-亮氨酸(0.31g,1.2mmol)、R-2-羟基-3-[2-(4-吗啉代)-5-吡啶基]丙酸苄酯(0.4g,1.2mmol)和DMAP(cat.)在5mL DCM中的搅拌溶液中加入EDAC(0.34g,1.8mmol)，并搅拌混合物过夜，同时允许其升温至室温。将混合物用50mL的DCM稀释，用50mL的水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并在用乙酸乙酯和庚烷洗脱的硅胶柱上纯化残余物，得到呈透明油状物的目标化合物。产率∶0.56g,82％。MS(CI,m/z):588(M+H)。
制备实施例80∶二聚体D55的制备。
通过如下显示的反应制备二聚体D55。
Figure BDA0001545214400002862
[(1R)-2-苄基氧基-2-氧代-1-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]乙基]-(2S)-2-[叔丁氧基-羰基(甲基)氨基]-4-氟-4-甲基-戊酸酯(D55)：向冷却至0℃的N-叔丁氧基-羰基-N-甲基-γ-氟-L-亮氨酸(0.46g,1.7mmol)、R-2-羟基-3-[2-(三氟-甲基)-5-吡啶基]丙酸苄酯(0.56g,1.7mmol)和DMAP(cat.)在6mL DCM中的搅拌溶液中加入EDAC(0.51g,2.6mmol)，并搅拌混合物过夜，同时允许其升温至室温。将混合物用50mL的DCM稀释，用50mL的水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并在用乙酸乙酯和庚烷洗脱的硅胶柱上纯化残余物，得到呈透明油状物的目标化合物。产率∶0.80g,81％。MS(CI,m/z):571(M+H)；1H NMR(CDCl3):δ8.52(s,1H),7.59(m,2H),7.37(m,3H),7.26(m,3H),5.33(m,1H),5.12(m,2.5H),4.87(m,0.5H),3.26(m,2H),2.66(m,3H),2.22(m,1H),1.96(m,1H),1.58(s,2H),1.49(s,4H),1.38(m 9H)。
制备实施例81：二聚体D56的制备。
通过如下显示的反应制备二聚体D56。
Figure BDA0001545214400002871
[(1R)-2-苄基氧基-2-氧代-1-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]乙基]-(2S)-2-[叔丁氧基-羰基(甲基)氨基]-4-甲基-戊酸酯(D56)：向冷却至0℃下的N-叔丁氧基羰基-N-甲基-γ-氟-L-亮氨酸(0.46g,1.7mmol)、R-2-羟基-3-[2-(三氟甲基)-5-吡啶基]丙酸苄酯(0.56g,1.7mmol)和DMAP(cat.)在6mL DCM中的搅拌溶液中加入EDAC(0.51g,2.6mmol)，并搅拌混合物过夜，同时允许其升温至室温。将混合物用50mL的DCM稀释，用50mL的水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并在用乙酸乙酯和庚烷洗脱的硅胶柱上纯化残余物，得到呈透明油状物的目标化合物。产率∶0.80g,81％。MS(CI,m/z):553(M+H)。
制备实施例82：二聚体D57的制备。
通过下述方案30中显示的方法制备二聚体D57。
方案30
Figure BDA0001545214400002881
(2S)-2-(三氟甲基磺酰基氧基)丙酸苄酯:向冷却至0℃的(S)-乳酸苄酯(3.5g,17.5mmol)和2,6-二甲基吡啶(2.0g,18.4mmol)在100mL的DCM中的溶液中加入三氟甲磺酸酐(triflic anhydride)(5.3g,18.4mmol)，并搅拌混合物1小时。浓缩混合物，在用乙酸乙酯和庚烷洗脱的硅胶柱上纯化残余物，得到呈浅粉红色油状物的目标化合物。产率∶3.8g,70％。1H NMR(CD2Cl2):δ7.38(m,5H),5.29(d,J＝7.0Hz,1H),5.26(s,2H),1.71(d,J＝7.0Hz,3H)；19F NMR(CD2Cl2):δ75.70(s,3F)。
Figure BDA0001545214400002882
N-[(1S)-1-(羟基甲基)-3-甲基-丁基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯∶向N-boc-N-甲基-(L)亮氨酸(4.0g,16mmol)在20mL THF中的溶液中加入18mL 1M硼烷-THF复合物的THF溶液，并搅拌混合物30分钟。将混合物用10mL的甲醇淬灭，并浓缩。将残余物溶于150mL的乙酸乙酯中，用100mL的水洗涤，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈透明油状物的目标化合物。产率∶3.5g,93％.1H NMR(CD2Cl2):δ4.19(m,1H),3.50(d,J＝6.9Hz,2H),2.68(s,3H),1.86(m,1H),1.51(m,1H),1.44(s,9H),1.39(m,1H),1.1(m,1H),0.92(s,3H),0.91(s,3H)。
Figure BDA0001545214400002891
(2R)-2-[(2S)-2-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]-4-甲基-戊氧基]丙酸苄酯(D57)：向在氮气氛下，冷却至-78℃的N-[(1S)-1-(羟基甲基)-3-甲基-丁基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(2.8g,12mmol)在35mL的THF中的溶液中滴加7.6mL的丁基锂在THF中的1.6M溶液，并搅拌混合物30分钟，同时允许其升温至-20℃。将混合物冷却回-78℃，并滴加(2S)-2-(三氟甲基-磺酰基氧基)丙酸苄酯(3.8g,12mmol)在10mL THF中的溶液处理，搅拌过夜，同时允许其升温至室温。将混合物用100mL的水稀释，萃取到100mL的乙酸乙酯中。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。在用乙酸乙酯和庚烷洗脱的硅胶柱上纯化残余物，得到呈透明油状物的目标化合物。产率：0.35g,7.8％.MS(CI,m/z):294(M+H-Boc)；1H NMR(CD2Cl2):δ7.33(m,5H),5.16(m,1H),4.73(m,3H),4.07(m,1H),3.57(m,1H),2.69(m,3H),1.44(m,15H),0.91(m,6H)。
制备实施例83∶化合物4-18的制备
Figure BDA0001545214400002901
根据如下显示的方案31至33制备化合物4-18。
方案31
Figure BDA0001545214400002902
方案32
Figure BDA0001545214400002911
方案33
Figure BDA0001545214400002921
1.中间体DC2的制备
Figure BDA0001545214400002922
(2R)-2-[[(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-氟-4-甲基戊酰基]氧基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酸：向用氢气吹扫并保持的100-mL圆底烧瓶中放入甲醇(10mL)、(2R)-1-(苄氧基)-1-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙烷-2-基(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-氟-4-甲基戊酸酯(3.5g,6.14mmol,1.00当量)、Pd/C(500mg,0.40当量)。在室温下，搅拌得到的溶液1小时。过滤出固体。将得到的混合物在真空下浓缩。这得到了2.8g(95％)呈浅黄色油状物的(2R)-2-[[(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-氟-4-甲基戊酰基]氧基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酸(DC2)。MS(ES,m/z):480(M+H)。
2.中间体DA9的制备
Figure BDA0001545214400002931
(2R)-1-(苄氧基)-1-氧代丙烷-2-基-(2S)-4-甲基-2-(甲基氨基)戊酸酯：向100-mL圆底烧瓶中放入二氯甲烷(15mL)、(2R)-1-(苄氧基)-1-氧代丙烷-2-基-(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-甲基戊酸酯(2.5g,6.13mmol,1.00当量)、三氟乙酸(4mL,20.00当量)。将得到的溶液在室温下搅拌2小时。将溶液的pH值用碳酸氢钠(2mol/L)调节至9。将得到的溶液用3×20mL的乙酸乙酯萃取，并合并有机层，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。这得到了2g(95％)呈无色油状物的(2R)-1-(苄氧基)-1-氧代丙烷-2-基(2S)-4-甲基-2-(甲基氨基)戊酸酯。
3.中间体TP4-18的制备
Figure BDA0001545214400002932
TA4-18:在0℃下，向250-mL圆底烧瓶中放入二氯甲烷(30mL)、(2R)-2-[[(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-氟-4-甲基戊酰基]氧基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酸(2g,4.17mmol,1.00当量)、(2R)-1-(苄氧基)-1-氧代丙烷-2-基(2S)-4-甲基-2-(甲基氨基)戊酸酯(2g,6.51mmol,1.56当量)、BOP-Cl(2.2g,8.64mmol,2.00当量)、DIEA(1.1g,8.51mmol,2.04当量)。在室温下，搅拌得到的溶液过夜。过滤出固体。将残余物应用在使用乙酸乙酯/石油醚的硅胶柱上(1:10)。这得到了2.8g(87％)呈黄色油状物的TP4-18。
4.中间体TA4-18的合成
Figure BDA0001545214400002941
TA4-18：向100-mL圆底烧瓶中放入二氯甲烷(15mL)、TP4-18(700mg,0.91mmol,1.00eq.),三氟乙酸(4mL,20.00eq.)。将得到的溶液在室温下搅拌2小时。将溶液的pH值用碳酸氢钠(2mol/L)调节至9。将得到的溶液用3×30mL的乙酸乙酯萃取，合并有机层，并经无水硫酸钠干燥。这得到了600mg(99％)呈黄色油状物的TA4-18。
5.中间体TC4-18的合成
Figure BDA0001545214400002942
