CN101732301B - 绿原酸在制备防治老年性痴呆的药中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了绿原酸在制备防治老年性痴呆的药中的应用。本发明中的绿原酸可制备成各种形式的组合物，包括口服、注射、肺吸入制剂、透皮制剂，具体包括注射剂、口服液、片剂、胶囊剂、颗粒剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂、贴剂。

Description

绿原酸在制备防治老年性痴呆的药中的应用

技术领域

本发明涉及绿原酸的用途，特别涉及绿原酸在制备防治老年性痴呆的药中的应用。

背景技术

老年性痴呆是指老年老化程度超过生理性老化，或过早老化，致使脑功能障碍，引起获得性、持续性智能障碍。在无意识障碍的情况下，有记忆和认识功能障碍，伴有言语、视空间技能、情感或人格改变，并影响其社会活动。由于没有有效的治疗药物和手段，老年性痴呆逐日加重，最终因躯体合并症而危及生命。老年痴呆症发病常很隐匿，不为人们所注意，因此，正确认识痴呆早期症状，使病人得到及时治疗，延缓进展，就显得非常重要。

目前，全世界老年性痴呆发病人数高达1200万。据统计，老年痴呆已成为现代社会老年人的主要致死疾病，是导致老年人残疾和不能独立生活的主要原因。它不仅降低患者的生活质量，也给社会、家庭带来严重危害和沉重的负担。痴呆病程呈进行性，一般为2-8年，生存20多年者较罕见，自行缓解和停止进展者更罕见。随着病情加重，病人变得呆滞、无欲状态、长期卧床、生活不能自理，常因褥疮、肺炎、骨折、泌尿系统感染、营养不良等继发性躯体疾病或因衰竭而死亡，老年痴呆已成为继心脑血管疾病和肿瘤之后威胁人类健康的第三大杀手。

我国“九五”攻关课题组于2002年完成我国首次对痴呆进行的大样本流行病学调查。调查发现，老年性痴呆患病率高于血管性痴呆。55岁以上者为2.5％比1.8％；65岁以上者为4.8％比1.7％；75岁以上者为11.5％比2.9％。

中药是我国传统文化的瑰宝。随着现代医药技术的不断发展，中药的应用和研究又爆发出新的生命力。对中药的现代医学研究主要是从中药中提取有效部位和单体成分。

绿原酸在植物中分布广泛，从高等双子叶植物到蕨类植物均有，主要存在于忍冬科忍冬属、菊科蒿属及杜仲科杜仲属植物中，含量较高的植物主要有葵花籽仁、可可豆、咖啡豆、沙棘果及传统中草药，如金银花、杜仲。绿原酸化学名为3-O-咖啡酞奎尼酸，水中的溶解度为4％，易溶于乙醇、丙酮，微溶于乙酸乙酯，难溶于氯仿、乙醚、苯等亲脂性有机溶剂，是淡黄色的固体。目前发现绿原酸有抗菌、抗病毒、保肝利胆、抗肿瘤、降血压、降血脂等活性。

发明内容

本发明人发现绿原酸能明显改善和治疗老年性痴呆。因此本发明公开了绿原酸在制备防治老年性痴呆的药中的应用。

本发明所述的绿原酸，其分子结构特征为：

绿原酸广泛存在于各种植物中，包括某些中药、蔬菜、果实等。通过常规的有效成分提取技术就可以得到绿原酸。对提取工艺进行优化后可以得到较纯的绿原酸，可用于药物的进一步加工，如制备成各种剂型的组合物。很多公开的文献已报道了如何从植物中提取得到绿原酸，并进行纯化。在市场已经可以购买到纯度较高的绿原酸原料。

本发明中防治老年性痴呆的药为有效剂量的绿原酸与药用载体和/或赋形剂的组合物。本发明中的绿原酸可制备成各种形式的组合物，其特征是以所述化合物(绿原酸)为活性成分，加入医用辅料，制成任何一种剂型的药剂。这些药剂可以各种给药途径给药，具体选自口服、注射、肺吸入、透皮，具体剂型可选自注射剂、口服液、片剂、胶囊剂、颗粒剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂、贴剂。绿原酸还可以制备成缓释制剂、固体分散体等剂型达到长效或速效，并提高吸收的效果。

