静脉注射非阿片类麻醉剂在现代麻醉实践中具有重要作用。 它们被广泛用于促进全身麻醉的快速诱导，并在监测麻醉护理 (MAC) 期间和重症监护环境中为患者提供镇静作用。
1. 静脉麻醉药
静脉注射非阿片类麻醉剂在现代麻醉实践中具有重要作用。 (1-7) 它们广泛用于促进全身麻醉的快速诱导，并在监测麻醉护理 (MAC) 期间和重症监护环境中为患者提供镇静作用。 随着异丙酚的引入，静脉内技术越来越多地用于维持麻醉。 然而，与吸入麻醉剂类似，目前可用的静脉注射药物并不仅仅产生理想的效果（催眠、遗忘、镇痛、不动）。 因此，“平衡麻醉”的概念是通过使用较小剂量的多种药物而不是使用较大剂量的一种或两种药物而演变而来的。 “平衡麻醉”使用的基本药物包括吸入麻醉药、镇静/催眠药、阿片类药物和神经肌肉阻滞药物。
用于全身麻醉诱导的静脉麻醉药是亲脂性的，优先分配到高度灌注的富含脂质的组织（脑、脊髓）中，这也是它们起效迅速的原因。 无论其代谢的程度和速度如何，单次推注剂量的作用终止是药物重新分布到灌注较少和不活跃的组织（例如骨骼肌和脂肪）中的结果。 因此，所有用于麻醉诱导的药物在单剂量给药时都具有相似的作用持续时间，尽管它们的代谢存在显着差异。
2.异丙酚
丙泊酚是最常使用的麻醉诱导药物。 (2,3,6) 此外，丙泊酚用于维持麻醉，是手术室和重症监护病房 (ICU) 镇静的常用选择。 异丙酚也越来越多地用于手术室外的镇静和短期全身麻醉，例如介入放射室和急诊室。
理化特性
异丙酚（2,6-二异丙基苯酚）是一种具有催眠作用的烷基酚，其化学性质不同于其他静脉麻醉剂（图 1）。 它不溶于水溶液，配制成含有 10% 大豆油、2.25% 甘油和 1.2% 卵磷脂（蛋黄磷脂部分的主要成分）的乳液。 无菌技术很重要，因为可用的配方支持细菌生长。 尽管不同制造商将乙二胺四乙酸 (0.05 mg/mL)、焦亚硫酸盐 (0.25 mg/mL) 或苯甲醇 (1 mg/mL) 添加到乳液中作为细菌生长的抑制剂，但应尽快使用溶液可能或至少在打开异丙酚小瓶后 12 小时内。 溶液呈乳白色，略带粘稠，pH 值约为 7，异丙酚浓度为 1%（10 mg/mL）。 在某些国家/地区，可以使用 2% 的配方。 对异丙酚的过敏反应很少见，并且没有证据表明免疫球蛋白 E 证实对鸡蛋、大豆或花生过敏的患者存在交叉反应。(8) 在其中一种制剂中添加偏亚硫酸氢盐是反应性患者所关注的呼吸道（哮喘）或亚硫酸盐过敏。
- 图 1 2,6-二异丙基苯酚（异丙酚）的化学结构。
药代动力学
异丙酚在肝脏中迅速代谢，由此产生的水溶性化合物被认为是无活性的并通过肾脏排泄。 血浆清除速度快，超过肝血流量，表明肝外代谢的重要性，这在肝移植的无肝期已得到证实。 肺可能在这种肝外代谢中起主要作用，并可能导致异丙酚推注剂量高达 30% 的消除。 快速的血浆清除率解释了丙泊酚比使用硫喷妥钠时观察到的“宿醉”更少的情况下更完全的恢复。 与其他静脉注射药物一样，异丙酚的作用会因从血浆和高灌注区室（如大脑）到低灌注区室（如骨骼肌）的重新分布而终止。 患者通常在异丙酚诱导剂量后 8 至 10 分钟内醒来，类似于单次推注剂量后血浆浓度下降的时间（图 2）。(2,6)
持续静脉输液
丙泊酚具有两个药代动力学特性，使其非常适合用作连续静脉输注：(1) 快速代谢和有效清除血浆，以及 (2) 从灌注不良的隔室缓慢重新分布回中央隔室。 表征麻醉剂输注的一种方法是“上下文相关的半衰期”，该参数描述了停止输注后药物血浆水平下降 50% 所需的时间（图 3）。（9,10， XNUMX) 该时间取决于输液的持续时间。 即使在长时间输注后，异丙酚的半衰期也很短，恢复相对迅速。
- 图 3 最常用静脉麻醉剂的上下文相关半衰期。 异丙酚、依托咪酯和氯胺酮的上下文相关半衰期增加最小，长时间输注使这些药物更适合用作连续输注。 （来自 Vuyk J、Sitsen E、Reekers M. 静脉麻醉学。载于：Miller RD，编辑 Miller's Anesthesia。第 8 版。Philadelphia：Elsevier；2015：821-863。）
房室模型
异丙酚（和其他静脉麻醉剂）在单次推注后和连续输注后的动力学最好用三室模型来描述。 这些数学模型已被用作目标控制输液系统开发的基础。 (11)
药效学
推测异丙酚的作用机制是通过增强 γ-氨基丁酸 A 型 (GABAA) 受体复合物介导的氯电流。 (12)
中枢神经系统
在中枢神经系统 (CNS) 中，异丙酚主要用作催眠剂，没有任何镇痛作用。 它降低了大脑对氧的代谢率 (CMRO2)，从而通过保留的流量-代谢耦合导致大脑血流量 (CBF) 减少。 这导致脑血容量、颅内压 (ICP) 和眼压降低。 这些变化的幅度与硫喷妥钠产生的变化相当。 虽然异丙酚可以产生理想的 ICP 降低，但 CBF 降低加上外周血管扩张引起的平均动脉压降低会严重损害脑灌注。
丙泊酚在局灶性缺血期间的神经保护作用可能与硫喷妥钠或异氟烷的保护作用相同。 当以大剂量给药时，异丙酚会在脑电图 (EEG) 中产生爆发性抑制，(13) 这是神经外科手术期间用于神经保护的静脉麻醉剂给药的终点。 偶尔，在异丙酚麻醉诱导过程中可以观察到兴奋性效应，例如抽搐或自发运动。 尽管这些作用可能类似于癫痫发作活动，但丙泊酚实际上是一种抗惊厥药，可以安全地用于癫痫发作患者。(6)或接受异丙酚麻醉的儿童的记忆问题。(14)
心血管系统
与任何其他用于麻醉诱导的药物相比，异丙酚对全身动脉血压的降低作用更大。 丙泊酚引起严重的血管扩张，而其直接的心肌抑制作用尚不清楚。 血管扩张发生在动脉和静脉循环中，导致前负荷和后负荷降低。 快速注射时效果更差，在老年患者尤其是血管内容量减少的患者中效果更明显。 糖尿病、高血压或肥胖患者的血管舒张程度也可能发生改变。(15) 丙泊酚显着抑制正常的压力反射反应，心率仅产生少量增加或不增加，从而进一步加剧低血压。 尽管服用了预防性抗胆碱能药物，健康成人仍可能在服用异丙酚后出现严重的心动过缓和心搏停止。 (16)