TC4-18：向用氢气吹扫并保持的50-mL圆底烧瓶中放入甲醇(10mL)、TP4-18(700mg,0.91mmol,1.00当量)、钯碳(70mg,0.40当量)。在室温下，搅拌得到的溶液1小时。过滤出固体。在真空下浓缩得到的混合物，得到呈白色固体的TC4-18(610mg,98％)。
6.OP4-18的合成
Figure BDA0001545214400002951
OP4-18：在0℃下，向100-mL圆底烧瓶中放入二氯甲烷(20mL)、TC4-18(700mg,1.03mmol,1.00当量)、TA4-18(700mg,1.05mmol,1.00当量)、BOP-Cl(530mg,2.08mmol,2.02当量)、DIEA(270mg,2.09mmol,2.03当量)。在室温下，搅拌得到的溶液过夜。过滤出固体。将残余物在真空下浓缩，并应用在用乙酸乙酯/石油醚(1:2)的硅胶柱上，得到呈浅黄色油状物的OP4-18(500mg,36％)。
7.中间体OA4-18的合成
Figure BDA0001545214400002952
OA4-18：向50-mL圆底烧瓶中放入二氯甲烷(10mL)、中间体OP4-18(600mg,0.45mmol,1.00当量)、三氟乙酸(4mg,0.04mmol,20.00当量)。将得到的溶液在室温下搅拌2小时。将溶液的pH值用碳酸氢钠(2mol/L)调节至9。将得到的溶液用3×30mL的乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。这得到了520mg(94％)呈浅黄色油状物的OA4-18。
中间体OAC4-18的合成
Figure BDA0001545214400002961
OAC4-18：向用氢气吹扫并保持的50-mL圆底烧瓶中放入甲醇(15mL)、中间体4-18-9(400mg,0.33mmol,1.00当量)、钯碳(100mg,0.60当量)。在室温下，搅拌得到的溶液1小时。过滤出固体。将得到的混合物在真空下浓缩。这得到了340mg(92％)呈无色固体的OAC4-18。
9.化合物4-18的制备
Figure BDA0001545214400002962
4-18：在0℃下，向500-mL圆底烧瓶中放入OAC4-18(300mg,0.26mmol,1.00当量)、二氯甲烷(50mL)、BOP-Cl(168mg,0.66mmol,2.00当量)、DIEA(85mg,0.66mmol,2.50当量)。在室温下，搅拌得到的溶液过夜。将得到的混合物在真空下浓缩。通过Prep-HPLC纯化粗产物，使用下述条件：柱，SunFire Prep C18 5um 19*150mm；流动相，水(其含有0.05％三氟乙酸)和CH3CN；梯度∶在8分钟内从75％至88％；检测器，254nm。这得到了101.1mg(34％)呈白色固体的4-18。(ES,m/z):1120.5(理论值,M),1121.5(实测值,M+H)1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.58-7.56(m,4H),7.39-7.28(m,4H),5.76-5.70(m,2H),5.42-5.15(m,5H),4.51(m,1H),3.2-3.07(m,4H),3.01(m,2H),2.88-2.76(m,10H),2.21-1.91(m,4H),1.70-1.66(m,2H),1.52-1.27(m,19H),1.17-0.80(m,15H)。[α]＝-50.08o(T＝27.2℃,c在MeOH中0.86g/100mL)。
制备实施例84：化合物6-18的制备
Figure BDA0001545214400002971
根据如下显示的方案34至36，按照与化合物4-18类似的方式制备化合物6-18。方案34
Figure BDA0001545214400002981
方案35
Figure BDA0001545214400002991
方案36
Figure BDA0001545214400003001
1.D8的合成
Figure BDA0001545214400003002
(2R)-1-(苄氧基)-3-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-氧代丙烷-2-基-(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-氟-4-甲基戊酸酯。在0℃下，向用惰性氮气气氛吹扫并保持的250mL圆底烧瓶中放入二氯甲烷(50mL)、(2R)-2-羟基-3-[4-(吗啉-4-基)苯基]丙酸苄酯(2.72g,7.97mmol,1.00当量)、(2S)-2-[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基-4-氟-4-甲基戊酸(2.1g,7.98mmol,1.00当量)、HOBT(1.2g,8.89mmol,1.10当量)、DCC(1.8g,8.74mmol,1.10当量)、4-二甲基氨基吡啶(1.1g,9.00mmol,1.10当量)。在室温下，搅拌得到的溶液过夜。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1:10-1:5)的硅胶柱上。这得到了3.5g(75％)呈无色油状物的(2R)-1-(苄氧基)-3-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-氧代丙烷-2-基(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-氟-4-甲基戊酸酯。
2.DC8的合成
Figure BDA0001545214400003011
(2R)-2-[[(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-氟-4-甲基戊酰基]氧基]-3-[4-(吗啉-4-基)苯基]丙酸：向用氢气吹扫并保持的50-mL圆底烧瓶中放入乙酸乙酯(10mL)、Pd/C(130mg)、(2R)-1-(苄氧基)-3-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-氧代丙烷-2-基-(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-氟-4-甲基戊酸酯(650mg,1.11mmol,1.00当量)。在室温下，搅拌得到的溶液1.5小时。过滤出固体。将得到的混合物在真空下浓缩。这得到了540mg(98％)呈白色固体的(2R)-2-[[(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-氟-4-甲基戊酰基]氧基]-3-[4-(吗啉-4-基)苯基]丙酸。
3.DA9的合成
Figure BDA0001545214400003021
(2R)-1-(苄氧基)-1-氧代丙烷-2-基-(2S)-4-甲基-2-(甲基氨基)戊酸酯：向50-mL圆底烧瓶中放入二噁烷/HCl(10mL),(2R)-1-(苄氧基)-1-氧代丙烷-2-基-(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-甲基戊酸酯(460mg,1.13mmol,1.00当量)。在室温下，搅拌得到的溶液1.5小时。然后，通过加入10mL NaHCO3(aq)淬灭反应。将得到的溶液用3×20mL的二氯甲烷萃取，并合并有机层。将得到的混合物用3×5mL的盐水洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。这得到了340mg(98％)呈无色油状物的(2R)-1-(苄氧基)-1-氧代丙烷-2-基-(2S)-4-甲基-2-(甲基氨基)戊酸酯(DA9)。
4.TP6-18的合成
Figure BDA0001545214400003022
TP6-18：向50-mL圆底烧瓶中放入二氯甲烷(10mL)、(2R)-2-[[(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-氟-4-甲基戊酰基]氧基]-3-[4-(吗啉-4-基)苯基]丙酸(540mg,1.09mmol,1.00当量)、(2R)-1-(苄氧基)-1-氧代丙烷-2-基-(2S)-4-甲基-2-(甲基氨基)戊酸酯(DC8,340mg,1.11mmol,1.00当量)、BOP-Cl(554mg,2.18mmol,2.00当量)。接着，在0℃下，滴加DIEA(280mg,2.17mmol,2.00当量)，同时搅拌。在室温下，搅拌得到的溶液过夜。将得到的混合物在真空下浓缩。通过制备TLC纯化残余物(EA:PE＝1:2)。这得到了510mg(60％)呈无色油状物的TP6-18。
5.TC6-18的合成
Figure BDA0001545214400003031
TC6-18：向用氢气吹扫并保持的50-mL圆底烧瓶中放入乙酸乙酯(10mL)、Pd/C(52mg)、TP6-18(260mg,0.33mmol,1.00当量)。在室温下，搅拌得到的溶液1.5小时。过滤出固体。将得到的混合物在真空下浓缩。这得到了230mg(100％)呈白色固体的TC6-18。
6.TA6-18的合成
Figure BDA0001545214400003032
TA6-18：向50-mL圆底烧瓶中放入二噁烷/HCl(10mL)、TP6-18(250mg,0.32mmol,1.00当量)。在室温下，搅拌得到的溶液1.5小时。然后，通过加入10mL的NaHCO3(aq)淬灭反应。将得到的溶液用3×20mL的二氯甲烷萃取，并合并有机层。将得到的溶液用3×5mL的盐水洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。这得到了215mg(99％)呈无色油状物的TA6-18。
7.OP6-18的合成
Figure BDA0001545214400003033
OP6-18：向50-mL圆底烧瓶中放入二氯甲烷(10mL)、TC6-18(218mg,0.31mmol,1.00当量)、TA6-18(215mg,0.31mmol,1.00当量)、BOP-Cl(159mg,0.62mmol,2.00当量)。接着，在0℃下，滴加DIEA(80mg,0.62mmol,2.00当量)，同时搅拌。在室温下，搅拌得到的溶液3小时。将得到的混合物在真空下浓缩。通过制备TLC纯化残余物(EA:PE＝1:1)。这得到了280mg(66％)呈白色固体的OP6-18。
8.OA6-18的合成
Figure BDA0001545214400003041
OA6-18：向50-mL圆底烧瓶中放入二噁烷/HCl(10mL)、OP6-18(280mg,0.21mmol,1.00当量)。在室温下，搅拌得到的溶液1小时。然后，通过加入10mL的NaHCO3(aq)淬灭反应。将得到的溶液用3×20mL的二氯甲烷萃取，并合并有机层。将得到的溶液用3×5mL的盐水洗涤。经无水硫酸钠干燥DCM相，并在真空下浓缩。这得到了250mg(96％)呈无色油状物的OA6-18。
