库欣综合征作为罕见病的一种，大多数内源性高皮质醇症（库欣综合征）是由于促肾上腺皮质激素（ACTH）产生垂体腺瘤（即库欣病）引起的。目前针对库欣病的首选治疗方式为手术切除垂体腺瘤，如果原发病变不能完全切除、有严重的合并症手术方法不可行或者尊重患者的意愿，可选用药物治疗。有研究表明高达 20% 患有严重高皮质醇症急性并发症以及手术后症状持续或复发的患者，可通过药物治疗控制高皮质醇症。

药物的选择分为三大类①靶向垂体肿瘤的药物（如帕瑞肽，卡麦角林），抑制中枢促肾上腺皮质激素分泌，②肾上腺酶抑制剂（如酮康唑，美替拉酮）可抑制皮质醇合成的一个或多个步骤，③外周组织糖皮质激素受体阻断剂不会改变激素的产生，但会抑制糖皮质激素受体。还有一些新的肾上腺类固醇生成抑制剂（如奥西卓司他、左旋酮康唑），它们在改善药代动力学和降低毒性具有一定的优势。

米托坦发现于 20 世纪 50 年代，是杀虫剂二氯二苯三氯乙烷（DDT）的类似物，可抑制肾上腺皮质的酶活性，其细胞毒性作用被用于治疗肾上腺皮质癌。目前认为其细胞毒性作用是通过抑制线粒体呼吸链复合物和诱导内质网应激介导的。随后导致细胞凋亡和抑制皮质类固醇的合成，因此接受米托坦治疗的患者还需要接受糖皮质激素替代治疗。相反，由于米托坦对肾小球细胞影响较少，盐皮质激素缺乏症较少发生。通常在开始使用米托坦后 6～9 个月才会发生， 20-65 % 的患者由于出现了体位性低血压或头晕的症状，才开始使用氟化可的松替代治疗。米托坦作用于肾上腺皮质细胞线粒体以抑制 CYP11B1（11-β-羟化酶）和胆固醇侧链裂解酶（CYP11A1）。此外，通过诱导细胞色素 P450 3A4（CYP3A4）增强皮质醇清除，并通过增加皮质类固醇结合球蛋白水平，降低了生物活性皮质醇的水平。

米托坦是几十年前治疗高皮质醇症的首选药物, 但是缺乏在特殊情况及长期治疗中米托坦治疗库欣病的经验。近期 Jonas Seibold 等研究者报告了一例患有库欣病的妇女使用米托坦治疗了 37 年间的长期疗效及安全性的病例。该患者在使用米托坦治疗期间，能够有效控制高皮质醇血症，并通过调整剂量缓解药物相关的副作用，并且有两次正常妊娠。

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患者病史

患者于 1969 年在莱比锡大学医院首诊，9 岁时，患有库欣样体征：痤疮、多毛，超重、身高低于同龄人的平均水平，尿液中 17-酮类固醇和 17-羟皮质类固醇水平升高，而肾上腺和垂体区成像（肾上腺主动脉造影和蝶鞍 X 线）未见病理改变。在之后的随访中，临床症状日渐恶化，表现为持续生长迟缓和水牛背、葡萄糖耐量不良。根据血清皮质醇水平生理昼夜节律的丧失和小剂量（1 mg）地塞米松抑制试验（DST）中皮质醇缺乏抑制试验建立了内源性高皮质醇症的诊断。由于当时医院没有 ACTH 检测以及 CT 或垂体磁共振成像（MRI）扫描，因此无法进行进一步的诊断检查。

患者 16 岁时，体重 65 Kg，年龄别体重超过第 75 百分位，由于其父母仍然拒绝手术治疗，因此使用米托坦 2 g/天的负荷剂量进行治疗。药物治疗 3 个月内，体重减轻了 8 Kg，类固醇水平也恢复正常。此后维持剂量为 1 g/天，耐受性良好，定期监测血浆浓度来评估米托坦的治疗，除转氨酶升高外未发现其他生化异常。药物治疗 12 个月内，体重降至 47 Kg，高皮质醇症的症状有所改善，转氨酶和葡萄糖代谢正常，月经周期逐步正常。在接下来的几年里，患者就在居住地附近门诊进行治疗。在最初的几个月里，曾因胃肠炎和眩晕等不适，住院两次期间短期停药，随后调整了服用剂量。