呼吸系统
丙泊酚是一种呼吸抑制剂，通常会在用于诱导麻醉的剂量后产生呼吸暂停。 异丙酚维持输注通过降低潮气量和呼吸频率来减少每分钟通气量，其中对潮气量的影响更为明显。 对缺氧和高碳酸血症的通气反应也降低。 与硫喷妥钠相比，异丙酚可更强烈地降低上呼吸道反射，这使其非常适合气道仪器，例如放置喉罩气道。 丙泊酚通过抑制颏舌肌和其他肌肉来增加上呼吸道的塌陷性，(17) 并且气道阻塞可能在服用镇静剂或丙泊酚麻醉苏醒期间发生。 与硫喷妥钠相比，丙泊酚降低了健康人和哮喘患者在麻醉诱导和气管插管后喘息的发生率。 (18)
其他影响
与许多其他麻醉剂不同，异丙酚具有止吐作用。 与硫喷妥钠相似但不同于挥发性麻醉剂，异丙酚可能不会增强神经肌肉阻滞药物的神经肌肉阻滞作用。 然而，丙泊酚通常可以在不使用神经肌肉阻断药物的情况下为气管插管提供良好的临床条件。 异丙酚麻醉期间发生的意外心律失常或心电图变化应提示对可能的代谢性酸中毒、横纹肌溶解或高钾血症（异丙酚输注综合征）进行实验室评估。 (19)
临床用途
注射丙泊酚引起的疼痛是一种常见的主诉，可能导致患者痛苦或不满。 减少注射疼痛的最有效和权宜之计是选择肘前静脉（更大、更快的静脉流速）进行注射。 (20) 或者，如果选择手静脉，则注射小剂量的利多卡因（静脉注射 20 至 40 毫克） [IV]) 和在注射丙泊酚前应用近端静脉阻塞 15 至 60 秒同样有效。 其他有用且权宜之计的技术包括使用小剂量阿片类药物进行术前给药，(20) 使用较大剂量的利多卡因（40 至 100 mg 静脉注射）进行预处理而无需静脉阻塞，以及将利多卡因和异丙酚作为混合物共同给药。 (21)
全身麻醉的诱导和维持
异丙酚（1 至 2.5 mg/kg IV）是最常用于全身麻醉诱导的药物。 老年人应减少剂量，尤其是心血管储备减少的老年人，或在使用苯二氮卓类药物或阿片类药物进行再用药后。 儿童通常需要更大剂量（2.5 至 3.5 mg/kg IV）。 与身高和年龄相似的非肥胖患者相比，肥胖患者需要更大的总剂量，但病态肥胖患者的推注量应按每公斤去脂体重而不是总体重计算，以避免过度低血压。 (22) 通常，滴定异丙酚的诱导剂量（即，而不是任意推注剂量）有助于防止严重的血液动力学变化。 作为与挥发性麻醉剂、一氧化二氮、镇静催眠药或阿片类药物联合使用的平衡方案的一部分，丙泊酚也经常用于维持麻醉； 或作为全静脉麻醉 (TIVA) 技术的一部分，通常与阿片类药物联合使用。 一些临床试验表明，与挥发性麻醉相比，接受基于异丙酚的 TIVA 的患者术后疼痛评分和阿片类药物消耗量有所减少，但由于试验规模小和患者异质性显着，很难得出确切的结论。 (23) 治疗血浆浓度当与一氧化二氮或阿片类药物联合使用时，用于维持麻醉的剂量通常在 3 至 8 μg/mL 之间（通常需要 100 至 200 μg/kg/min 的连续输注速率）。
镇静
异丙酚是 ICU 机械通气患者镇静以及手术室内外手术过程中镇静的常用选择。 所需的血浆浓度为 1 至 2 μg/mL，这通常需要 25 至 75 μg/kg/min 的连续输注速率。 由于其显着的呼吸抑制作用和狭窄的治疗范围，异丙酚只能由接受过气道管理培训的人员使用。 以相当快的丙泊酚输注速率（200 至 250 微克/千克/分钟），儿童通常可以保持自主通气，使其成为磁共振成像扫描等儿科手术的良好选择 (24)。
止吐药
异丙酚的亚麻醉推注剂量或亚麻醉输注可用于治疗术后恶心呕吐 (PONV)（10 至 20 mg IV，或 10 至 20 μg/kg/min 输注）。25,26 异丙酚 TIVA，与使用挥发性麻醉剂，减少 PONV27 但可能不会减少计划外入院、出院后恶心和呕吐或门诊麻醉费用。 (28)
3.异丙酚
丙泊酚是最常用的静脉麻醉剂，用于麻醉的诱导和维持，也可能用于 MAC 镇静和清醒镇静。 如前所述，异丙酚的脂肪乳剂制剂有几个缺点，包括注射时疼痛、细菌污染的风险以及长时间输注时的高甘油三酯血症。 因此，深入的研究集中于寻找替代制剂或相关药物来解决其中的一些问题。 磷丙泊酚是丙泊酚的一种水溶性前药，作为替代品开发，并于 2008 年获得美国食品和药物管理局 (FDA) 许可，作为镇静麻醉剂用于 MAC 期间。 (29)
理化特性
磷丙泊酚最初以名称 GPI 15715 为人所知，是丙泊酚的水溶性磷酸酯前体药物，化学名称为 2,6-二异丙基苯氧基甲基磷酸二钠盐（图 4）。 它在生成异丙酚、磷酸盐和甲醛的反应中被碱性磷酸酶代谢。 肝脏和红细胞中的醛脱氢酶快速代谢甲醛产生甲酸盐，甲酸盐进一步被 10-甲酰四氢叶酸脱氢酶代谢。(29) 可用的磷丙泊酚制剂是一种无菌、水性、无色和透明的溶液，以浓度为 35 mg/mL 的单剂量小瓶，商品名为 Lusedra。
- 图 4 磷丙泊酚的结构。
药代动力学
由于磷丙泊酚是一种前药，需要代谢形成活性化合物异丙酚，药代动力学复杂。 与丙泊酚相比，起效和恢复时间延长。 具有两个磷丙泊酚隔室和三个异丙酚隔室的多隔室模型已用于描述动力学。 理论上，与丙泊酚相比，磷丙泊酚丸剂应产生较低的峰值血浆水平和延迟的达峰时间。 然而，之前关于磷丙泊酚的药代动力学/药效学和耐受性的研究是基于不准确的分析测定，因此，缺乏关于动力学的可靠数据。(29) 之前发表的六项研究在 2010 年被撤回。(30)
药效学
效果概况与异丙酚相似。 鉴于前面描述的动力学，磷丙泊酚在理论上应该比异丙酚引起更少的低血压 (31) 和更少的呼吸抑制。 然而，这些好处尚未在人体研究中得到证实。
临床用途
磷丙泊酚目前被批准用于 MAC 期间的镇静。 与同等剂量异丙酚相比，推注给药（6.5 mg/kg 静脉注射）镇静起效更慢（4 至 8 分钟），作用持续时间更长（5 至 18 分钟）。(32) 镇静可以通过以下方式维持根据需要以初始剂量的 25% 重新给药。 这些剂量指南仅建议体重 60 至 90 公斤的患者使用，建议老年患者（年龄 > 25 岁）或美国麻醉医师协会 (ASA) 身体分类为 III 或 IV 的患者减少 65% 的剂量。 磷丙泊酚的常见副作用包括会阴部烧灼感和瘙痒。