9.OAC6-18的合成
Figure BDA0001545214400003042
OAC6-18：向50-mL圆底烧瓶中放入乙酸乙酯氢气(10mL)、Pd/C(50mg)、OA6-18(250mg,0.20mmol,1.00当量)。使烧瓶排气，并用氢气吹扫(flushed)三次，接着用氢气吹扫。在室温下，在氢气气氛下，搅拌得到的溶液1.5小时。过滤出固体。将得到的混合物在真空下浓缩。这得到了200mg(86％)呈白色固体的OAC6-18。
10.6-18的合成
Figure BDA0001545214400003051
6-18:向250-mL圆底烧瓶中放入二氯甲烷(100mL),OAC6-18(200mg,0.17mmol,1.00当量)、BOP-Cl(86mg,0.34mmol,2.00当量)。接着，在0℃下，加入DIEA(44mg,0.34mmol,2.00当量)滴加，同时搅拌。在室温下，搅拌得到的溶液过夜。将得到的混合物在真空下浓缩。通过Prep-HPLC纯化粗产物，使用下述条件：柱∶SunFire Prep C18 5um 19*150mm；流动相∶水(其含有0.1％的甲酸和CH3CN；梯度：在4分钟从15％至25％，在6分钟内从25％至60％；流速∶15mL/min；检测器UV波长∶254nm。这得到了45.6mg(23％)呈白色固体的6-18。(ES,m/z):1154.6(理论值，M),1156.0(实测值，M+H)。1H NMR:(300MHz,CD3OD):δ7.21-7.16(m,4H),6.95-6.91(m,4H),5.83-5.10(m,7H),4.97-4.90(m,1H),3.91-9.79(m,8H),3.18-2.81(m,24H),2.41-2.02(m,4H),1.83-1.31(m,21H),1.2-0.75(m,15H),[α]＝-62o(T＝27.2℃,c在MeOH中0.528g/100mL)。
制备实施例85∶化合物7-27的制备∶
Figure BDA0001545214400003052
7-27
根据下述方案37-39制备化合物7-27：
方案37
Figure BDA0001545214400003061
方案38
Figure BDA0001545214400003071
方案39
Figure BDA0001545214400003081
实验细节
Figure BDA0001545214400003091
(2R)-2-[[(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-甲基戊酰基]氧基]-3-[4-(氧杂环己烷-4-基)苯基]丙酸：向用氢气吹扫并保持的500-mL圆底烧瓶中放入甲醇(50mL)、(2R)-1-(苄氧基)-3-[4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基]-1-氧代丙烷-2-基-(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-甲基戊酸酯(7g,12.37mmol,1.00当量)、钯碳(2g,0.60当量)。在室温下，搅拌得到的溶液1小时。过滤出固体。将得到的混合物在真空下浓缩。这得到了5g(85％)呈浅黄色油状物的(2R)-2-[[(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-甲基戊酰基]氧基]-3-[4-(氧杂环己烷-4-基)苯基]丙酸，MS(ES,m/z):478(M+H)。
Figure BDA0001545214400003092
(2R)-1-(苄氧基)-1-氧代丙烷-2-基-(2S)-4-甲基-2-(甲基氨基)戊酸酯：向250-mL圆底烧瓶中放入二氯甲烷(25mL)、(2R)-1-(苄氧基)-1-氧代丙烷-2-基(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-甲基戊酸酯(5.0g,12.27mmol,1.00当量)、三氟乙酸(6mL,20.00当量)。将得到的溶液在室温下搅拌2小时。将溶液的pH值用碳酸氢钠(2mol/L)调节至9。将得到的溶液用3×20mL的二氯甲烷萃取，并合并有机层，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。这得到了3.6g(95％)呈黄色油状物的(2R)-1-(苄氧基)-1-氧代丙烷-2-基(2S)-4-甲基-2-(甲基氨基)戊酸酯，MS(ES,m/z):308(M+H)。
Figure BDA0001545214400003101
TP7-27：向250-mL圆底烧瓶中放入(2R)-2-[[(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-甲基戊酰基]氧基]-3-[4-(氧杂环己烷-4-基)苯基]丙酸(6g,12.56mmol,1.00当量)、(2R)-1-(苄氧基)-1-氧代丙烷-2-基-(2S)-4-甲基-2-(甲基氨基)戊酸酯(5g,16.27mmol,1.00当量)、BOP-Cl(6.4g,25.14mmol,2.00当量)、DIEA(3.2g,24.76mmol,1.97当量)。在室温下，搅拌得到的溶液过夜。过滤出固体。将残余物应用在使用乙酸乙酯/石油醚(1:10)的硅胶柱上。这得到了4.5g(47％)呈黄色油状物的TP7-27，MS(ES,m/z):767(M+H)。
Figure BDA0001545214400003102
TC7-27：向用氢气吹扫并保持的100-mL圆底烧瓶中放入TP7-27(4.6g,6.00mmol,1.00当量)、钯碳(2g,0.50当量)。在室温下，搅拌得到的溶液1小时。过滤出固体。将得到的混合物在真空下浓缩。这得到了4.0g(99％)呈固体的TC7-27，MS(ES,m/z):677(M+H)。
Figure BDA0001545214400003111
TA7-27：向100-mL圆底烧瓶中放入TP7-27(4.8g,6.26mmol,1.00当量)、三氟乙酸(5mL,20.00当量)。在室温下，搅拌得到的溶液1小时。将溶液的pH值用碳酸氢钠(2mol/L)调节至9。将得到的溶液用3×30mL的二氯甲烷萃取，并合并有机层，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。这得到了4.0g(96％)呈浅黄色油状物的TA7-27，MS(ES,m/z):677(M+H)。
Figure BDA0001545214400003112
OP7-27：向100-mL圆底烧瓶中放入TA7-27(4.2g,6.30mmol,1.00当量)、TC7-27(4.0g,5.91mmol,1.00当量)、BOP-Cl(3.1g,12.18mmol,1.93当量)、DIEA(1.7g,13.15mmol,2.09当量)。在室温下，搅拌得到的溶液3小时。过滤出固体。将残余物应用在使用乙酸乙酯/石油醚(1:10)的硅胶柱上。这得到了3.5g(42％)呈白色固体的OP7-27，MS(ES,m/z):1326(M+H)。
Figure BDA0001545214400003121
OA7-27：向100-mL圆底烧瓶中放入OP7-27(3.5g,2.64mmol,1.00当量)、三氟乙酸(5mL,20.00当量)。将得到的溶液在室温下搅拌2小时。将溶液的pH值用碳酸氢钠(2mol/L)调节至9。将得到的混合物用3×30mL的DCM洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。这得到了3.1g(96％)呈白色固体的OA7-27，MS(ES,m/z):1226(M+H)。
Figure BDA0001545214400003131
OAC7-27：向用氢气吹扫并保持的100-mL圆底烧瓶中放入OC7-27(3.1g,2.53mmol,1.00当量)、钯碳(1.5g,0.50当量)。在室温下，搅拌得到的溶液1小时。过滤出固体。将得到的混合物在真空下浓缩。这得到了2.7g(94％)呈白色固体的OAC7-27，MS(ES,m/z):1136(M+H)。
Figure BDA0001545214400003132
7-27：向500-mL圆底烧瓶中放入OAC7-27(2.7g,2.38mmol,1.00当量)、BOP-Cl(2g,7.86mmol,2.00当量)、DIEA(1g,7.74mmol,3.25当量)。在室温下，搅拌得到的溶液3小时。过滤出固体。通过Prep-HPLC纯化粗产物，使用下述条件：SunFire Prep C18 5um 19*150mm；流动相，水(其含有0.05％三氟乙酸)和CH3CN；梯度：在8分钟内从87％至90％；流速∶20mL/min；检测器UV波长∶254nm。这得到了350.1mg(13％)呈白色固体的7-27。MS(ES,m/z):1116.7(理论值，M),1118.0(实测值，M+H)；1HNMR(300MHz,CD3OD):δ7.26-7.24(m,8H),5.81-5.73(m,2H),5.55-5.43(m,5H),4.88(m,1H),4.06-4.03(m,4H),3.56-3.53(m,4H),3.35-3.08(m,4H),2.95-2.93(m,7H),2.87-2.80(m,7H),1.81-1.37(m,22H),1.07-0.81(m,28H)。
制备实施例86：化合物18-19的制备
Figure BDA0001545214400003141
根据方案40-42制备化合物18-19
方案40
Figure BDA0001545214400003151
方案41
Figure BDA0001545214400003152
方案42
Figure BDA0001545214400003161
实验细节
Figure BDA0001545214400003171
(2R)-2-[[(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-甲基戊酰基]氧基]-3-(4-叔丁基苯基)丙酸：向100-mL圆底烧瓶中放入(2R)-1-(苄氧基)-3-(4-叔丁基苯基)-1-氧代丙烷-2-基-(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-甲基戊酸酯(1g,1.85mmol,1.00当量)、钯碳(200mg),甲醇(30mL)。向上述物质中引入氢气。在室温下，搅拌得到的混合物1小时。过滤出固体。在真空下浓缩滤液。这得到了830mg(100％)呈白色固体的(2R)-2-[[(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-甲基戊酰基]氧基]-3-(4-叔丁基苯基)丙酸。MS(ES,m/z):450(M+H)。
Figure BDA0001545214400003172