具体实施方式

下面结合实施例和实验例对本发明作进一步阐述，但这些实施例并不是对本发明的任何限制。

实施例1.绿原酸注射液

处方：

绿原酸            1g

亚硫酸氢钠        0.2g

注射用水          加至100ml

取绿原酸加入80％量的注射用水搅拌溶解，搅拌下缓慢加入含亚硫酸氢钠的注射用水，得澄清溶液，加注射用水至全量。分装至100支玻璃安瓿中，灌封后灭菌。每支注射液含10mg绿原酸。

实施例2.注射用绿原酸粉针

处方：

绿原酸             1g

甘露醇             1g

取绿原酸加入30ml注射用水搅拌溶解，然后与20ml甘露醇水溶液混合，过滤灭菌，分装至100支西林瓶中，冻干。每瓶含10mg绿原酸。临用前加1ml注射用水振摇，迅速溶解。

实施例3.绿原酸片

处方：

绿原酸                10g

乳糖                  120g

羧甲基淀粉钠          8g

聚乙烯吡咯烷酮        2g

硬脂酸镁              0.5g

取绿原酸粉碎过100目筛，然后与乳糖、羧甲基淀粉钠混合均匀，取10％聚乙烯吡咯烷酮水溶液制软材，过20目筛制备湿颗粒，在60℃干燥，干颗粒用20目筛整粒，与硬脂酸镁混合均匀，用7mm浅凹冲压片，平均片重为140mg。每片含100mg绿原酸。

实施例4.绿原酸胶囊

处方：

绿原酸                10g

玉米淀粉              120g

羧甲基淀粉钠          4g

聚乙烯吡咯烷酮        2g

取绿原酸粉碎过100目筛，然后与玉米淀粉、羧甲基淀粉钠混合均匀，取10％聚乙烯吡咯烷酮水溶液制软材，过20目筛制备湿颗粒，在60℃干燥，干颗粒用20目筛整粒，装于硬胶囊壳内。胶囊内容物平均重为135mg。每粒胶囊含100mg绿原酸。

实施例5.绿原酸气雾剂

处方：

绿原酸                1g

司盘85                0.25g

油酸乙酯              0.25g

二氯二氟甲烷          10g

取绿原酸用气流粉碎机粉碎得到5微米以下的微粉，灌封至溶有司盘85和油酸乙酯的二氯二氟甲烷中，混匀，得到绿原酸气雾剂。

实施例6.绿原酸粉雾剂

处方：

绿原酸                1g

甘露醇                5g

取绿原酸与甘露醇混合均匀，用气流粉碎机粉碎得到5微米以下的微粉，灌装至硬胶囊壳中。临用前，将绿原酸粉雾剂用胶囊装于粉雾剂装置中，刺破胶囊，吸气，可将绿原酸粉末吸至肺中。

实施例7.绿原酸喷雾剂

处方：

绿原酸                1g

乙醇                  5ml

水                    20ml

亚硫酸氢钠            0.25g

取绿原酸溶于乙醇，然后与含亚硫酸氢钠的水溶液混匀，装入喷雾瓶，得到绿原酸喷雾剂。

实施例8.绿原酸贴剂

处方：

绿原酸                1g

乙醇                  5ml

丙二醇                5ml

亚硫酸氢钠            0.25g

聚乙烯醇              5g

羟丙甲纤维素          2g

蒸馏水                25ml

取亚硫酸氢钠、聚乙烯醇、羟丙甲纤维素(平均分子量4000)溶于水，制备成粘稠液体，逐渐加入绿原酸的乙醇和丙二醇溶液，搅拌均匀，在50℃挥发1小时得到均匀粘稠半固体，涂覆于背衬材料上，制备得到绿原酸贴剂。