小型试验证明了磷丙泊酚在结肠镜检查、支气管镜检查和小手术过程中镇静的安全性和有效性。(32) 单项研究调查了磷丙泊酚在冠状动脉旁路移植术期间用于 TIVA(33) 和 ICU 机械通气患者镇静的效果。(34) ) 与异丙酚类似，气道损害仍然是一个主要问题。 因此，磷丙泊酚只能由受过气道管理培训的人员管理。
4.巴比妥类
在引入异丙酚之前，最常用于麻醉诱导的静脉麻醉药是巴比妥类药物（硫喷妥钠、美索比妥）。(2,4)
理化特性
巴比妥类药物是通过在 N1、C2 和 C5 位置进行取代而衍生自巴比妥酸（缺乏催眠特性）（图 5）。 根据它们在 2 位的取代，巴比妥类药物可分为硫代巴比妥类药物（硫喷妥钠）或氧巴比妥类药物（美索比妥）。 催眠、镇静和抗惊厥作用，以及脂溶性和起效时间，由取代的类型和位置决定。
- 图5 巴比妥酸及其衍生物的结构。
硫喷妥钠和美索比妥被配制成与无水碳酸钠混合的钠盐。 用水或生理盐水复溶后，溶液（2.5% 硫喷妥钠和 1% 美索比妥）呈碱性，pH 值高于 10。虽然此特性可防止细菌生长并有助于延长复溶后溶液的保质期，但会导致与神经肌肉阻断药等酸性药物制剂混合时产生沉淀。 如果在给药过程中发生混合，这些沉淀物会不可逆地阻塞静脉输液管路。 此外，意外注入动脉或渗入静脉旁组织会引起极度疼痛，并可能导致严重的组织损伤。
几种巴比妥类药物，包括硫喷妥钠和美索比妥，具有不同效力的光学异构体。 然而，可用的制剂是外消旋混合物，它们的效力反映了各个异构体效力的总和。
药代动力学
除苯巴比妥外，巴比妥类药物主要通过氧化、N-脱烷基化、脱硫和破坏巴比妥酸环结构进行肝脏代谢。 产生的代谢物无活性并通过尿液排泄，结合后通过胆汁排泄。 相反，苯巴比妥主要通过肾脏排泄以原形消除。 长期服用巴比妥类药物或服用其他诱导微粒体氧化酶（酶诱导）的药物可增强巴比妥类药物的代谢。 通过刺激氨基乙酰丙酸合成酶，增加卟啉的产生。 因此，急性间歇性卟啉症患者不应服用巴比妥类药物。
美索比妥被肝脏清除的速度比硫喷妥钠快，因此消除半衰期更短。 这解释了 methohexital 管理后更快、更完全的恢复。 尽管硫喷妥钠代谢缓慢且消除半衰期长，但单次推注给药后的恢复与美索比妥和异丙酚相当，因为它依赖于重新分布到非活动组织部位而不是新陈代谢（图 6）。（35）然而，即使在某些情况下，单次推注诱导剂量的硫喷妥钠会导致持续数小时的精神运动障碍。 如果作为重复推注或连续输注给药，特别是当使用较大剂量对 EEG 产生爆发抑制时，硫喷妥钠的作用恢复将显着延长，因为上下文敏感的半衰期较长（见图 3） .
- 图 6 硫喷妥钠快速静脉注射后，随着药物从血液转移到高度灌注的富含血管的组织（蓝线），尤其是大脑，血液中残留的给药剂量百分比（棕线）迅速降低。 随后，硫喷妥钠被重新分配到骨骼肌（红线），并在较小程度上重新分配到脂肪（粉红线）。 最终，大部分给药剂量的硫喷妥钠都会经历新陈代谢（绿线）。 （来自 Saidman LJ。巴比妥类药物的摄取、分布和消除。在 Eger EI 编辑的 Anesthetic Uptake and Action。Baltimore：Williams & Wilkins；1974：264-284，经许可使用。）
药效学
巴比妥类药物在 CNS 中作用的作用机制可能涉及增强抑制性神经传递和抑制兴奋性传递。 尽管对抑制性传递的影响可能是由 GABAA 受体复合物的激活引起的，但对兴奋性传递的影响尚不清楚。 五聚体 GABAA 受体可以由不同的亚基组合组成（参见苯二氮卓类药物部分），并且可以在突触和突触外位点发现受体。 (36) 这种位置和组成的多样性可以解释为什么几种不同类型的 GABAA-在中枢神经系统中发现了介导的电流（快与慢，相位与强直）。 不同的静脉麻醉剂可能对某些类型的 GABAA 受体具有一定的选择性。 (37)
中枢神经系统
当以诱导剂量给药时，巴比妥类药物会产生从镇静到全身麻醉的剂量依赖性中枢神经系统抑制作用。(4) 它们不具有镇痛作用，甚至可能降低痛阈，因此可归类为抗镇痛药。 巴比妥类药物是有效的脑血管收缩剂，可导致 CBF、脑血容量和 ICP 的可预测降低。 因此，它们以剂量依赖的方式降低 CMRO2，直到 EEG 变成一条平坦的线。 巴比妥类药物降低 ICP 和 CMRO2 的能力使这些药物可用于治疗颅内占位性病变患者 (38)。 此外，它们可能针对局灶性脑缺血（中风、手术回缩、动脉瘤手术期间的临时夹子）提供神经保护，但可能不会针对全脑缺血（心脏骤停）提供神经保护。 然而，在创伤性脑损伤后使用巴比妥类药物降低 ICP 是不合理的，因为相关的低血压可能会损害脑灌注压并使结果恶化。 (39) 大多数巴比妥类药物会降低脑电图上的电活动，静脉输注可能有助于治疗难治性癫痫持续状态的重症监护环境（通常是咪达唑仑和异丙酚失败后的三线治疗）。(40) 该规则的一个例外是美索比妥，它激活癫痫病灶，从而有助于在旨在消融这些部位的手术中识别它们。 出于同样的原因，methohexital 也是一种流行的麻醉选择，以促进电休克治疗。
心血管系统
用于麻醉诱导的巴比妥类药物通常会适度降低全身动脉血压，其幅度小于丙泊酚产生的幅度。 全身动脉血压的下降主要是由于外周血管舒张，反映了巴比妥类药物引起的延髓血管运动中枢抑制和中枢神经系统交感神经系统流出减少。 尽管巴比妥类药物减弱了压力感受器反射，但心率的代偿性增加限制了低血压的程度和持续时间。 此外，外周电容血管扩张导致血液淤积和静脉回流减少，从而导致心输出量和全身动脉血压降低。 事实上，在对血容量不足、心脏压塞、心肌病、冠状动脉疾病或心脏瓣膜病患者给予巴比妥类药物后，血压可能会大幅下降，因为这些人群代偿外周血管舒张作用的能力较差。 大剂量和快速注射时血液动力学效应也更加明显。 巴比妥类药物的负性肌力作用很容易在离体心脏制剂中得到证实，通常在体内被压力感受器反射介导的反应所掩盖。
呼吸系统
