CN101147732B - 绿原酸在制备具有预防和治疗鼻咽癌功效的药物中的应用 - Google Patents

Abstract

绿原酸在制备具有预防和治疗鼻咽癌功效的药物中的应用，以绿原酸为基本有效药物成分，与药学中可以接受的辅助性成分共同组成用于预防和治疗鼻咽癌功效的药物。药理实验证明，绿原酸具有显著的预防和治疗鼻咽癌的功效，并具有低毒、安全的特点。

Description

绿原酸在制备具有预防和治疗鼻咽癌功效的药物中的应用

技术领域

本发明涉及一种绿原酸的新药物用途，具体讲是绿原酸在制备具有预防和治疗鼻咽癌功效的药物中的应用。

背景技术

鼻咽癌居头颈部恶性肿瘤之首。流行病学调查显示，鼻咽癌发病率具有明显的地域及种族差异，并存在家族高发倾向。在我国，以珠江三角洲及西江流域最为高发；就种族而言，以蒙古人种为高发。

对其发病原因虽已有较多研究，但至今尚未完全明了，可能与遗传、EB病毒感染、环境化学致癌因素等有关。

对鼻咽癌的治疗方法目前主要有放射治疗、外科手术治疗和化学药物治疗。鼻咽癌对放射线有一定的敏感性，各期鼻咽癌放射治疗的5年生存率为50％左右。化学抗癌药物治疗鼻咽癌有一定的近期疗效，可取得90％的缓解率。应用化疗后一般还需要与放射综合治疗。

上述的放、化疗方法常伴有明显的副作用。如一般放疗后患者常有口干、咽痛，食不知味，或恶心呕吐，粘膜溃烂，四肢乏力。放疗后遗症包括颞颌关节功能障碍和软组织纤维化，放射性口腔炎和颌骨炎、放射性脑脊髓病等。化疗药物对机体各器官均有一定的毒性，用药后可出现一些毒副反应，如对胃肠道的反应恶心呕吐、食不知味、腹泻等，可出现骨髓抑制。手术治疗则有一定局限性，不是通常首选方法。

绿原酸(即3-咖啡奎宁酸)为一种多酚类的化合物，其结构中的多羟基、不饱和酯以及邻二酚结构可使绿原酸具有高抗氧性。

对绿原酸生理/药理活性研究报道的文献已有许多，如US 5,788,971中报道了绿原酸的抗氧化作用对清除氧自由基的影响及治疗炎症反应的作用。欧洲应用专利0/906/761报道了绿原酸的抗氧化性。JP 60243016披露了含3，5二咖啡酰奎宁酸的抗感染片剂。WO 99/34812报道了由三羟基酮、连翘精醇和绿原酸组成的制剂具有的抗病毒、抗菌或免疫调节剂的功能。US 20050282892记载了绿原酸治疗慢性粒细胞白血病。San R.H.C.等在Mutation Res.1987，117：229～239中报道了关于多酚类化合物绿原酸对黄曲霉素B1和苯并[α]芘致癌物质活性的抑制作用。

发明内容

在此基础上，本发明将提出一种绿原酸在制备具有预防和治疗鼻咽癌功效的药物中的应用。

本发明所说的绿原酸在制备具有预防和治疗鼻咽癌功效的药物中的应用，是以绿原酸为基本有效药物成分，与药学中可以接受的辅助性成分共同组成用于预防和治疗鼻咽癌功效的药物。其中所说的绿原酸，可以参照本申请人在200410022483.6号专利中提出的高纯度绿原酸工业化生产工艺的方式制备和提纯得到。

在上述的药物中，所说的有效药物成分既可以为单一形式的绿原酸，也可以采用为由绿原酸和其它具有同类功效的药物成分共同组成的复方形式。所说的其它具有同类功效的药物成分，可包括如阿霉素、紫杉醇、5-氟尿嘧啶、环磷酰胺等抗癌药物，以及利可君、昂丹司琼等抗癌辅助药物成分等。

将上述的单一绿原酸形式或是绿原酸与具有同类功效的药物成分组成的复方形式有效药物成分，其与药学中可以接受的辅助性成分经相应的制剂方法和过程，即可以得到相应的口服制剂或注射制剂形式的药物。