(2R)-2-[[(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-甲基戊酰基]氧基]-3-(4-叔丁基苯基)丙酸：向100-mL圆底烧瓶中放入(2R)-1-(苄氧基)-3-(4-叔丁基苯基)-1-氧代丙烷-2-基(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-甲基戊酸酯(1g,1.85mmol,1.00当量)、钯碳(200mg)、甲醇(30mL)。向上述物质中引入氢气。在室温下，搅拌得到的混合物1小时。过滤出固体。在真空下浓缩滤液。这得到了830mg(100％)呈白色固体的(2R)-2-[[(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-甲基戊酰基]氧基]-3-(4-叔丁基苯基)丙酸。MS(ES,m/z):450(M+H)。
Figure BDA0001545214400003181
TP18-19：向250-mL 3-颈圆底烧瓶中放入(2R)2-[[(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-甲基戊酰基]氧基]-3-(4-叔丁基苯基)丙酸(1g,2.22mmol,1.00当量)、(2R)1-(苄氧基)-1-氧代丙烷-2-基(2S)-4-氟-4-甲基-2-(甲基氨基)戊酸酯(760mg,2.34mmol,1.00当量)、二氯甲烷(100mL)。接着，在0℃下，分部分滴加BOP-Cl(1.2g,4.71mmol,2.00当量)和DIEA(603mg,4.67mmol,2.00当量)，同时搅拌。在室温下，搅拌得到的溶液过夜。过滤出固体。在真空下浓缩滤液。将残余物混合物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1:5)的硅胶柱上。这得到了900mg(53％)呈黄色油状物的TP18-19。MS(ES,m/z):757(M+H)。
Figure BDA0001545214400003182
TC18-19：向100-mL圆底烧瓶中放入TP18-19(450mg,0.59mmol,1.00当量)、钯碳(200mg)和甲醇(40mL)。向上述物质中引入氢气。在室温下，搅拌得到的混合物1小时。过滤出固体。在真空下浓缩滤液。这得到了420mg(粗物质)呈白色固体的TC18-19。MS(ES,m/z):667(M+H)。
Figure BDA0001545214400003191
TA18-19：向100-mL 3-颈圆底烧瓶中放入TP18-19(450mg,0.59mmol,1.00当量)、二噁烷(16mL)，向上述中引入HCl(g)。在室温下，搅拌得到的溶液1小时。将溶液的pH值用碳酸氢钠(饱和的)调节至8。将得到的溶液用3×15mL的二氯甲烷萃取，合并有机层，并用3×20mL的盐水洗涤。收集有机相，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。这得到了400mg(粗物质)呈黄色油状物的TA18-19。MS(ES,m/z):657(M+H)。
Figure BDA0001545214400003192
OP18-19：向100-mL 3-颈圆底烧瓶中放入TC18-19(406mg,0.61mmol,1.00当量)、TA18-19(400mg,0.61mmol,1.00当量)、二氯甲烷(25mL)。接着，在0℃下，分部分滴加BOP-Cl(311mg,2.00当量)和DIEA(157.4mg,1.22mmol,2.00当量)，同时搅拌。在室温下，搅拌得到的溶液过夜。过滤出固体。在真空下浓缩滤液。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1:3)的硅胶柱上。这得到了460mg(58％)呈黄色油状物的OP18-19。MS(ES,m/z):1306(M+H)。
Figure BDA0001545214400003201
OA18-19：向100-mL 3-颈圆底烧瓶中放入OP18-19(460mg,0.35mmol,1.00当量)、二噁烷(15mL)。向上述物质中引入HCl(g)。在室温下，搅拌得到的溶液1小时。将溶液的pH值用碳酸氢钠(饱和的)调节至8。将得到的溶液用3×20mL的二氯甲烷萃取，合并有机层，并用3×30mL的盐水洗涤。收集有机相，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。这得到了350mg(82％)呈黄色油状物的OA18-19。MS(ES,m/z):1206(M+H)。
Figure BDA0001545214400003211
OAC18-19：向100-mL圆底烧瓶中放入OC18-19(350mg,0.29mmol,1.00当量)、钯碳(300mg)和甲醇(30mL)。向上述物质中引入氢气。在室温下，搅拌得到的溶液1小时。过滤出固体。在真空下浓缩滤液。这得到了300mg(93％)呈白色固体的OAC18-19。MS(ES,m/z):1116(M+H)。
Figure BDA0001545214400003212
18-19：向500-mL 3-颈圆底烧瓶中放入OAC18-19(300mg,0.27mmol,1.00当量)、二氯甲烷(300mL)。接着，在0℃下，分部分滴加BOP-Cl(137.2mg,0.54mmol,2.00当量)和DIEA(69.4mg,0.54mmol,3.00当量)，同时搅拌。在室温下，搅拌得到的溶液过夜。过滤出固体。在真空下浓缩滤液。通过Prep-HPLC纯化粗产物，使用下述条件：柱，SunFire Prep C18 5um19*150mm；流动相，水和CH3CN；梯度∶在20分钟内从90％至95％；检测器，220nm。这得到了37.4mg(13％)呈白色固体的18-19。MS(ES,m/z):1096.7(理论值，M),1098.0(实测值，M+H)；1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ:7.50-7.30(m,4H),7.30-7.21(m,4H),5.90-5.10(m,7H),4.87-4.70(m,1H),3.34-2.80(m,16H),2.50-1.92(m,4H),1.71-1.20(m,40H),1.10-0.80(m,14H)；[α]＝-45.82o(T＝27.2℃,在MeOH中C＝0.625g/100mL)。
制备实施例87：化合物7-18的制备
Figure BDA0001545214400003221
根据下述方案43-45制备化合物7-18：
方案43
Figure BDA0001545214400003231
方案44
Figure BDA0001545214400003241
方案45
Figure BDA0001545214400003251
实验细节
Figure BDA0001545214400003261
(2R)-2-[[(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-氟-4-甲基戊酰基]氧基]-3-[4-(氧杂环己烷-4-基)苯基]丙酸：向250-mL圆底烧瓶中放入钯碳(1.8g)、乙酸乙酯(150mL)、(2R)-1-(苄氧基)-3-[4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基]-1-氧代丙烷-2-基-(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-氟-4-甲基戊酸酯(8.8g,15.08mmol,1.00当量)。使烧瓶排气，并用氮气吹扫(flushed)三次，接着用氢气吹扫。在室温下，在氢气气氛下，搅拌混合物2小时。过滤出固体。将得到的混合物在真空下浓缩。这得到了7g(粗物质)呈白色固体的(2R)-2-[[(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-氟-4-甲基戊酰基]氧基]-3-[4-(氧杂环己烷-4-基)苯基]丙酸。MS(ES,m/z):496(M+H)。
Figure BDA0001545214400003262
(2R)-1-(苄氧基)-1-氧代丙烷-2-基-(2S)-4-甲基-2-(甲基氨基)戊酸酯：向50-mL圆底烧瓶中放入二噁烷/HCl(10mL)、(2R)-1-(苄氧基)-1-氧代丙烷-2-基(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-甲基戊酸酯(460mg,1.13mmol,1.00当量)。在室温下，搅拌得到的溶液1.5小时。然后，通过加入10mL的NaHCO3(aq)淬灭反应。将得到的溶液用3×20mL的二氯甲烷萃取，并合并有机层。将得到的溶液用3×5mL的盐水洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。这得到了340mg(98％)呈无色油状物的(2R)-1-(苄氧基)-1-氧代丙烷-2-基(2S)-4-甲基-2-(甲基氨基)戊酸酯。MS(ES,m/z):308(M+H)。
Figure BDA0001545214400003271
TP7-18：向8-mL圆底烧瓶中放入二氯甲烷(80mL)、(2R)-2-[[(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-氟-4-甲基戊酰基]氧基]-3-[4-(氧杂环己烷-4-基)苯基]丙酸(3.8g,7.67mmol,1.00当量)、(2R)-1-(苄氧基)-1-氧代丙烷-2-基(2S)-4-甲基-2-(甲基氨基)戊酸酯(2.8g,9.11mmol,1.20当量)。接着，在0℃下，分部分加入BOP-Cl(3.9g,15.32mmol,2.00当量)。在0℃下，向其中滴加DIEA(3g,23.22mmol,3.00当量)，同时搅拌。在室温下，搅拌得到的溶液过夜。将得到的溶液在200mL的DCM中稀释，并用盐水50mL×3洗涤。合并有机层，并经无水硫酸钠干燥。过滤出固体。在真空下浓缩滤液。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚的硅胶柱上。(1:10-1:3)。这得到了4.5g(75％)呈白色固体的TP7-18。MS(ES,m/z):785(M+H)。
Figure BDA0001545214400003272
TC7-18：向TP7-18(1g,1.27mmol,1.00当量)在乙酸乙酯(10mL)中的溶液中放入钯碳(200mg)。使烧瓶排空，并用氮气吹扫三次，接着用氢气吹扫。在室温下，在氢气气氛下，搅拌混合物1.5小时。过滤出固体。将得到的混合物在真空下浓缩。这得到了880mg(粗物质)呈白色固体的TC7-18。MS(ES,m/z):695(M+H)。
Figure BDA0001545214400003281
TA7-18：向50-mL圆底烧瓶中放入在二噁烷(10mL)中的氯化氢、TP7-18(500mg,0.64mmol,1.00当量)。在室温下，搅拌得到的溶液1.5小时。将得到的混合物在真空下浓缩。这得到了470mg(粗物质)呈无色油状物的TA7-18。MS(ES,m/z):685(M+H)。
Figure BDA0001545214400003282