巴比妥类药物是呼吸抑制剂，通过较小的潮气量和呼吸频率导致每分钟通气量减少。 硫喷妥钠和美索比妥的麻醉诱导剂量通常会引起短暂性呼吸暂停，这在其他呼吸抑制剂存在的情况下更为明显。 巴比妥类药物还可降低对高碳酸血症和缺氧的通气反应。 在巴比妥类药物的麻醉诱导剂量后恢复自主呼吸的特点是呼吸频率减慢和潮气量减少。 喉反射和咳嗽反射的抑制不如异丙酚给药后那么明显，这使得巴比妥类药物在没有神经肌肉阻断药物的情况下成为气道器械的次要选择。 此外，在气道反射抑制不足期间刺激上呼吸道或气管（分泌物、喉罩气道、直接喉镜检查、气管插管）可能导致喉痉挛或支气管痉挛。 这种现象并非巴比妥类药物独有，但在麻醉剂量不足以抑制气道反射时普遍存在。
副作用
意外动脉内注射巴比妥类药物会导致极度疼痛和强烈的血管收缩，通常会导致严重的组织损伤，包括坏疽。(4) 积极治疗旨在逆转血管收缩以维持灌注并通过稀释降低药物浓度。 一种治疗方法是阻滞受累肢体的交感神经系统（星状神经节阻滞）。 巴比妥酸盐晶体的形成可能导致远端小直径小动脉的闭塞。 由于静脉直径不断增加，静脉中的晶体形成危害较小。 巴比妥类药物的意外皮下注射（外渗）会导致局部组织刺激，因此强调了使用稀释浓度（2.5% 硫喷妥钠、1% 美索比妥）的重要性。 如果发生外渗，一些人建议用 0.5% 利多卡因（5 至 10 毫升）局部注射组织，以尝试稀释巴比妥酸盐的浓度。
对巴比妥类药物的危及生命的过敏反应很少见，估计每 1 名患者中就有 30,000 人发生。 然而，偶尔会看到巴比妥类药物引起的组胺释放。
临床用途
巴比妥类药物的主要临床用途是快速静脉内麻醉诱导、治疗 ICP 升高或针对局灶性脑缺血提供神经保护。(4) 连续静脉输注巴比妥类药物如硫喷妥钠很少用于维持麻醉，因为其较长的环境敏感半衰期和延长的恢复期（见图 3）。(10) 为实现神经保护的“巴比妥类昏迷”而延长的输注时间可能导致免疫抑制、低钾血症和高钾血症以及体温过低。(38)
麻醉诱导
施用硫喷妥钠（3 至 5 mg/kg IV）或美索比妥（1 至 1.5 mg/kg IV）可在不到 30 秒内导致意识丧失。 患者在麻醉诱导期间可能会尝到大蒜或洋葱味。 当用作电休克疗法的麻醉剂时，与丙泊酚相比，美索比妥可能允许更长的癫痫发作持续时间。(41) 随着舒更葡糖作为罗库溴铵神经肌肉阻滞的逆转药物的引入，美索比妥加罗库溴铵可能成为电休克更常见的麻醉鸡尾酒治疗。
巴比妥类药物的效用可以通过描述几种不同的麻醉诱导技术来说明。 给予巴比妥类药物后，通常给予琥珀酰胆碱或非去极化神经肌肉阻断药以产生骨骼肌松弛并促进气管插管。 在某些情况下，麻醉提供者可能会选择“快速顺序诱导”麻醉，通常是在患者吸入胃内容物的风险增加时。 快速序贯诱导的经典药物方案是巴比妥类药物，通常是硫喷妥钠，然后快速连续使用琥珀胆碱。 该技术的重要优点是避免了面罩通气和早期使用带套囊的气管插管。 虽然硫喷妥钠是用于快速序列诱导的传统药物，但丙泊酚目前是更常用的选择。
对于吸入胃内容物风险未增加的患者，可使用静脉内巴比妥类药物开始逐渐诱导。 小剂量的硫喷妥钠（0.5 至 1.0 mg/kg IV）可以提高患者对面罩的接受度，并消除对刺激性挥发性麻醉剂的任何不愉快记忆。 然后可以通过输送吸入剂（例如七氟醚）来完成诱导。 这种类型的缓慢诱导有助于更仔细地滴定麻醉效果并避免夸大的血液动力学反应。 也可以通过单独仔细滴定静脉内麻醉剂来实现逐渐诱导，但异丙酚可能是这种应用的更合理选择，因为它具有更短的环境敏感半衰期（见图 3）。(10) 直肠给药巴比妥类药物如美索比妥 (20 至 30 mg/kg) 可用于促进精神障碍和不合作的儿科患者的麻醉诱导。
- 图 3 最常用静脉麻醉剂的上下文相关半衰期。 异丙酚、依托咪酯和氯胺酮的上下文相关半衰期增加最小，长时间输注使这些药物更适合用作连续输注。 （来自 Vuyk J、Sitsen E、Reekers M. 静脉麻醉学。载于：Miller RD，编辑 Miller's Anesthesia。第 8 版。Philadelphia：Elsevier；2015：821-863。）
神经保护作用
当用于神经保护时，传统上滴定巴比妥类药物以实现等电脑电图，这是表明 CMRO2 最大减少的终点。 更近期的数据表明，较小剂量后的同等保护对这种做法提出了挑战。(4) 使用高剂量巴比妥类药物治疗以降低 ICP 或提供针对局灶性脑缺血（体外循环、颈动脉内膜切除术、胸动脉瘤切除术）的保护作用的一个风险是相关的低血压，它可以严重降低脑灌注压，可能需要使用血管收缩剂来维持全身动脉血压。 在接受急性 A 型主动脉夹层修复术的大量患者登记中，巴比妥类药物对预防永久性神经功能障碍没有益处，(42) 并且这些药物不太可能在心脏手术中有益。
5. 苯二氮卓类
围手术期常用的苯二氮卓类药物包括地西泮、咪达唑仑和劳拉西泮，以及选择性苯二氮卓类拮抗剂氟马西尼。 (1,5)
苯二氮卓类药物在静脉麻醉药中是独一无二的，因为它们的作用可以很容易地通过施用其选择性拮抗剂氟马西尼来终止。 它们最理想的效果是抗焦虑和顺行性遗忘，这对术前用药非常有用。
理化特性
苯二氮卓类化合物的化学结构包含一个与七元二氮卓环稠合的苯环，因此得名（图 7）。 围手术期常用的三种苯二氮卓类药物均具有高亲脂性，其中咪达唑仑的脂溶性最高。 所有这三种药物都是高度蛋白结合的，主要是血清白蛋白。 虽然它们被用作肠胃外制剂，但所有三种药物在口服后均被吸收。 其他可能的给药途径包括肌内、鼻内和舌下。 酸性咪达唑仑制剂暴露于血液的生理 pH 会导致环结构发生变化，从而使药物更易溶于脂，从而加速其穿过血脑屏障并开始发挥作用。
- 图 7 最常用的苯二氮卓类药物及其拮抗剂氟马西尼的化学结构。
药代动力学
高度脂溶性苯二氮卓类药物迅速进入中枢神经系统，这说明它们起效迅速，随后重新分布到非活性组织部位，随后药物作用终止（见表 1）。 苯二氮卓类药物的代谢通过微粒体氧化（N-脱烷基化和脂肪族羟基化）和葡糖苷酸结合在肝脏中发生。 微粒体氧化是咪达唑仑和地西泮代谢的主要途径，更容易受到外部因素的影响，例如年龄、疾病（肝硬化）以及调节酶系统效率的其他药物的给药。 劳拉西泮是为数不多的不进行氧化代谢并在一步与葡萄糖醛酸结合后排出体外的苯二氮卓类药物之一。