所说的药学中可以接受的辅助性成分，可包括例如在片剂、丸剂、颗粒剂、胶囊剂或适当形式的缓控释剂等固体制剂形式口服药物制剂中可以接受和使用的填充剂(如淀粉、糊精、糖粉、预胶化淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纤维素、碳酸钙、硫酸钙、碳酸氢钙等)、黏合剂(如羟丙甲纤维素、聚维酮、淀粉浆、糊精浆、糖浆、胶浆、海藻酸钠、聚乙二醇、桃胶、阿拉伯胶等)、崩解剂(如交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素柠檬酸、酒石酸、酸酐、碳酸氢钠、碳酸钠等)、赋形剂、润滑剂(如硬脂酸镁(钠)、滑石粉、微粉硅胶、液体石蜡、聚乙二醇等)等；软胶囊剂中的基质(如植物油(色拉油、蓖麻油、氢化大豆油)、聚乙二醇(300、400、6000)等)、抗氧化剂(如亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸、半胱氨酸、叔丁基对羟基茴香醚、二丁甲苯酚、维生素E等)；在口服缓控释制剂中的阻滞剂(如蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯、醋酸纤维素酞酸酯、L-或S-丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素酞酸酯、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、聚维酮、卡波普、海藻酸钠、脱乙酰壳聚糖、乙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等)、增稠剂(如明胶、聚维酮、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、右旋糖酐等)；在液体口服制剂药物中常用的增溶剂、乳化剂、润湿剂、起泡或消泡剂等表面活性剂、稀释剂、防腐剂、稳定剂、矫味剂、增稠剂等辅助成分，以及稳定剂(如环糊精包合物，表面活性剂等)、抗氧化剂(如亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸、半胱氨酸等)；在注射药物制剂中允许使用的溶剂、助溶剂、稳定剂和附加剂等。经相应的制剂方法和过程，即可制备得到相应的口服或注射等制剂形式的药物。如权利要求1至3之一所述的应用，其特征是所说的药物为口服型药物制剂。