OP7-18:在0℃下，向TC7-18(440mg,0.63mmol,1.00当量)、TA7-18(433mg,0.63mmol,1.00当量)在二氯甲烷(8mL)中的溶液中分部分放入BOP-Cl(403mg,1.58mmol,2.00当量)。接着，在0℃下，滴加DIEA(408mg,3.16mmol,4.00当量)，同时搅拌。将得到的溶液在室温下搅拌2小时。将得到的溶液在50mL的DCM中稀释，并用盐水10mL×3洗涤。合并有机层，并经无水硫酸钠干燥。过滤出固体。在真空下浓缩滤液。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1:5-1:1)的硅胶柱上。这得到了760mg(88％)呈白色固体的OP7-18。MS(ES,m/z):1384(M+Na)。
Figure BDA0001545214400003291
OC7-18：向OP7-18(760mg,0.56mmol,1.00当量)在乙酸乙酯(10mL)中溶液中放入钯碳(150mg)。使烧瓶排空，并用氮气吹扫三次，接着用氢气吹扫。在室温下，在氢气气氛下，搅拌混合物1.5小时。过滤出固体。在真空下浓缩滤液。这得到了710mg(100％)呈白色固体的OC7-18。MS(ES,m/z):1262(Ms+H-Boc)。
Figure BDA0001545214400003301
OAC7-18：向50-mL圆底烧瓶中放入氯化氢/二噁烷(10mL)、OC7-18(710mg,0.56mmol,1.00当量)。在室温下，搅拌得到的溶液1.5小时。将得到的混合物在真空下浓缩。这得到了678mg(粗物质)呈白色固体的OAC7-18。MS(ES,m/z):1172(M+H)。
Figure BDA0001545214400003311
7-18:在0℃下，向OAC7-18(500mg,0.43mmol,1.00当量)在二氯甲烷(40mL)中的溶液中分部分加入BOP-Cl(217mg,0.85mmol,2.00当量)。接着，在0℃下，滴加DIEA(275mg,2.125mmol,5.00当量)，同时搅拌。将得到的溶液在50mL的DCM中稀释，并用盐水10mL×3洗涤。合并有机层，并经无水硫酸钠干燥。过滤出固体。在真空下浓缩滤液。通过Flash-Prep-HPLC纯化粗产物，使用下述条件：(IntelFlash-1):柱,C18；流动相，在20分钟内CH3CN/H2O＝50％递增至CH3CN/H2O＝80％；检测器，UV 254nm。这得到了294mg(60％)呈白色固体的7-18。MS(ES,m/z):1152.6(理论值，M),1154.0(实测值，M+H)；1HNMR(300MHz,CD3OD3):δ7.28-7.22(m,8H),5.73-5.24(m,7H),4.88(m,1H),4.06-4.02(d,J＝11.1Hz,4H),3.60-3.52(m,4H),3.33-3.31(m,4H),3.11-2.80(m,14H),2.30-1.91(m,4H),1.80-1.63(m,12H),1.51-1.29(m,17H),0.97-0.82(m,15H)；[α]＝-61.3o(T＝24.7℃,在MeOH中c＝0.82g/100mL)。
制备实施例88∶化合物7-32的制备∶
Figure BDA0001545214400003321
根据下述方案46-48制备化合物7-32。
方案46
Figure BDA0001545214400003322
方案47
Figure BDA0001545214400003331
方案48
Figure BDA0001545214400003341
实验细节
Figure BDA0001545214400003351
(2R)-1-(苄氧基)-1-氧代丙烷-2-基(2S)-4,4-二甲基-2-(甲基氨基)戊酸酯：向500-mL圆底烧瓶中放入在二噁烷(200mL)中的氯化氢(气体)、(2R)-1-(苄氧基)-1-氧代丙烷-2-基(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4,4-二甲基戊酸酯(23g,54.56mmol,1.00当量)。在室温下，搅拌得到的溶液3小时。将得到的混合物在真空下浓缩。这得到了26g(粗物质)呈白色固体的(2R)-1-(苄氧基)-1-氧代丙烷-2-基(2S)-4,4-二甲基-2-(甲基氨基)戊酸酯。MS(ES,m/z):322(M+H)。
Figure BDA0001545214400003352
TP7-32：向500-mL 3-颈圆底烧瓶中放入二氯甲烷(400mL)、(2R)-1-(苄氧基)-1-氧代丙烷-2-基-(2S)-4,4-二甲基-2-(甲基氨基)戊酸酯(14g,43.56mmol,1.00当量)、(2R)-2-[[(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-氟-4-甲基戊酰基]氧基]-3-[4-(氧杂环己烷-4-基)苯基]丙酸(21.58g,43.54mmol,1.00当量)。接着，在0℃下，分部分加入BOP-Cl(22g,86.42mmol,2.00当量)。在0℃下，向其中滴加DIEA(22g,170.23mmol,4.00当量)，同时搅拌。在室温下，搅拌得到的溶液过夜。将得到的混合物在真空下浓缩。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1:10-1:5)的硅胶柱上。这得到了32g(92％)呈无色油状物的TP7-32。MS(ES,m/z):799(M+H)。
Figure BDA0001545214400003361
TC7-32：向500-mL圆底烧瓶中放入钯碳(3.2g)、乙酸乙酯(300mL)、TP7-32(16g,20.03mmol,1.00当量)。使烧瓶排空，并用氮气吹扫三次，接着用氢气吹扫。将得到的溶液在室温下搅拌2小时。过滤出固体。在真空下浓缩滤液。这得到了14g(99％)呈白色固体的TC7-32。MS(ES,m/z):709(M+H)。
Figure BDA0001545214400003362
TA7-32：向500-mL圆底烧瓶中放入在二噁烷(300mL)中的氯化氢、TP7-32(16g,20.03mmol,1.00当量)。将得到的溶液在室温下搅拌2小时。将得到的混合物在真空下浓缩。这得到了15g(粗物质)呈白色固体的TA7-32。MS(ES,m/z):699(M+H)。
Figure BDA0001545214400003371
OP7-32：向500-mL圆底烧瓶中放入二氯甲烷(400mL)、TA7-32(14g,20.03mmol,1.00当量)、TC7-32(13.8g,19.47mmol,1.00当量)。接着，在0℃下，分部分加入BOP-Cl(10g,39.28mmol,2.00当量)。在0℃下，向其中滴加DIEA(10g,77.38mmol,4.00当量)，同时搅拌。在室温下，搅拌得到的溶液3小时。将得到的混合物在真空下浓缩。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1:10-1:2)的硅胶柱上。这得到了26.7g(96％)呈黄白色油状物的OP7-32。MS(ES,m/z):1412(M+Na)。
Figure BDA0001545214400003372
OC7-32：向1-L圆底烧瓶中放入钯碳(5g)、乙酸乙酯(500mL)、OP7-32(26.7g,19.22mmol,1.00当量)。使烧瓶排空，并用氮气吹扫三次，接着用氢气吹扫。将得到的溶液在室温下搅拌2小时。过滤出固体。将得到的混合物在真空下浓缩。这得到了24.8g(99％)呈白色固体的OC7-32。MS(ES,m/z):1300(M+H)。
Figure BDA0001545214400003381
OAC7-32：向1-L圆底烧瓶中放入氯化氢/二噁烷(500mL)、OC7-32(24.8g,19.09mmol,1.00当量)。将得到的溶液在室温下搅拌2小时。将得到的混合物在真空下浓缩。这得到了24g(粗物质)呈白色固体的OAC7-32。MS(ES,m/z):1200(M+H)。
Figure BDA0001545214400003391
7-32：向1-L圆底烧瓶中放入二氯甲烷(800mL)、OAC7-32(24g,20.02mmol,1.00当量)。接着，在0℃下，分部分滴加BOP-Cl(10g,39.28mmol,2.00当量)。向其中滴加DIEA(10g,77.38mmol,4.00当量)，同时搅拌。在室温下，搅拌得到的溶液过夜。将得到的混合物在真空下浓缩。通过Flash-Prep-HPLC纯化粗产物，使用下述条件：(IntelFlash-1):柱,C18硅胶；流动相，在20分钟内CH3CN/H2O＝60％递增至CH3CN/H2O＝90％；检测器，UV 220nm。这得到了14.5g(61％)呈白色固体的7-32。MS(ES,m/z):1180.7(理论值，M),1182.0(实测值，M+H)；1HNMR:(300MHz,CDCl3,ppm):δ7.22-7.09(m,8H),5.77-5.31(m,8H),4.75-4.65(m,1H),4.11-4.07(m,4H),3.57-3.50(m,4H),3.18-3.0(m,6H),2.83-2.72(m,12H),2.4-1.7(m,15H),1.52-0.78(m,40H)；[α]＝-53.26°(T＝27.2℃,在MeOH中c＝0.52g/100mL)。
制备实施例89∶化合物5-32的制备∶
根据如下方案49-51中显示的方法制备化合物5-32。
方案49
Figure BDA0001545214400003401
方案50
Figure BDA0001545214400003411
方案51
Figure BDA0001545214400003421
实验细节
Figure BDA0001545214400003431
(2R)-2-[[(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-氟-4-甲基戊酰基]氧基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酸：向250-mL圆底烧瓶中放入(2R)-1-(苄氧基)-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙烷-2-基-(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-氟-4-甲基戊酸酯(3g,5.25mmol,1.00当量)、Pd/C(500mg)、甲醇(80mL)。向上述物质中引入氢气。在室温下，搅拌得到的溶液1.5小时。过滤出固体。在真空下浓缩滤液。这得到了2g(77％)呈白色固体的(2R)-2-[[(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-氟-4-甲基戊酰基]氧基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酸。MS(ES,m/z):496(M+H)。