地西泮经肝脏代谢为活性代谢物（去甲基地西泮和奥沙西泮），这可能有助于延长该药物的作用。 相比之下，咪达唑仑被肝细胞色素 P450 3A4 选择性代谢为单一的主要代谢物 1-羟基咪达唑仑。 尽管 1-羟基咪达唑仑具有与母体化合物相似的镇静作用，但它会快速进行葡萄糖醛酸化和清除。(2) 这种代谢物不会对肝肾功能正常的患者产生明显的镇静作用，除非长期输注咪达唑仑。 此外，如前所述，单剂量咪达唑仑的作用持续时间短是由于其脂溶性和快速再分布。 尽管咪达唑仑迅速进入大脑，但人们认为咪达唑仑的效应位点平衡时间比异丙酚和硫喷妥钠慢。 在这方面，咪达唑仑的静脉内剂量应有足够的间隔，以便在考虑重复剂量之前识别峰值临床效果。
地西泮的消除半衰期大大超过咪达唑仑，从而解释了为什么地西泮的中枢神经系统作用会延长，尤其是在老年患者中。 在三种常用的静脉注射苯二氮卓类药物中，咪达唑仑的半衰期最短，最适合连续输注（见图 6）。 (10)
- 图 6 硫喷妥钠快速静脉注射后，随着药物从血液转移到高度灌注的富含血管的组织（蓝线），尤其是大脑，血液中残留的给药剂量百分比（棕线）迅速降低。 随后，硫喷妥钠被重新分配到骨骼肌（红线），并在较小程度上重新分配到脂肪（粉红线）。 最终，大部分给药剂量的硫喷妥钠都会经历新陈代谢（绿线）。 （来自 Saidman LJ。巴比妥类药物的摄取、分布和消除。在 Eger EI 编辑的 Anesthetic Uptake and Action。Baltimore：Williams & Wilkins；1974：264-284，经许可使用。）
最近，一种名为瑞马唑仑（CNS-7056）的新型超短效苯二氮卓类药物已进入临床试验阶段。 瑞马唑仑含有一个羧酸酯基团，可被组织酯酶快速水解，类似于瑞芬太尼。(32) 与咪达唑仑相比，瑞马唑仑具有更小的分布容积、更快的清除速度，并且清除率与体重无关。(43)瑞马唑仑具有极低的 GABAA 亲和力（比 CNS-400 低 > 7056 倍）并且不太可能产生临床相关的镇静作用。 瑞马唑仑的动力学特性使其成为一种很有前途的静脉内麻醉药，与咪达唑仑相比，镇静时间可能更短，尤其是在肝病患者或服用细胞色素 P450 抑制药物的患者中。
药效学
苯二氮卓类药物通过激活 GABAA 受体复合物和增强 GABA 介导的氯离子电流起作用，从而导致神经元超极化和降低兴奋性（图 8）。（44）苯二氮卓类药物在 GABAA 受体上有特异性结合位点，从而解释了为什么它们最初被称为“苯二氮卓受体”。 与其更大的效力一致，咪达唑仑对 GABAA 受体的亲和力大约是地西泮的两倍。
- 图 8 γ-氨基丁酸 (GABA) A 型受体形成氯离子通道的示意图。 苯二氮卓类药物 (Benzo) 选择性地附着在 α- 和 γ- 亚基的界面上，据推测可促进抑制性神经递质 GABA 的作用。 （来自 Mohler H、Richards JG。苯二氮卓受体：大脑功能的药理控制元素。Eur J Anesthesiol Suppl. 1988；2:15-24，经许可使用。）
对苯二氮卓类药物有反应的 GABAA 受体几乎完全出现在中枢神经系统的突触后神经末梢，大脑皮层中的密度最大。 GABAA 受体的解剖分布（仅限于 CNS）与 CNS 外苯二氮卓类药物的最小作用一致。 事实上，在使用苯二氮卓类药物后通气抑制的程度和低血压的发展低于使用巴比妥类药物诱导麻醉时观察到的情况。
影响范围
苯二氮卓类药物的广谱作用对于此类所有药物都是相似的，尽管药物之间的个体作用效力可能有所不同。 (5)逆行性失忆症）。(45) 此外，苯二氮卓类药物可作为抗惊厥药并用于治疗癫痫发作。 这些作用是通过 GABA 受体的 α 亚基介导的，而抗焦虑和肌肉松弛是通过 γ 亚基介导的。 肌肉松弛的作用部位在脊髓，这种效果需要更大的剂量。
安全概况
苯二氮卓类药物具有非常有利的副作用。 当单独给药时，这些药物只会对通气和心血管系统造成最小程度的抑制，即使在大剂量时也相对安全。 此外，选择性苯二氮卓类拮抗剂氟马西尼可以逆转 CNS 效应，从而增加安全范围。
中枢神经系统
与丙泊酚和巴比妥类药物一样，苯二氮卓类药物可降低 CMRO2 和 CBF，但程度较小。 与丙泊酚和硫喷妥钠相比，咪达唑仑不能产生等电点脑电图，因此强调苯二氮卓类药物对 CMRO2 的减少存在天花板效应。 颅内顺应性降低的患者在给予咪达唑仑后 ICP 变化很小或没有变化。 苯二氮卓类药物尚未显示具有神经保护特性。 它们是治疗癫痫持续状态、酒精戒断和局部麻醉引起的癫痫发作的有效抗惊厥药。
心血管系统
当用于麻醉诱导时，咪达唑仑比地西泮更能降低动脉血压。 这些变化很可能是由于外周血管扩张所致，因为心输出量没有改变。 咪达唑仑引起的低血压更可能发生在低血容量患者中。
呼吸系统
苯二氮卓类药物对通气的抑制作用很小，但快速静脉注射咪达唑仑诱导麻醉后可能会出现短暂性呼吸暂停，尤其是在术前使用阿片类药物的情况下。 苯二氮卓类药物会降低对二氧化碳的通气反应，但如果单独使用，这种影响通常并不显着。 当苯二氮卓类药物与阿片类药物一起给药时，可能会出现更严重的呼吸抑制。 (1,46)
副作用
对苯二氮卓类药物的过敏反应极为罕见甚至不存在。 静脉注射期间的疼痛和随后的血栓性静脉炎在地西泮中最为明显，反映了这种苯二氮卓类药物的水溶性差。 溶解地西泮所需的有机溶剂丙二醇最有可能导致肌内或静脉内给药期间的疼痛，以及肌内注射后无法预测的吸收。 咪达唑仑更易溶于水（但仅在低 pH 值下），因此无需使用有机溶剂并降低肌肉注射后疼痛加剧或吸收不稳定或静脉内给药疼痛的可能性。
临床用途