以下通过实施例的具体实施方式再对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。

具体实施方式

实施例1绿原酸的0.9％氯化钠静脉注射液

处方一：

纯度大于95％的绿原酸    1g

枸橼酸                  1.0g

枸橼酸钠                0.5g

氯化钠                  18g

注射用水                2000ml

按注射剂的常规操作共制成2ml的注射剂1000支，每支含绿原酸1毫克。

处方二：

纯度大于95％的绿原酸     3000g

氯化钠                   4500g

注射用水                 500,000ml

按注射剂的常规操作共制成500ml的注射剂1000瓶，每瓶含绿原酸3克。

处方三：

纯度大于95％的绿原酸        3000g

环磷酰胺                    1000g

氯化钠                      4500g

注射用水                     500,000ml

按注射剂的常规操作共制成500ml的注射剂1000瓶，每瓶含绿原酸3克和环磷酰胺1克。

防止绿原酸水解的稳定剂：如环糊精包合物、表面活性剂(普鲁朗尼克)。

抗氧化剂：亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸、半胱氨酸。

生理可用的pH值调节剂：谷氨酸、L-天冬氨酸、抗坏血酸、盐酸、醋酸。

实施例2含氯化钠的无菌粉针剂

处方一：

纯度大于95％的绿原酸无菌粉     1g

氯化钠无菌粉                   18g

按无菌粉针剂的常规操作共制成2ml粉针剂1000支，每支含绿原酸1毫克。

处方二：

纯度大于95％的绿原酸无菌粉            3000g

按无菌粉针剂的常规操作共制成5ml粉针剂1000支，每支含绿原酸3克。

处方三和处方四：分别将实施例1中各处方的成分经冻干设备冷冻干燥制得绿原酸氯化钠的无菌冻干粉针剂。

实施例3绿原酸的5％葡萄糖静脉注射用注射液

处方一：

绿原酸(纯度大于95％)        2g

枸橼酸                      1.0g

枸橼酸钠                    0.5g

葡萄糖                      100g

注射用水                    2000ml

按注射剂的常规操作共制成2ml的注射剂1000支，每支含绿原酸2毫克。

处方二：

绿原酸(纯度大于95％)    1500g

葡萄糖                  1000g

注射用水                20,000ml

按注射剂的常规操作共制成20ml的注射剂1000支，每支含绿原酸1.5克。

处方三：

绿原酸(纯度大于95％)        3000g

葡萄糖                      100g

注射用水                    1000,000ml

按注射剂的常规操作共制成1000ml的注射剂1000瓶，每瓶含绿原酸3克。

防止绿原酸水解的稳定剂：如环糊精包合物、表面活性剂(普鲁朗尼克)。

抗氧化剂：亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸、半胱氨酸。

生理可用的pH值调节剂：谷氨酸、L-天冬氨酸、抗坏血酸、盐酸、醋酸。

实施例4绿原酸片剂

处方一：

绿原酸(纯度大于95％)     1.00g

填充剂                   180.00g

崩解剂                   10.00g

黏合剂                   6.00g

润滑剂                   3.00g

共计                     200.00g

按片剂常规方法制备，共制成1000片，每片含绿原酸1mg。

处方二：

绿原酸(纯度大于95％)       100.00g

填充剂                     170.00g

崩解剂                     15.00g

黏合剂                     10.00g

润滑剂                     5.00g

共计                     300.00g

按片剂常规方法制备，共制成1000片，每片含绿原酸100mg。

处方三：

绿原酸(纯度大于95％)       300.00g

填充剂                     155.00g

崩解剂                     20.00g

黏合剂                     15.00g

润滑剂                     10.00g

共计                       500.00g

按片剂常规方法制备，共制成1000片，每片含绿原酸300mg。

处方四：

绿原酸(纯度大于95％)      300.00g

苯丁酸氮芥(纯度大于95％)  2.00g

填充剂                    153.00g

崩解剂                    20.00g

黏合剂                    15.00g

润滑剂                    10.00g

共计                      500.00g

按片剂常规方法制备，共制成1000片，每片含绿原酸300mg、含苯丁酸氮芥2mg。

填充剂：如淀粉、糊精、糖粉、预胶化淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纤维素、碳酸钙、硫酸钙、碳酸氢钙。

黏合剂：如羟丙甲纤维素、聚维酮、淀粉浆、糊精浆、糖浆、胶浆、海藻酸钠、聚乙二醇、桃胶、阿拉伯胶。

崩解剂：如交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲淀粉钠、羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素、柠檬酸、酒石酸、酸酐、碳酸氢钠、碳酸钠。

润滑剂：如硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、液体石蜡、聚乙二醇。

实施例5绿原酸胶囊剂

处方一：

绿原酸(纯度大于95％)   1.00g

填充剂                 184.00g

黏合剂                 5.00g

润滑剂                 10.00g

共计                   200.00g

按胶囊剂常规方法制备，共制成1000粒胶囊，每粒胶囊含绿原酸1mg。

处方二：

绿原酸(纯度大于95％)     100.00g

填充剂                   85.00g

黏合剂                   5.00g

润滑剂                   10.00g

共计                     200.00g

按胶囊剂常规方法制备，共制成1000粒胶囊，每粒胶囊含绿原酸100mg。

处方三：

绿原酸(纯度大于95％)   300.00g

填充剂                 85.00g

黏合剂                 5.00g

润滑剂                 10.00g

共计                   400.00g

按胶囊剂常规方法制备，共制成1000粒囊，每粒胶囊含绿原酸300mg。

处方四：

绿原酸(纯度大于95％)        100.00g

5-氟尿嘧啶(纯度大于95％)    50.00g

填充剂                      35.00g

黏合剂                      5.00g

润滑剂                      10.00g

共计                   200.00g

按胶囊剂常规方法制备，共制成1000粒胶囊，每粒胶囊含绿原酸100mg，含5-氟尿嘧啶50mg。

填充剂：如淀粉、糊精、糖粉、预胶化淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纤维素、碳酸钙、硫酸钙、碳酸氢钙。

黏合剂：如羟丙甲纤维素、聚维酮、淀粉浆、糊精浆、糖浆、胶浆、海藻酸钠、聚乙二醇、桃胶、阿拉伯胶。

润滑剂：如硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、液体石蜡、聚乙二醇。

通过以下的试验可以证明本发明药物在预防和治疗鼻咽癌方面所具有的显著功效和效果。

实验例：绿原酸对CNE细胞裸小鼠移植瘤作用的研究

试验材料：CNE细胞(人鼻咽癌类上皮样细胞)

实验动物：雌性Balb/c裸小鼠，体重16±2克。

绿原酸(四川九章生物化工科技发展有限公司提供，批号：040101，含量99.91％)，用0.01mol/LPBS溶解配成原药贮存液2mg/ml，-20℃保存。临用时以RPMI-1640完全培养基稀释，过滤除菌。