Figure BDA0001545214400003432
(2R)-1-(苄氧基)-1-氧代丙烷-2-基-(2S)-4,4-二甲基-2-(甲基氨基)戊酸酯：向250-mL圆底烧瓶中放入(2R)-1-(苄氧基)-1-氧代丙烷-2-基-(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4,4-二甲基戊酸酯(3g,7.12mmol,1.00当量)、二氯甲烷(80mL)。向上述物质中引入HCl(气体)。在室温下，搅拌得到的溶液1.5小时。将溶液的pH值用碳酸氢钠(饱和的)调节至8。将得到的溶液用3×70mL的二氯甲烷萃取，合并有机层，并用3×100mL的盐水洗涤。收集有机相，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。这得到了2.1g(92％)呈黄色油状物的(2R)-1-(苄氧基)-1-氧代丙烷-2-基-(2S)-4,4-二甲基-2-(甲基氨基)戊酸酯。MS(ES,m/z):322(M+H)。。
Figure BDA0001545214400003441
TP5-32：向250-mL 3-颈圆底烧瓶中放入(2R)-2-[[(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-氟-4-甲基戊酰基]氧基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酸(2g,4.04mmol,1.00当量)、(2R)-1-(苄氧基)-1-氧代丙烷-2-基(2S)-4,4-二甲基-2-(甲基氨基)戊酸酯(1.3g,4.04mmol,1.00当量)、二氯甲烷(100mL)。接着，在0℃下，分部分加入BOP-Cl(2.1g,8.25mmol,2.00当量)，同时搅拌。在0℃下，向其中滴加DIEA(1.1g,8.51mmol,2.00当量)，同时搅拌。在室温下，搅拌得到的溶液过夜。过滤出固体。在真空下浓缩滤液。将残余物混合物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1:5)的硅胶柱上。这得到了1.4g(43％)呈黄色油状物的TP5-32。MS(ES,m/z):799(M+H)。
Figure BDA0001545214400003442
TC5-32：向100-mL圆底烧瓶中放入TP5-32(700mg,0.88mmol,1.00当量)、钯碳(120mg),甲醇(30mL)。向上述物质中引入氢气。在室温下，搅拌得到的溶液1.5小时。过滤出固体。在真空下浓缩滤液。将得到的混合物在真空下浓缩。这得到了610mg(98％)呈白色固体的TC5-32。MS(ES,m/z):709(M+H)。
Figure BDA0001545214400003451
TA5-32：向100-mL圆底烧瓶中放入TP5-32(700mg,0.88mmol,1.00当量)、二氯甲烷(35mL)。向上述物质中引入HCl(气体)。在室温下，搅拌得到的溶液1.5小时。将溶液的pH值用碳酸氢钠(饱和的)调节至8。将得到的溶液用3×30mL的二氯甲烷萃取，合并有机层，并用3×30mL的盐水洗涤。收集有机相，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。这得到了600mg(98％)呈黄色油状物的TA5-32。MS(ES,m/z):699(M+H)。
Figure BDA0001545214400003452
OP5-32：向250-mL 3-颈圆底烧瓶中放入TA5-32(600mg,0.86mmol,1.00当量)、TC5-32(609mg,0.86mmol,1.00当量)、二氯甲烷(80mL)。接着，在0℃下，分部分加入BOP-Cl(439mg,1.72mmol,2.00当量)，同时搅拌。在0℃下，向其中滴加DIEA(222mg,1.72mmol,2.00当量)，同时搅拌。在室温下，搅拌得到的溶液过夜。过滤出固体。在真空下浓缩滤液。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1:2)的硅胶柱上。这得到了830mg(70％)呈黄色油状物的OP5-32。MS(ES,m/z):1390(M+H)。
Figure BDA0001545214400003461
OA5-32：向100-mL圆底烧瓶中放入OP5-32(830mg,0.60mmol,1.00当量)、二氯甲烷(50mL)。向上述物质中引入H2(气体)。在室温下，搅拌得到的溶液1.5小时。将溶液的pH值用碳酸氢钠(饱和的)调节至8。将得到的溶液用3×30mL的二氯甲烷萃取，并合并有机层。将有机相用3×30mL的盐水洗涤。经无水硫酸钠干燥有机相，并在真空下浓缩。这得到了700mg(91％)呈黄色油状物的OA5-32。MS(ES,m/z):1290(M+H)。
Figure BDA0001545214400003471
OAC5-32：向100-mL圆底烧瓶中放入OA5-32(700mg,0.54mmol,1.00当量)、钯碳(150mg)、甲醇(40mL)。向上述物质中引入H2(气体)。在室温下，搅拌得到的溶液1.5小时。过滤出固体。在真空下浓缩滤液。这得到了600mg(92％)呈白色固体的OAC5-32。MS(ES,m/z):1200(M+H)。
Figure BDA0001545214400003472
5-32：向250-mL 3-颈圆底烧瓶中放入产物OAC5-32(600mg,0.50mmol,1.00当量)、二氯甲烷(120mL)。接着，在0℃下，分部分加入BOP-Cl(255mg,1.00mmol,2.00当量)，同时搅拌。在0℃下，向其中滴加DIEA(129mg,1.00mmol,2.00当量)，同时搅拌。在室温下，搅拌得到的溶液过夜。过滤出固体。在真空下浓缩滤液。通过Prep-HPLC纯化粗产物，使用下述条件：柱，SunFire Prep C18 5um 19*150mm；流动相，水和CH3CN；梯度∶在20分钟内从90％至95％；检测器，220nm。这得到了350mg(59％)呈白色固体的5-32。MS(ES,m/z):1180.5(理论值，M),1181.5(实测值，M+H)；1HNMR(300MHz,CD3OD):δ7.48-7.40(m,4H),7.29-7.22(m,4H),5.68-4.89(m,8H),3.34-2.82(m,16H),2.30-1.70(m,8H),1.60-1.10(m,18H),1.05-1.02(m,2H),0.99-0.80(m,16H)；[α]＝-34.64o,T＝27.2℃,在MeOH中c＝1.085g/100mL。
制备实施例90：化合物18-32
根据如下方案52-54中描述的方法制备化合物18-32。方案52
Figure BDA0001545214400003491
方案53
Figure BDA0001545214400003492
方案54
Figure BDA0001545214400003501
实验细节
Figure BDA0001545214400003511
(2R)-2-[[(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-氟-4-甲基戊酰基]氧基]-3-(4-叔丁基苯基)丙酸：向(2R)-1-(苄氧基)-3-(4-叔丁基苯基)-1-氧代丙烷-2-基(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-氟-4-甲基戊酸酯(15g,26.90mmol,1.00当量)在甲醇(150mL)中的溶液中加入钯碳(1.5g,0.10当量)。使烧瓶排空，并用氮气吹扫三次，接着用氢气吹扫。将得到的溶液在室温下搅拌2小时。过滤出固体。在真空下浓缩滤液。这得到了12.0g(95％)呈白色固体的(2R)-2-[[(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-氟-4-甲基戊酰基]氧基]-3-(4-叔丁基苯基)丙酸。MS(ES,m/z):488(M+H)。
Figure BDA0001545214400003512
TP18-32：在0℃下，向用惰性氮气气氛吹扫并保持的500-mL 3-颈圆底烧瓶中放入(2R)-2-[[(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-4-氟-4-甲基戊酰基]氧基]-3-(4-叔丁基苯基)丙酸(12g,25.66mmol,1.00当量)在二氯甲烷(150mL)中的溶液、(2R)-1-(苄氧基)-1-氧代丙烷-2-基(2S)-4,4-二甲基-2-(甲基氨基)戊酸酯盐酸盐(9.13g,25.51mmol,1.00当量)、BOP-Cl(13.0g,51.07mmol,2.00当量)、DIEA(6.6g,51.07mmol,2.00当量)。将得到的溶液在室温下搅拌2小时。将得到的混合物在真空下浓缩。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1:100～1:10)的硅胶柱上。这得到了17.14g(87％)呈白色固体的TP18-32。MS(ES,m/z):771(M+H)。
Figure BDA0001545214400003521
TA18-32：向500-mL 3-颈圆底烧瓶中放入TP18-32(9.57g,12.41mmol,1.00当量)在氯化氢(气体)二噁烷(200mL)中的溶液。在室温下，搅拌得到的溶液30分钟。将得到的混合物在真空下浓缩。这得到了9.22g(粗物质)呈白色固体的TA18-32。MS(ES,m/z):671(M+H)。
Figure BDA0001545214400003522
TC18-32：向TP18-32(9.57g,12.41mmol,1.00当量)在甲醇(100mL)中的溶液中加入钯碳(957mg,0.10当量)。使烧瓶排空，并用氮气吹扫三次，接着用氢气吹扫。将得到的溶液在室温下搅拌2小时。过滤出固体。在真空下浓缩滤液。这得到了8.33g(99％)呈白色固体的TC18-32。MS(ES,m/z):681(M+H)。
Figure BDA0001545214400003531
OP18-32：在0℃下，向用惰性氮气气氛吹扫并保持的500-mL 3-颈圆底烧瓶中放入TA18-32(8.54g,12.07mmol,1.00当量)在二氯甲烷(150mL)中的溶液、TC18-32(8.23g,12.09mmol,1.00当量)、BOP-Cl(6.15g,24.16mmol,2.00当量)、DIEA(3.12g,24.14mmol,2.00当量)。得到的溶液在室温下搅拌2小时。将得到的混合物在真空下浓缩。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1:50～1:10)的硅胶柱上。这得到了13.0g(81％)呈白色固体的OP18-32。MS(ES,m/z):1356(M+Na)。
Figure BDA0001545214400003532