苯二氮卓类药物用于 (1) 术前用药，(2) 静脉镇静，(3) 静脉麻醉诱导，以及 (4) 抑制癫痫发作。 劳拉西泮的缓慢起效和延长的作用持续时间限制了它在术前药物治疗或麻醉诱导中的用途，尤其是在手术结束时需要快速和持续苏醒的情况下。 氟马西尼（8 至 15 μg/kg IV）可用于治疗觉醒延迟的患者，但其作用持续时间很短（约 20 分钟）并且可能会出现再镇静。
术前药物和镇静
苯二氮卓类药物的遗忘、抗焦虑和镇静作用是使用这些药物进行术前用药的基础。 咪达唑仑（1 至 2 毫克静脉注射）对于术前用药、区域麻醉期间的镇静和简短的治疗程序是有效的。(5,47) 在异丙酚镇静剂中加入咪达唑仑用于结肠镜检查可以改善操作条件，而不会减慢恢复时间或加重出院时的认知障碍.(48) 与地西泮相比，咪达唑仑起效更快，遗忘更严重，术后镇静作用更弱。 许多接受术前咪达唑仑治疗的患者不记得手术室，有些患者不记得术前等候区。(49) 麻醉师和外科医生在术前向患者和家属提供信息时都应意识到这一事实。 尽管在麻醉期间意识很少，但苯二氮卓类药物似乎优于氯胺酮和巴比妥类药物以防止回忆。(50) 咪达唑仑常用于儿童的口服术前用药。 例如，在麻醉诱导前 0.5 分钟口服 30 mg/kg 可以为儿童提供可靠的镇静和抗焦虑作用，而不会导致觉醒延迟。(51) 咪达唑仑还可以降低 PONV 的发生率。(52) 尽管有这些可能的好处，但常规使用咪达唑仑为择期手术预先用药苯二氮卓类药物可能不会改善患者体验。 (53)
苯二氮卓类药物与其他药物，尤其是阿片类药物和异丙酚之间的协同作用，有助于更好地镇静和镇痛。 然而，这些药物的组合也会加剧呼吸抑制，并可能导致气道阻塞或呼吸暂停。(46) 这些药物还可能通过损害咽功能和呼吸与吞咽之间的协调来增加吸入胃内容物的风险。(54)苯二氮卓类药物的作用以及与其他呼吸抑制剂的协同作用在老年人中更为明显，因此可能需要更小的剂量和仔细的滴定。 使用苯二氮卓类药物镇静机械通气的重症患者时应谨慎，因为与替代方案（异丙酚或右美托咪定）相比，此类药物与 ICU 停留时间更长和谵妄增加有关。(55,56)
麻醉诱导
虽然很少用于此目的，但可以通过施用咪达唑仑（0.1 至 0.3 mg/kg IV）诱导全身麻醉。 然而，昏迷的发作比硫喷妥钠、丙泊酚或依托咪酯给药后的要慢。 在给予咪达唑仑前 50 至 100 分钟注射小剂量阿片类药物（芬太尼，1 至 3 μg IV）可促进意识丧失。 尽管可能产生较小的循环效应，但使用咪达唑仑或地西泮诱导麻醉不太可能比巴比妥类药物或丙泊酚有任何优势。 延迟觉醒是诱导剂量苯二氮卓类药物后的一个潜在缺点。
抑制发作活动
苯二氮卓类药物作为抗惊厥药的功效归功于它们增强 GABA 抑制作用的能力，特别是在边缘系统中。 事实上，地西泮 (0.1 mg/kg IV) 通常可有效消除由局部麻醉剂或酒精戒断引起的癫痫发作。 劳拉西泮 (0.1 mg/kg IV) 是治疗癫痫持续状态的首选静脉用苯二氮卓类药物。 也可以使用地西泮（0.2 mg/kg IV）。 对于癫痫持续状态的院前治疗，肌肉注射 (IM) 咪达唑仑（体重 > 10 kg 的患者肌肉注射 40 mg；体重 5 至 13 kg 的患者肌肉注射 40 mg）是有效的，比静脉注射治疗更快，并且可能降低需要住院。 (57)
6.氯胺酮
氯胺酮是一种苯环利定衍生物，于 1970 年获得 FDA 批准用于临床，它不同于大多数其他静脉麻醉药，因为它产生显着的镇痛作用。(2,3) 在诱导剂量的氯胺酮后观察到的特征性强直状态被称为“解离性麻醉”，其中患者的眼睛保持睁开，缓慢的眼球震颤注视（强直状态）。
理化特性
氯胺酮是苯环利定的部分水溶性和高度脂溶性衍生物（图 9）。 它的脂溶性是硫喷妥钠的 5 到 10 倍。 在这两种立体异构体中，S(+) 形式比 R(-) 异构体更有效。 美国仅提供氯胺酮的外消旋混合物（10、50、100 mg/mL）。
- 图 9 氯胺酮的化学结构。
在最初引入后，氯胺酮一度被确立为安全的麻醉剂。 然而，氯胺酮的受欢迎程度此后有所下降，其令人不快的拟精神病副作用限制了其在麻醉中的应用。 尽管如此，氯胺酮的独特特性（强效镇痛和最小的呼吸抑制）使其在某些情况下成为非常有价值的替代品。 最近，它作为一种辅助药物在亚镇痛剂量下变得流行，以限制或逆转阿片类药物的耐受性以及治疗重度抑郁症。 (58,59)
药代动力学
氯胺酮的高脂溶性确保了快速起效。 与其他静脉内诱导药物一样，单次推注的效果通过重新分布到非活性组织部位而终止。 代谢主要发生在肝脏中，并涉及细胞色素 P-450 系统的 N-去甲基化。 去甲氯胺酮是主要的活性代谢物，效力较低（效力是氯胺酮的三分之一到五分之一），随后被羟基化并结合成水溶性无活性代谢物，随尿液排出。 氯胺酮是唯一具有低蛋白结合率 (12%) 的静脉内麻醉剂。
药效学
氯胺酮的作用机制很复杂，但主要的麻醉作用是通过抑制 N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA) 受体复合物产生的。(60) 如果将氯胺酮作为唯一的麻醉剂，健忘症并不完全与苯二氮卓类药物的给药一样。 反射通常得以保留，但不能假设患者能够保护其上呼吸道。 眼睛保持睁开，瞳孔适度放大，眼球震颤注视。 通常，流泪和流涎会增加，并且可能需要使用抗胆碱能药物进行术前给药以限制这种影响。
紧急反应
氯胺酮给药后令人不快的出现反应是限制其使用的主要因素。 这些反应可能包括生动多彩的梦境、幻觉、灵魂出窍，以及视觉、触觉和听觉敏感性增强和扭曲。 这些反应可能与恐惧和困惑有关。 也可能诱发欣快状态，这解释了药物滥用的可能性。 儿童通常较少出现严重的出现反应。 将苯二氮卓类药物与氯胺酮联合使用可能有助于限制令人不快的出现反应并增加健忘症。
中枢神经系统
与其他静脉麻醉药相比，氯胺酮是一种脑血管扩张剂，可增加 CBF 和 CMRO2。 因此，颅内疾病患者通常避免使用氯胺酮，尤其是颅内压增高的患者。 然而，控制通气和维持正常碳酸血症可能会减弱对 CBF 的不良影响。(61) 尽管有可能产生肌阵挛活动，但氯胺酮被认为是一种抗惊厥药，当更传统的药物无效时，可考虑将其用于治疗癫痫持续状态.