以下实验例证明绿原酸的防治老年性痴呆的药理作用。

取昆明种小白鼠72只，随机分成6组，每组12只，除空白对照组给予生理盐水每日0.18g/kg外，其余各组给予D-半乳糖，每日120mg/kg，腹腔注射，造模45天。造模第30天开始给药。给药、造模同时进行至45天。正常对照组、模型对照组每日给生理盐水0.18g/kg，静脉注射。阳性组给维生素E，每日50mg/kg，静脉注射。绿原酸大剂量组：绿原酸水溶液25mg/kg/d，静脉注射；绿原酸中剂量组：10mg/kg/d；绿原酸小剂量组：5mg/kg/d。采用计算机自动控制成套行为实验仪(SMG-2水迷宫实验)测定小鼠学习记忆能力，结果见表1。小鼠测定学习记忆能力后断头处死，取出脑组织，按脂褐质试剂盒说明书操作测定脑组织脂褐质含量。结果见表1。

表1.绿原酸对小鼠学习记忆能力及脑组织脂褐质含量的影响

说明：模型组用D-半乳糖造模；药物对照组采用维生素E。

^*：与空白组比较，P＜0.01；^**：与模型组比较，P＜0.01。

表1显示，模型组学习记忆能力明显低于空白组。绿原酸大、中、小剂量组学习记忆能力均明显高于模型组，与空白组比较无明显差异。模型组脑组织脂褐质含量明显高于空白组。绿原酸大、中、小剂量组脂褐质含量明显低于模型组，与空白组比较无明显差异。

取昆明种小自鼠72只，动物分组、造模、给药同前，给药结束后，断头处死，取出大脑，制成脑组织匀浆，按照说明书规定的步骤操作测定小鼠单胺氧化酶活性、超氧化物歧化酶活性、过氧化氢酶活性。结果见表2。

表2.绿原酸对小鼠脑组织相关酶活性的影响

说明：模型组用D-半乳糖造模；药物对照组采用维生素E。

^*：与空白组比较，P＜0.01；^**：与模型组比较，P＜0.01。

表2显示，模型组单胺氧化酶活性明显高于空白组，绿原酸大、中、小剂量组单胺氧化酶活性明显低于模型组。模型组超氧化物歧化酶、过氧化氢酶活性明显低于空白组，绿原酸大、中、小剂量组超氧化物歧化酶、过氧化氢酶活性明显高于模型组.与空白组比较无明显差异。

取昆明种小白鼠72只，动物分组、造模、给药同前，给药结束后断头处死，取出小鼠海马组织，按试剂盒说明书操作测定小鼠海马组织一氧化氮合酶活性。结果见表3。

表3.绿原酸对小鼠海马组织一氧化氮合酶活性的影响

说明：模型组用D-半乳糖造模；药物对照组采用维生素E。

^*：与空白组比较，P＜0.01；^**：与模型组比较，P＜0.05。

表3显示，模型组一氧化氮合酶活性明显低于空白组，绿原酸大、中、小剂量组一氧化氮合酶活性明显高于模型组，与空白组比较无明显差异。

实验证明绿原酸有明显的防治老年性痴呆的作用。

Claims (1)

1.绿原酸在制备防治老年性痴呆的药中的应用，其特征是所述的防治老年性痴呆的药为有效剂量的绿原酸与药用载体的组合物，组合物剂型是贴剂，并且采用下面的处方和工艺生产得到：处方：绿原酸1g、乙醇5ml、丙二醇5ml、亚硫酸氢钠0.25g、聚乙烯醇5g、羟丙甲纤维素2g、蒸馏水25ml；工艺步骤：取处方中亚硫酸氢钠、聚乙烯醇、羟丙甲纤维素溶于水，制备成粘稠液体，逐渐加入绿原酸的乙醇和丙二醇溶液，搅拌均匀，在50℃挥发1小时得到均匀粘稠半固体，涂覆于背衬材料上，制备得到绿原酸贴剂。