患者 23 岁时，每日服用米托坦 750 mg，妊娠第 35 周时正常剖宫产一名男婴，期间母婴都没有表现出肾上腺功能不全的症状。在围手术期，给予泼尼松龙作为替代药物。为了控制出院后血清皮质醇水平的轻微升高，米托坦使用剂量 1250 mg /天。该剂量一直维持到患者 31 岁时，并生下了另一个健康的男婴。这两名男孩在婴儿期和青春期发育正常，至今（分别为 40 岁和 32 岁）都没有出现肾上腺功能不全的症状。

患者 36 岁时，米托坦维持剂量 500 mg/天后出现了高皮质醇症的症状。小剂量（1 mg）地塞米松抑制试验（DST）显示 ACTH 水平升高，促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）刺激试验显示 ACTH 和皮质醇水平典型升高。由于 MRI 未显示细胞腺瘤，因此进行了岩窦取样，并排除了高皮质醇症的异位肿瘤。随后，患者进行了经蝶手术，术中未发现腺瘤，并进行了 1/3 垂体切除术。组织学检查显示产 ACTH 细胞离散性增生。随着库欣病症状的持续，继续使用米托坦。后期该患者因米托坦水平大量升高导致败血症住院，拒绝接受垂体放射治疗或者帕西肽等替代药物，坚持继续自行服用米托坦并定期监测米托坦的血清浓度。

2013 年初，患者右侧大脑中动脉（MCA）中风，仅仅几个月后，她因脓毒症、急性肾上腺功能不全住院。同年，她因急性肾上腺功能不全和大面积脱水住进重症监护室。早晨血清皮质醇水平明显降低（24 nmol/L），随后进行 ACTH 刺激试验显示原发性肾上腺功能不全（参考范围（RR）＞500 nmol/L）。由于同时存在盐皮质激素缺乏，采用氢化可的松和氟化可的松替代治疗，而米托坦在血浆水平为 18.6 mg/l 时停止使用。出院后两个月的随访血样显示原发性肾上腺功能不全。2018 年再次出现高皮质醇血症症状时，午夜皮质醇水平在正常范围内（42 nmol/L, ULN＜207），基础 ACTH 升高至 31.45 pmol/L（RR 1.04～10.8）。即使 ACTH 水平持续升高可能提示中枢性高皮质醇血症持续存在，但由于 DST 和脑 MRI 检查结果不明显，不需要特异性治疗。从那时起，有定期的内分泌诊断检查，定期的核磁共振检查，到目前为止没有出现严重的医疗状况。

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米托坦的长期应用及注意事项

米托坦是肾上腺皮质癌的一线治疗药物, 其复杂的作用模式之一是抑制肾上腺皮质分泌，导致皮质醇水平降低。因此，它也为库欣病提供了一种二线治疗选择。然而临床缺少长期应用的数据，以往文献显示长期使用米托坦的报告病例不到 200 例（表 1），且最长使用时间为 11.5 年。

表 1 已发表的长期使用米托坦治疗的病例报告

该患者使用米托坦治疗共持续 37 年，是目前使用时间最长的病例。这种极长时间的暴露使人们对米托坦治疗的潜力和挑战有了一定的了解。与许多其他报告的病例不同的是，该患者只使用米托坦进行单药治疗，使得研究者可以在不受其他药物干扰的情况下检查药物的疗效和副作用。该患者在开始使用米托坦后的几个月内高皮质醇症的体征和症状消退，类固醇水平正常化。Broersen 等人最近的 meta 分析指出，米托坦可以有效控制 80% 的库欣病患者的皮质醇水平。在降低皮质醇水平这方面，米托坦优于帕瑞肽、卡麦角林、酮康唑和美替拉酮。该患者的每日剂量为 125～1250 mg，低于其他研究报道的剂量，例如 Baudry 等人报道的 2600±1100 mg。即使由于副作用进行了几次剂量调整，也可以维持该方案，而无需随着时间的推移增加剂量。大多数患者在较低剂量下米托坦的肾上腺抑制作用降低，随后需要糖皮质激素替代治疗（表 1）。尽管如此，该患者通过密切的临床和实验室监测米托坦，治疗期间可不同时使用类固醇替代治疗是可能的。