心血管系统
氯胺酮可以显着但短暂地增加全身动脉血压、心率和心输出量，这可能是通过中枢介导的交感神经刺激引起的。 这些与心脏做功和心肌耗氧量增加相关的作用并不总是令人满意的，并且可以通过联合使用苯二氮卓类药物、阿片类药物或吸入麻醉剂来减弱。 尽管更具争议性，但氯胺酮是一种直接的心肌抑制剂。 这种特性通常被其对交感神经系统的刺激所掩盖，但在增加交感神经系统活动能力有限的重症患者中可能会变得明显。
呼吸系统
氯胺酮不会产生明显的呼吸抑制。 当作为单一药物使用时，对高碳酸血症的呼吸反应得以保留，动脉血气保持稳定。 短暂的通气不足，在极少数情况下，短时间的呼吸暂停可以在快速给予大剂量静脉内诱导麻醉后发生。 尽管存在主动气道反射，但不能假定存在氯胺酮时保护上呼吸道的能力。 特别是在儿童中，由于流涎增加而导致喉痉挛的风险增加，并且可以通过使用抗胆碱能药物进行术前给药来降低。 氯胺酮可松弛支气管平滑肌，可能有助于气道反应性患者和支气管收缩患者的管理。
临床用途
氯胺酮给药后令人不快的苏醒反应限制了它作为全身麻醉剂的使用。(62) 然而，氯胺酮的独特特性，包括深度镇痛、刺激交感神经系统、支气管扩张和最小的呼吸抑制，使其成为重要的替代药物与其他静脉麻醉药相比，在许多情况下是理想的辅助药物。 此外，氯胺酮可以通过多种途径（静脉内、肌肉内、口服、直肠、硬膜外）给药，因此使其成为精神障碍和不合作的儿科患者术前用药的有用选择。
麻醉的诱导和维持
可以用氯胺酮 1 至 2 mg/kg IV 或 4 至 6 mg/kg IM 实现麻醉诱导。 尽管氯胺酮不常用于维持麻醉，但短的环境敏感半衰期使氯胺酮成为此目的的考虑因素（见图 3）。(10) 例如，可以通过输注氯胺酮实现全身麻醉，15 至45 μg/kg/min，加上 50% 至 70% 的一氧化二氮或单独使用氯胺酮，30 至 90 μg/kg/min。
- 图 3 最常用静脉麻醉剂的上下文相关半衰期。 异丙酚、依托咪酯和氯胺酮的上下文相关半衰期增加最小，长时间输注使这些药物更适合用作连续输注。 （来自 Vuyk J、Sitsen E、Reekers M. 静脉麻醉学。载于：Miller RD，编辑 Miller's Anesthesia。第 8 版。Philadelphia：Elsevier；2015：821-863。）
镇痛
小剂量氯胺酮（0.2 至 0.8 mg/kg IV）在需要额外镇痛的区域麻醉期间可能有用（例如，在区域阻滞不充分的椎管内麻醉下剖宫产）。 氯胺酮提供有效镇痛而不损害气道。 在全身麻醉期间和术后早期输注亚镇痛剂量的氯胺酮（3 至 5 微克/千克/分钟）可能有助于产生镇痛作用或降低阿片类药物耐受性和阿片类药物引起的痛觉过敏，(63) 尽管不是所有检查使用氯胺酮作为辅助药物的研究都显示疼痛评分和恢复的预期改善。 (64) 由于外周伤害感受器上存在 NMDA 受体，局部和局部应用氯胺酮似乎是一种合理的方法，可以实现较高的局部组织浓度，以避免不希望的 CNS 影响。 然而，缺乏来自对照试验的令人信服的证据，迄今为止对这种方式的支持主要来自病例报告。 (65)
严重抑郁症的治疗
氯胺酮作为难治性重度抑郁症的治疗选择，最近受到越来越多的关注。 单次静脉输注氯胺酮（0.5 mg/kg，超过 40 分钟）在不到 24 小时内减少抑郁症状方面优于咪达唑仑。(66) 通过优化剂量、时间和治疗频率，氯胺酮可能证明对于治疗抵抗性患者维持抗抑郁作用是有用的。 (59)
7.依托咪酯
依托咪酯是一种静脉内麻醉剂，具有催眠作用但无镇痛作用，血液动力学效应极小。(2,3,7) 依托咪酯的药代动力学特性使其适合作为连续输注使用，但主要由于其内分泌副作用而未被广泛使用效果。
理化特性
依托咪酯是一种羧化咪唑衍生物，具有两种光学异构体（图 10）。 可用的制剂仅包含具有催眠作用的活性 D(+) 异构体。 该药物难溶于水，因此以 2 mg/mL 的 35% 丙二醇溶液形式提供。 该溶液的 pH 值为 6.9，因此不会像硫喷妥钠那样引起沉淀问题。
- 图 10 依托咪酯的化学结构。
药代动力学
诱导剂量的依托咪酯可快速起效，恢复取决于重新分布到非活性组织部位（与硫喷妥钠和异丙酚相当）。 代谢主要是通过酯水解成无活性代谢物在肝脏中进行，然后通过尿液 (78%) 和胆汁 (22%) 排泄。 不到 3% 的依托咪酯给药剂量以原形从尿液中排出。 依托咪酯的清除率大约是硫代喷妥妥的五倍，这反映在更短的消除半衰期中（见表 1）。 作用持续时间与剂量呈线性相关，每 0.1 mg/kg 可提供约 100 秒的昏迷。 由于其对血液动力学的影响极小且半衰期短，因此可以安全地给予较大剂量、重复推注或连续输注（见图 3）。10 与大多数其他静脉麻醉药一样，依托咪酯与蛋白质高度结合（ 77%)，主要是白蛋白。 新型短效依托咪酯衍生物（例如 ABP-700）的开发正在进行中，目标是找到一种肾上腺副作用有限的类似物。 (67)
药效学
依托咪酯具有类似 GABA 的作用，似乎主要通过增强 GABAA 介导的氯离子电流发挥作用，就像大多数其他静脉麻醉药一样。 (7)
中枢神经系统
依托咪酯是一种有效的脑血管收缩剂，这反映在 CBF 和 ICP 的降低上。 依托咪酯的这些作用与相当剂量的硫喷妥钠产生的作用相似。 尽管它减少了 CMRO2，但依托咪酯在动物研究中未能显示出神经保护特性，并且缺乏人体研究。 依托咪酯后脑电图上的兴奋性尖峰比硫喷妥钠更频繁。 与美索比妥类似，依托咪酯可激活癫痫病灶，表现为脑电图上的快速活动。 此外，超过 50% 的接受依托咪酯治疗的患者会出现以肌阵挛为特征的自发运动，这种肌阵挛活动可能与脑电图上的癫痫样活动有关。
心血管系统
依托咪酯诱导麻醉的一个特征和理想特征是推注后的心血管稳定性。(7) 动脉血压适度降低或不降低，主要反映全身血管阻力的降低。 在血容量不足的情况下，依托咪酯的任何降压作用都可能被放大。 依托咪酯对心率和心输出量的影响很小。 在用于麻醉诱导的浓度下，依托咪酯对心肌收缩力的抑制作用很小。
呼吸系统
依托咪酯对通气的抑制作用不如巴比妥类药物明显，尽管快速静脉注射后偶尔会出现呼吸暂停。 当依托咪酯与吸入麻醉剂或阿片类药物合用时，通气抑制可能会加剧。
内分泌系统