OC18-32：向OP18-32(13g,9.75mmol,1.00当量)在甲醇(150mL)中的溶液中加入钯碳(1.3g,0.10当量)。使烧瓶排空，并用氮气吹扫三次，接着用氢气吹扫。将得到的溶液在室温下搅拌2小时。通过过滤收集固体。将得到的混合物在真空下浓缩。这得到了11.52g(95％)呈白色固体的OC18-32。MS(ES,m/z):1266(M+Na)。
Figure BDA0001545214400003541
OAC18-32：向OC18-32(11.52g,9.27mmol,1.00当量)在二氯甲烷(150mL)中的溶液中加入在二噁烷中的氯化氢(气体)。在室温下，搅拌得到的溶液30分钟。将得到的混合物在真空下浓缩。这得到了10.1g(95％)呈白色固体的OAC18-32。MS(ES,m/z):1144(M+H)。
Figure BDA0001545214400003551
18-32：在0℃下，向用惰性氮气气氛吹扫并保持的500-mL 3-颈圆底烧瓶中放入OAC18-32(10.1g,8.84mmol,1.00当量)在二氯甲烷(150mL)中的溶液、BOP-Cl(4.5g,17.68mmol,2.00当量)、DIEA(2.3g,17.80mmol,2.00当量)。将得到的溶液在室温下搅拌2小时。将得到的混合物在真空下浓缩。将残余物应用在用乙酸乙酯/石油醚(1:100～1:20)的硅胶柱上。这得到了5.452g(55％)呈白色固体的18-32。MS(ES,m/z):1124.7(理论值，M),1126.0(实测值，M+H)；1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.33-7.27(m,4H),7.18-7.14(m,4H),5.80-5.75(m,1H),5.70-5.55(m,1H),5.49-5.29(m,5H),5.20-5.10(m,1H),4.72-4.60(m,1H),3.16-3.03(m,6H),2.98-2.60(m,10H),2.26-2.15(m,2H),1.95-1.87(m,4H),1.51-0.70(m,56H)；[α]＝-37o(T＝27.2℃,在MeOH中c＝1.0g/100mL)。
除了在实施例83-90中描述的本发明的缩酚酸肽化合物之外，下表113中所示的另外编号的化合物(其描述在上表2至112中，其中R′、R″、R″′和R″″各自为甲基)，除了选择具有期望功能的不同二聚体化合物(例如二聚体D1至D57)来制备期望的缩酚酸肽化合物之外，均根据实施例中描述的合成方法来制备。依次从所需单体化合物(例如单体化合物M1至M49)制备所选择的二聚体。对技术人员显而易见的是，使用该方法，可以使用其它单体和二聚体组分制备本发明的另外的缩酚酸肽化合物。
表113:制备的另外的式(I)的化合物
Figure BDA0001545214400003561
Figure BDA0001545214400003571
Figure BDA0001545214400003581
Figure BDA0001545214400003591
Figure BDA0001545214400003601
上述表113中显示的LCMS数据是在多个仪器上获得的，并且使用不同的软件进行分析。因此，一些数据点已经自动四舍五入/舍去，以显示单一同位(monisotope)，并且某些显示质量亏损。
生物活性实施例
方法A：测试针对捻转血矛线虫的化合物活性的筛选方法。
将二十只L1捻转血矛线虫幼虫加入到含有营养培养基和在DMSO中的测试化合物的微量滴定板的各孔中。在4天时进行分析，以测定幼虫的发育程度。暴露于单独的DMSO的幼虫充当对照。以MIC90和/或EC50形式评价化合物的功效。当在4天时间点评价时，化合物2-3、2-4、2-15、3-20、3-26、3-27、3-31、4-20、4-27、6-3、6-7、6-24、6-26、6-33、6-39、7-38、7-49、7-50、10-18、11-18、15-27、16-27、18-19和23-27显示出在1.0至10μM之间的中值MIC90值，化合物2-16、2-20、33-18、4-26、4-31、5-27、6-20、6-32、7-42、26-27、27-27、35-27和36-18显示出在0.1μM至1.0μM之间的中值MIC90值，而化合物2-18、30-18和30-27显示出小于0.1μM的中值MIC90值。作为比较，在该测定中，PF1022A和依吗德塞显示出在1μM至0.1μM之间的中值MIC90值。当在4天时间点评价时，化合物6-16、6-42、6-45、7-18、7-27、7-40、7-45、18-18、18-32、32-27、35-32和37-18显示出在1.0至10μM之间的中值EC50值，化合物3-18、4-18、5-32、6-18、6-44、7-31、7-37和30-32显示出在0.1μM至10μM之间的中值EC50值，且化合物7-32、7-44、31-18、31-27,和35-18显示出小于0.1μM的中值EC50值。作为比较，在该测定中，依吗德塞显示出在1μM至0.1μM之间的中值EC50值。
方法B：测试针对犬恶丝虫的微丝蚴的化合物活性的筛选方法。
将犬恶丝虫的微丝蚴加入到含有缓冲液和在DMSO中的测试化合物的微量滴定板的各孔中。在72小时进行评价，以测定微丝蚴的存活率。暴露于单独的DMSO的微丝蚴充当对照。化合物3-6、3-7、3-19、3-26、6-18、6-19、6-26、6-36、6-37、6-38、6-40、6-41、6-43、6-45、6-46、7-41,-19、9-27、10-27、13-18、14-27、18-6、19-18、19-27、21-27、24-18、24-27和32-32显示出在1μM至10μM之间的中值EC50值，化合物2-10、3-8、4-19、4-32、5-32、6-3、6-6、6-7、6-8、6-20、6-24、6-33、6-39、6-42、7-38、7-46、7-49、7-50、9-6、9-18、10-18、11-27、20-27、22-27、25-8、28-27、32-27、35-32、37-18和38-18显示出在0.1μM至1.0μM之间的中值EC50值，且化合物2-3、2-4、2-6、2-8、2-15、2-16、2-18、2-20、3-18、3-20、3-27、3-31、4-18、4-20、4-26、4-27、4-31、5-27、6-16、6-18、6-32、6-44 7-18、7-27、7-31、7-32、7-37、7-40、7-42、7-44、7-45、11-18、15-27、16-27、18-18、18-19、18-32、23-27、25-6、26-27、27-27、30-18、30-27、30-32、31-18、
31-27、32-18、35-18和36-18显示出小于0.1μM的中值EC50值。作为比较，在该测定中，依吗德塞显示出在1μM至0.1μM之间的中值ECC50值，且PF1022A显示出小于0.1μM的中值EC50值。
方法C：测试在摄取之后针对蚤的化合物活性的筛选方法。
向圆柱形测试容器装入10只成年猫栉首蚤。将圆柱状孔的一端用自封式柔性薄膜封上，并以所述蚤可以刺穿该薄膜且食用所述圆筒内含物的这样的位置将其置于测试容器的顶端。然后将测试化合物溶液用移液管移取到牛血中，并加入到孔中。将含有猫栉首蚤的容器部分保持在20-22℃和40-60％相对湿度下，同时将含有处理血液的孔部分保持在37℃和40-60％相对湿度下。在应用之后72小时进行评价，与未处理的对照进行比较。化合物6-7、6-8、6-16、6-19、6-20、7-27、7-32、&7-42都显示出10-50ppm的平均EC50值。化合物3-18、4-26、5-27、6-32、6-39、6-41、27-27、30-27&36-18都显示出50-200ppm的平均EC50值。作为比较，依吗德塞显示出10-50ppm的平均EC50值。
方法D：评价针对体内犬恶丝虫的化合物功效的筛选方法。
在纳入研究之前，测试比格犬的微丝蚴和心丝虫抗原，并进行充分身体检查。在第30天或第29天，给每只犬接种50只感染性三期犬恶丝虫幼虫(在研究1或2中，分别使用在标准剂量下对大环内酯包括伊维菌素敏感性低的分离物(R)或对大环内酯敏感的分离物(S))。对在第90天收集的血液进行抗原测试，验证在诱发感染之前没有动物暴露于犬恶丝虫中。
在研究1中，基于第14天至第7天的体重下降，形成各四只犬的五个组。在各组内，通过抽签将犬随机分配到五个处理组之一中，并且根据下表114，以每月间隔用伊维菌素的口服溶液和以每月服药间隔用本发明化合物的口服溶液口服处理5次。
在研究2中，根据第3天至第0天的体重下降形成各四只犬的两个组。在各组内，通过抽签将犬随机分配到两个处理组之一中，并且以两个剂量和两个不同的服药间隔用本发明化合物的口服溶液处理：在尸体剖检之前使用3个每月剂量+1天1个剂量，或者使用5个每月服药间隔，如下表41中所述的。
表114.在比格犬中针对犬恶丝虫的功效。
Figure BDA0001545214400003631
在第150天或第155天(分别对于研究1和2)，对所有动物进行人道安乐死，并进行尸体剖检用于寄生虫回收和对于个别犬的活犬恶丝虫计数。将处理组的功效百分比列在表114中。
在研究#1中，口服施用(在溶液中)来自本发明的化合物(@1.0或2.5mg/kg)与伊维菌素(@6μg/kg)的组合5个每月剂量，提供针对犬恶丝虫的R分离物诱发的感染的100％功效。当以相同方式施用(在溶液中，@2.5mg/kg w/6μg/kg伊维菌素)时，依吗德塞提供98.8％功效。
在研究#2中，分别口服施用(在溶液中)来自本发明的化合物7-18(@2.5或0.5mg/kg)四或五个剂量，提供针对犬恶丝虫的S分离物诱发的感染的100％功效。
***
虽然如此详细描述了本发明的优选的实施方案，应当理解在不背离本发明的精神或范围下，上述段落定义的本发明并不限于上述说明书中的具体细节，因为其许多明显的变化是可能的。

Claims (37)

1.式(I)的驱虫环状缩酚酸肽化合物或其药学或兽医学可接受的盐∶
Figure FDA0003386807310000011
其中∶
Cy1和Cy2独立地为苯基、萘基、5-6元杂芳基，其各自任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、卤代烷氧基、氨基、烷基、卤代烷基、R5R6NC(O)-、-CN、-NO2、环烷基、杂环基、或-S-杂芳基，其中环烷基、杂环基、或杂芳基各自任选地进一步被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、烷基和卤代烷基；
R5和R6独立地为氢、烷基或卤代烷基；或R5和R6与它们键合的原子一起形成C3-C6环基；
R′、R″、R″′和R″″各自独立地为氢或C1-C3烷基；
Ra和Rb各自独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；和
(a)R1为被一个或两个氟取代的C1-C8烷基；和
R2、R3和R4各自独立地为C1-C8烷基；或
(b)R2为被一个或两个氟取代的C1-C8烷基；和
R1、R3和R4各自独立地为C1-C8烷基；或