计算公式：瘤重抑制率％＝(1-(治疗组瘤重/对照组瘤重))×100％。

一、预防试验

口服预防组：无菌剥离裸鼠肿瘤，按比例加入生理盐水(1g∶3ml)匀浆成细胞悬液，接种至裸小鼠腋下(0.2ml/只)。接种肿瘤后将裸鼠分为5组，每组6只。接种第二天开始给药。组I为生理盐水对照组，每日灌服生理盐水0.1ml一次，共14次。组II、III、IV为绿原酸大、中、小三个不同剂量组，每日分别灌服绿原酸100、50、10mg/kg一次，共14次。组V为阿霉素阳性对照组，接种后第10天开始，每7日尾静脉注射阿霉素3mg/kg一次，共4次。停药后第3天安乐死动物，剥取肿瘤，称量瘤重，计算药物的抑瘤率。试验结果如表1所示。

注射预防组：方法基本同前。无菌剥离种鼠肿瘤，按比例加入生理盐水(1g∶3ml)成细胞悬液，接种至裸小鼠腋下(0.2ml/只)。接种肿瘤后将裸鼠分为5组，每组6只。接种第二天开始给药。组I为生理盐水对照组，每日尾静脉注射生理盐水0.1ml一次，连续14天。组II、III、IV为绿原酸的大、中、小三个不同剂量组，每日分别尾静脉注射绿原酸20、10、5mg/kg一次，连续14天。组V为阿霉素阳性对照组，接种后第10天开始，每7日尾静脉注射阿霉素3mg/kg一次，共4次。停药后第3天安乐死动物，剥取肿瘤，称量瘤重，计算药物的抑瘤率。试验结果如表2所示。

表1  绿原酸灌服对裸小鼠移植CNE瘤的预防作用(x±S)

注：与阴性对照组比较^**P＜0.01

表2绿原酸注射对裸小鼠移植CNE瘤的预防作用(x±S)

注：与阴性对照组比较^**P＜0.01

二、治疗试验

口服治疗组：方法基本同前。无菌剥离种鼠肿瘤，按比例加入生理盐水(1g∶3ml)成细胞悬液，接种至裸小鼠腋下(0.2ml/只)，将裸鼠分为5组，每组6只。接种后第10天肿瘤长至3.5mm³大小时用于实验。组I为生理盐水对照组，每日灌服生理盐水0.1ml一次，连续28天。组II、III、IV为绿原酸的大、中、小三个不同剂量组，每日分别灌服绿原酸50、20、5mg/kg，连续28天。组V为阿霉素阳性对照组，接种后第10天开始，每七日尾静脉注射阿霉素3mg/kg一次，共4次。停药后第4天安乐死动物，剥取肿瘤，称量瘤重，计算药物的抑瘤率。试验结果如表3所示。

表3绿原酸灌服对裸小鼠移植CNE瘤的治疗作用(x±S)

注：与阴性对照组比较^**P＜0.01

注射治疗组：方法基本同前。将裸鼠分为5组，每组6只。接种后第10天肿瘤长至3.5mm³大小时用于实验。组I为生理盐水对照组，每日尾静脉注射生理盐水0.1ml一次，连续28天。组II、III、IV为绿原酸的大、中、小三个不同剂量组，每日分别尾静脉注射绿原酸20、10、5mg/kg一次，连续28天。组V为阿霉素阳性对照组，接种后第10天开始，每七日尾静脉注射阿霉素3mg/kg一次，共4次。停药后第4天安乐死动物，剥取肿瘤，称量瘤重，计算药物的抑瘤率。试验结果如表4所示。

表4绿原酸注射裸小鼠移植CNE瘤的治疗作用(x±S)

注：与阴性对照组比较^**P＜0.01

上述的试验结果充分显示，本发明以绿原酸为基本有效药物成分的口服和注射的预防给药组，能有效预防CNE瘤细胞在裸小鼠体内的生长；口服和注射的治疗给药组，则能够明显抑制裸小鼠体内CNE瘤细胞的生长。已有试验证明绿原酸的毒副作用极低，安全性好，对机体的综合改善良好，因而本发明的上述药物更有利于患者全身机能恢复，便于患者长期使用。

Claims (5)

1.绿原酸在制备具有预防和治疗鼻咽癌功效的药物中的应用，以绿原酸为基本有效药物成分，与药学中可以接受的辅助性成分共同组成用于预防和治疗鼻咽癌功效的药物。

2.如权利要求1所述的应用，其特征是所说的有效药物成分为绿原酸。

3.如权利要求1所述的应用，其特征是所说的有效药物成分为绿原酸和其它具有同类功效的药物成分共同组成的复方形式。

4.如权利要求1至3之一所述的应用，其特征是所说的药物为口服型药物制剂。

5.如权利要求1至3之一所述的应用，其特征是以所说的药物为注射型药物制剂。