依托咪酯通过对 11β-羟化酶产生剂量依赖性抑制来引起肾上腺皮质抑制，11β-羟化酶是将胆固醇转化为皮质醇所必需的一种酶（图 68）。（4）这种抑制在单次诱导剂量后持续至少 8 至 24 小时依托咪酯和相对肾上腺功能不全可能持续长达 48 至 69 小时。(70) 这一特性对依托咪酯用于危重患者插管和作为全身麻醉诱导药物的安全性产生了很大争议。(XNUMX)
- 图 11 依托咪酯（而非硫喷妥钠）与皮质醇血浆浓度降低有关。 p < 0.005 与硫喷妥钠相比，平均值 ± SD（标准差）。 （来自 Fragen RT、Shanks CA、Molteni A 等人。依托咪酯对手术应激激素反应的影响。麻醉学。1984；61：652-656，经许可使用。）
临床用途
依托咪酯是异丙酚和巴比妥类药物的替代品，可用于快速静脉内麻醉诱导，尤其适用于心肌收缩力受损、冠状动脉疾病或严重主动脉瓣狭窄的患者。(71,72) 在标准诱导剂量（0.2 至 0.3 mg/kg）后IV)，昏迷的发作与硫喷妥钠和异丙酚所达到的昏迷相当。 静脉注射依托咪酯时经常会出现疼痛，随后可能会出现静脉刺激。 不自主的肌阵挛运动很常见，但可能被神经肌肉阻断药物的伴随给药所掩盖。 单次静脉注射依托咪酯后苏醒很快，几乎没有任何残余抑制作用的证据。 依托咪酯不产生镇痛作用，PONV 可能比硫喷妥钠或异丙酚给药后更常见。 临床使用依托咪酯诱导麻醉的主要限制因素是其短暂抑制肾上腺皮质功能的能力。 (68) 从理论上讲，如果这种抑制可以减少手术和麻醉期间的神经激素应激，则可能是理想的，如果它阻止有用的神经激素应激，则可能是不可取的对围手术期应激的保护性反应。 最近的荟萃分析对早期的发现提出了挑战，即依托咪酯会增加脓毒症患者单剂量插管后的死亡率。(73-75) 依托咪酯仍然是电休克治疗的有用催眠药，因为它比丙泊酚或美索比妥提供更长的癫痫发作持续时间。(76)
8.右美托咪定
右美托咪定是一种高选择性 α2-肾上腺素能激动剂。(77) 对 α2- 激动剂有用性的认识是基于对接受长期可乐定治疗的患者麻醉需求减少的观察。 右美托咪定的作用可以用 α2-拮抗剂药物逆转。
理化特性
右美托咪定是美托咪定的活性 S-对映体，美托咪定是一种高选择性 α2-肾上腺素能激动剂和咪唑衍生物，用于 兽医 药品。右美托咪定是水溶性的，可作为肠胃外制剂使用（图 12）。
- 图 12 右美托咪定的化学结构。
药代动力学
右美托咪定经历快速的肝脏代谢，包括结合、N-甲基化和羟基化。 代谢物通过尿液和胆汁排出体外。 清除率高，淘汰半场时间短。 然而，从输注 4 分钟后的 10 分钟到输注 250 小时后的 8 分钟，上下文相关的半衰期显着增加。
药效学
右美托咪定通过激活 CNS α2 受体产生作用。
中枢神经系统
催眠大概是由于刺激蓝斑中的 α2 受体而产生的，而镇痛作用则起源于脊髓水平。 右美托咪定产生的镇静作用与其他静脉麻醉药的性质不同，因为它更类似于通过激活内源性睡眠通路而产生的生理睡眠状态。 右美托咪定降低 CBF 而 ICP 和 CMRO2 没有显着变化（见表 2）。 宽容和依赖可以发展。 尽管 EEG 确实会发生变化，但癫痫病灶的尖峰信号并未被抑制，这使得右美托咪定成为癫痫手术的有用药物。(78) 在脊柱手术期间监测的诱发电位在通常的输注剂量下并未受到抑制。(79)
心血管系统
右美托咪定输注会适度降低心率和全身血管阻力，从而降低全身动脉血压。 推注可能会导致全身动脉血压短暂升高和心率显着降低，这种效应可能是由于外周 α2-肾上腺素能受体介导的血管收缩所致。 临床上有用的初始剂量（0.5 至 1 μg/kg IV，超过 10 分钟）会增加全身血管阻力和平均动脉压，但可能不会显着增加肺血管阻力。(80) 与右美托咪定输注相关的心动过缓或低血压可能需要治疗。 年龄增加和基线动脉血压降低（平均动脉压 < 70 mm Hg）是右美托咪定输注期间血流动力学不稳定的危险因素。(81) 无对抗的迷走神经刺激可能导致心脏传导阻滞、严重的心动过缓或心搏停止。 对抗胆碱能药物的反应没有改变。 当用作全身麻醉的辅助药物时，右美托咪定可降低血浆儿茶酚胺水平，并可能在苏醒期间减弱心率增加。 (82,83)
呼吸系统
右美托咪定对呼吸系统的影响是潮气量小到中度减少，呼吸频率变化很小。 对二氧化碳的通气反应受损最小，但对缺氧的反应似乎降低到与异丙酚相似的程度。(84) 尽管呼吸影响轻微，但镇静可能导致上呼吸道阻塞。 此外，右美托咪定与其他镇静催眠药合用具有协同镇静作用。
临床用途
右美托咪定主要用于重症监护环境中接受气管插管和机械通气的患者的短期镇静。(77)延长 ICU 停留时间，(85) 并改善睡眠质量。(86) 在手术室中，右旋美托咪定可作为全身麻醉的辅助手段，或在区域麻醉或清醒纤维气管插管期间提供镇静作用。87 当在全身麻醉期间给药，右美托咪定（初始剂量为 0.5 至 1 μg/kg，静脉注射 10 至 15 分钟，然后输注 0.2 至 0.7 μg/kg/h）可降低吸入和静脉麻醉药的剂量要求. 苏醒和向术后环境的过渡可能受益于右美托咪定产生的镇静和镇痛作用而没有呼吸抑制。 右美托咪定似乎可以减少围手术期阿片类药物的消耗并改善疼痛评分，(88) 但镇痛效果并未在所有情况下显示出来。 (89)
右美托咪定已广泛用于儿童，并已证明对该人群有效。(90) 具体而言，它可能有助于预防小儿麻醉后苏醒期谵妄 (91)。 在年龄的另一个极端，右美托咪定在减少心脏或非心脏手术后需要镇静的老年患者的谵妄方面可能优于异丙酚 (92,93)。
9. 今日问题
1.异丙酚对心血管和呼吸系统的预期影响是什么？ 哪些技术可以减轻异丙酚注射疼痛？
2. 大剂量巴比妥类药物降低颅内压 (ICP) 或提供神经保护有哪些风险？
3. 单独服用苯二氮卓类药物和与阿片类药物同时服用时，苯二氮卓类药物对呼吸系统有何影响？ 苯二氮卓类药物如何影响咽功能？
4. 氯胺酮对中枢神经系统 (CNS) 的影响与异丙酚或巴比妥类药物有何不同？ 氯胺酮作为镇痛药有哪些潜在好处？
5.右美托咪定对潮气量和呼吸频率有何影响？ 右美托咪定输注的预期心血管影响是什么？ 推注右美托咪定后可能会出现哪些明显的心血管影响？
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