(c)R3为被一个或两个氟取代的C1-C8烷基；和
R1、R2和R4各自独立地为C1-C8烷基；或
(d)R4为被一个或两个氟取代的C1-C8烷基；和
R1、R2和R3各自独立地为C1-C8烷基；或
(e)R1和R2各自独立地为被一个或两个氟取代的C1-C8烷基；和
R3和R4各自独立地为C1-C8烷基；或
(f)R1和R3各自独立地为被一个或两个氟取代的C1-C8烷基；和
R2和R4各自独立地为C1-C8烷基；或
(g)R1和R4各自独立地为被一个或两个氟取代的C1-C8烷基；和
R2和R3各自独立地为C1-C8烷基；或
(h)R2和R4各自独立地为被一个或两个氟取代的C1-C8烷基；和
R1和R3各自独立地为C1-C8烷基；或
(i)R2和R3各自独立地为被一个或两个氟取代的C1-C8烷基；和
R1和R4各自独立地为C1-C8烷基；或
(j)R3和R4各自独立地为被一个或两个氟取代的C1-C8烷基；和
R1和R2各自独立地为C1-C8烷基；或
(k)R1、R2和R3各自独立地为被一个或两个氟取代的C1-C8烷基；和
R4为C1-C8烷基；或
(l)R2、R3和R4各自独立地为被一个或两个氟取代的C1-C8烷基；和
R1为C1-C8烷基；或
(m)R1、R3和R4各自独立地为被一个或两个氟取代的C1-C8烷基；和
R2为C1-C8烷基；或
(n)R1、R2和R4各自独立地为被一个或两个氟取代的C1-C8烷基；和
R3为C1-C8烷基；或
(o)R1、R2、R3和R4各自独立地为被一个或两个氟取代的C1-C8烷基。
2.权利要求1的驱虫环状缩酚酸肽，其中
(f)R1和R3各自独立地为被一个或两个氟取代的C1-C8烷基；和
R2和R4各自独立地为C1-C8烷基；或
(h)R2和R4各自独立地为被一个或两个氟取代的C1-C8烷基；和
R1和R3各自独立地为C1-C8烷基；或
(e)R1和R2各自独立地为被一个或两个氟取代的C1-C8烷基；和
R3和R4各自独立地为C1-C8烷基；或
(g)R1和R4各自独立地为被一个或两个氟取代的C1-C8烷基；和
R2和R3各自独立地为C1-C8烷基；或
(i)R2和R3各自独立地为被一个或两个氟取代的C1-C8烷基；和
R1和R4各自独立地为C1-C8烷基；或
(j)R3和R4各自独立地为被一个或两个氟取代的C1-C8烷基；和
R1和R2各自独立地为C1-C8烷基。
3.权利要求1的驱虫环状缩酚酸肽，其中
(a)R1为被一个或两个氟取代的C1-C8烷基；和
R2、R3和R4各自独立地为C1-C8烷基；或
(b)R2为被一个或两个氟取代的C1-C8烷基；和
R1、R3和R4各自独立地为C1-C8烷基；或
(c)R3为被一个或两个氟取代的C1-C8烷基；和
R1、R2和R4各自独立地为C1-C8烷基；或
(d)R4为被一个或两个氟取代的C1-C8烷基；和
R1、R2和R3各自独立地为C1-C8烷基。
4.权利要求1的驱虫环状缩酚酸肽，其中
(k)R1、R2和R3各自独立地为被一个或两个氟取代的C1-C8烷基；和
R4为C1-C8烷基；或
(l)R2、R3和R4各自独立地为被一个或两个氟取代的C1-C8烷基；和
R1为C1-C8烷基；或
(m)R1、R3和R4各自独立地为被一个或两个氟取代的C1-C8烷基；和
R2为C1-C8烷基；或
(n)R1、R2和R4各自独立地为被一个或两个氟取代的C1-C8烷基；和
R3为C1-C8烷基。
5.权利要求1的驱虫环状缩酚酸肽，其中
(o)R1、R2、R3和R4各自独立地为被一个或两个氟取代的C1-C8烷基。
6.权利要求1的驱虫环状缩酚酸肽，其中R1、R2、R3和R4中的一个为被一个或两个氟取代的C1-C8烷基。
7.权利要求1的驱虫环状缩酚酸肽，其中R1、R2、R3和R4中的两个为被一个或两个氟取代的C1-C8烷基。
8.权利要求1的驱虫环状缩酚酸肽，其中R1、R2、R3和R4中的三个为被一个或两个氟取代的C1-C8烷基。
9.权利要求1的驱虫环状缩酚酸肽，其中R1、R2、R3和R4各自为被一个或两个氟取代的C1-C8烷基。
10.权利要求7的驱虫环状缩酚酸肽，其中R1和R3为被一个或两个氟取代的C1-C8烷基。
11.权利要求7的驱虫环状缩酚酸肽，其中R2和R4为被一个或两个氟取代的C1-C8烷基。
12.权利要求1-11中任一项的驱虫环状缩酚酸肽，其中Cy1和Cy2独立地为苯基、5元或6元杂芳基，任选地被下述基团取代：卤素、C1-C3卤代烷氧基、氨基、C1-C6-烷基、C1-C3-卤代烷基、R5R6NC(O)-、-CN、-NO2、3-6元环烷基、或4-6元杂环基，其中环烷基或杂环基各自任选地进一步被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基和R5R6NC(O)NR5-。
13.权利要求12的驱虫环状缩酚酸肽，其中Cy1和Cy2独立地为被下述基团取代的苯基、5-元或6-元杂芳基：卤素、-CN、C1-C6-烷基、C1-C3-卤代烷基、3-6元环烷基，R5R6NC(O)-或4-6元杂环基。
14.权利要求13的驱虫环状缩酚酸肽，其中Cy1和Cy2独立地为被下述基团取代的苯基、5-元或6-元杂芳基：4-6元杂环基、氟、三氟甲基、三氟甲氧基或氰基。
15.权利要求14的驱虫环状缩酚酸肽，其中Cy1和Cy2独立地为被吗啉基或四氢吡喃基取代的苯基、或吡啶基。
16.权利要求13的驱虫环状缩酚酸肽，其中Cy1和Cy2独立地为苯基、或吡啶基，其任选地被R5R6NC(O)-取代，其中R5和R6独立地为氢、或C1-C3-烷基或者R5和R6和它们键合的氮原子一起形成C3-C6环胺。
17.权利要求1的驱虫环状缩酚酸肽化合物，其中Ra和Rb独立地为氢或C1-C3烷基。
18.权利要求17的驱虫环状缩酚酸肽化合物，其中Ra和Rb为甲基。
19.权利要求1的驱虫环状缩酚酸肽化合物，其中R’,R”,R”’和R””独立地为C1-C3烷基。
20.权利要求19的驱虫环状缩酚酸肽化合物，其中R’,R”,R”’和R””为甲基。
21.权利要求13的驱虫环状缩酚酸肽化合物，其中:
Cy1和Cy2独立地为苯基，其被如下的取代基取代：C1-C12-烷基,C3-C6-环烷基,4-6-元含有1或2个氧和/或氮原子的杂环基,卤素,卤代-C1-C12-烷基,卤代-C1-C12-烷氧基,卤代-C1-C12-烷硫基或氰基；
Ra和Rb独立地为氢或C1-C3烷基；
R’,R”,R”’和R””独立地为C1-C3烷基；和
(a)R1和R2各自独立地为被一个或两个氟取代的C1-C8烷基；和
R3和R4各自独立地为C1-C8烷基；或
(b)R1和R3各自独立地为被一个或两个氟取代的C1-C8烷基；和
R2和R4各自独立地为C1-C8烷基；或
(c)R1和R4各自独立地为被一个或两个氟取代的C1-C8烷基；和
R2和R3各自独立地为C1-C8烷基；或
(d)R2和R4各自独立地为被一个或两个氟取代的C1-C8烷基；和
R1和R3各自独立地为C1-C8烷基；或
(e)R2和R3各自独立地为被一个或两个氟取代的C1-C8烷基；和
R1和R4各自独立地为C1-C8烷基；或
(f)R3和R4各自独立地为被一个或两个氟取代的C1-C8烷基；和
R1和R2各自独立地为C1-C8烷基。
22.权利要求21的驱虫环状缩酚酸肽化合物，其中(b)R1和R3各自独立地为被一个或两个氟取代的C1-C8烷基；和
R2和R4各自独立地为C1-C8烷基。
23.权利要求21的驱虫环状缩酚酸肽化合物，其中(a)R2和R4各自独立地为被一个或两个氟取代的C1-C8烷基；和
R1和R3各自独立地为C1-C8烷基。
24.权利要求22的驱虫环状缩酚酸肽化合物，其中R1和R3各自为-CH2CF(CH3)2；和R2和R4独立地为2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。
25.权利要求23的驱虫环状缩酚酸肽化合物，其中R2和R4各自为-CH2CF(CH3)2；和R1和R3独立地为2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基。
26.权利要求22的驱虫环状缩酚酸肽化合物，其中Cy1和Cy2独立地为苯基，其被如下的取代基取代：叔丁基，氟，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基或吗啉基或四氢吡喃基。
27.权利要求23的驱虫环状缩酚酸肽化合物，其中Cy1和Cy2独立地为苯基，其被如下的取代基取代：叔丁基，氟，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基或吗啉基或四氢吡喃基。
28.权利要求24的驱虫环状缩酚酸肽化合物，其中Cy1和Cy2独立地为苯基，其被如下的取代基取代：叔丁基，氟，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基或吗啉基或四氢吡喃基。
29.权利要求25的驱虫环状缩酚酸肽化合物，其中Cy1和Cy2独立地为苯基，其被如下的取代基取代：叔丁基，氟，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基或吗啉基或四氢吡喃基。
30.权利要求26的驱虫环状缩酚酸肽化合物，其中:
Ra和Rb各自为甲基；和
R’,R”,R”’和R””为甲基。
31.权利要求27的驱虫环状缩酚酸肽化合物，其中:
Ra和Rb各自为甲基；和
R’,R”,R”’和R””各自为甲基。
32.权利要求28的驱虫环状缩酚酸肽化合物，其中:
Ra和Rb各自为甲基；和
R’,R”,R”’和R””为甲基。
33.权利要求29的驱虫环状缩酚酸肽化合物，其中:
Ra和Rb各自为甲基；和
R’,R”,R”’和R””各自为甲基。
34.式(I)的驱虫环状缩酚酸肽化合物或其药学或兽医学可接受的盐:
Figure FDA0003386807310000081
其中:
R1和R3各自为-CH2CF(CH3)2；和R2和R4独立地为2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基；或
R2和R4各自为-CH2CF(CH3)2；和R1和R3独立地为2-甲基丙基或2,2-二甲基丙基；
Ra和Rb各自为甲基；
R’,R”,R”’和R””各自为甲基；和
Cy1和Cy2独立地选自如下：:
对-氟苯基、对-三氟甲氧基苯基，对-三氟甲基苯基，3,4,5-三氟苯基，对-碘苯基，对-溴苯基，对-硝基苯基，对-叔丁基苯基，p-SF5-苯基,p-氨基苯基,
Figure FDA0003386807310000091
Figure FDA0003386807310000092
35.驱虫兽医组合物，包含有效量的权利要求1的驱虫环状缩酚酸肽或其药学或兽医学可接受的盐与兽医学可接受的载体的组合。
36.驱虫兽医组合物，包含有效量的权利要求1的驱虫环状缩酚酸肽或其药学或兽医学可接受的盐与除虫菌素或米尔倍霉素活性剂和兽医学可接受的载体的组合。
37.权利要求1的驱虫环状缩酚酸肽在制备用于治疗或预防动物中的或动物上的寄生虫感染或寄生虫侵染的药物中的用途。
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