在药物的疗效和副作用之间保持平衡是很困难的。米托坦在脂肪组织中高度积聚，导致半衰期长达 5 个月。个体肠道代谢的差异以及游离米托坦水平与个体胆固醇和甘油三酯浓度之间的相关性加剧了药物水平的变异性。药物的毒性作用很难预测，而且不一定与血浆水平相关。此外，米托坦是 CYP3A4 代谢的一种强效诱导剂，这可导致重要的药物间相互作用。大多数报告的患者出现了副作用，三分之一的病例需要永久停用米托坦。多年来，该患者经历了最常见的毒性作用（表 1），如转氨酶升高，胃肠道和神经毒性，以及复发性严重感染。由于副作用的似乎是剂量依赖和可逆的，因此可以通过剂量调整来控制。该患者的病史中一个值得注意的方面是她反复出现严重的贫血，在停用米托坦后几周内可以消退。可能是由于炎症相关的低铁血症、抑制造血组织或对红细胞的抑制作用，研究者通过对暴露于 DDT 的动物实验观察到其存在因果关系。

通过与患者密切合作和定期评估，毒副作用可控，长期治疗安全有效。最新的随访显示，病人的生理皮质醇昼夜动态表明了至少部分肾上腺功能的恢复。其他研究者也观察到，高达 80% 的患者停药后下丘脑-垂体-肾上腺轴恢复，平均恢复时间为 2.7 年。虽然到目前为止还没有确定恢复的预测因素，但这进一步支持了肾上腺皮质组织仍然存活和正常肾上腺功能可以在较低药物浓度下恢复的理论。

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米托坦治疗期间对生育力的影响

本病例的一个独特之处在于，患者在接受米托坦治疗期间生下了两个健康的孩子。值得我们注意的是高皮质醇以及暴露于 DDT 及其异构体下也可能对生育能力和妊娠结局产生负面影响。尽管大多数患有库欣病的女性患闭经，但本例患者的病史表明米托坦能够充分控制皮质醇水平。因此，可以恢复正常的月经周期和生育能力。

由于在动物模型和人类模型中证实 DDT 对性腺功能有负面影响，DDT 及其衍生物对妊娠和胎儿结局的负面影响，专家建议在服用米托坦时避免怀孕。因此人们对米托坦对胎儿发育的影响了解甚少，目前尚不清楚 DDT 中观察到的影响是否会发生在接触二氯苯二氯乙烷（O,P′-DDD）的人类身上。总的来说，研究者总共发现了 21 例与米托坦治疗有关的怀孕记录（表 2），其中大多数流产终止妊娠。但该病例表明即使米托坦在（14～20 mg/L）水平下，受孕也是可能的。尽管一些研究表明母体暴露于 DDT 异构体对胎儿神经发育有负面影响，只有 Leiba 等人发现流产后胎儿出现神经系统畸形。相比之下，该患者的儿子没有神经损伤。因此，他们正常的教育和就业扩展了 Magkou 等人的发现，显示在怀孕期间暴露于米托坦后，整个幼儿期神经认知发育正常。这表明对后代的肾上腺没有影响，或者至少在应用剂量下可能的影响仍然是可探索的。

然而，根据现有数据不能排除在较高血浆水平下具有潜在剂量效应关系的毒性。在研究中，一例持续服用米托坦因 HELLP 综合征（溶血、肝酶升高和血小板计数低）而早产。一例在妊娠第 34 周停用米托坦后，分娩一名健康婴儿出生。在其他活产中，米托坦或在怀孕前停止使用，或是在妊娠早期停止使用。大多数报告的病例中，没有对妊娠期间血浆中 O,P′-DDD 的水平进行定期评估，关于米托坦从母体转移到胎儿的程度，研究结果也不一致。此外，由于自然妊娠的数量较少，因此无法评估暴露于米托坦的情况下是否也存在与暴露于 DDT/DDE 有关的早产、自然流产或小胎龄风险增加的情况。

表 2 已发表的服用米托坦后怀孕的病例报告

总之，关于妊娠期间使用米托坦的数据是不完整的，孕妇使用其他肾上腺素抑制药物的经验也很少。米托坦可用于那些存在手术困难或不需要手术治疗的患者。

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结论

研究者报道了一例米托坦治疗库欣病使用疗程最长的病例，并完成了 2 次正常妊娠及生育。认为米托坦可以有效控制皮质醇水平，同时通过调整剂量药物的不良反应是可控的。如果手术或其他治疗方案不可行的情况下，长期服用米托坦可能是一种有效的替代方案。

审核专家：

作者：杜博冉王惠

策划：dongdong

题图：站酷海洛

参考文献：

Seibold J, Hönemann M, Tönjes A, Sandner B. Safe long-term therapy of Cushing's syndrome over 37 years with mitotane. Front Endocrinol（Lausanne）. 2024 Feb 19;15:1294415.

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