CN101732302B - 绿原酸在制备治疗肺纤维化的药中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了绿原酸在制备治疗肺纤维化的药中的应用。本发明中的绿原酸可制备成各种形式的组合物，包括口服、注射、肺吸入制剂，具体包括注射剂、口服液、片剂、胶囊剂、颗粒剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂。将绿原酸制备成肺吸入制剂更有利于肺纤维化的治疗。

Description

绿原酸在制备治疗肺纤维化的药中的应用

技术领域

本发明涉及绿原酸的用途，特别涉及绿原酸在制备治疗肺纤维化的药中的应用和组合物。

背景技术

肺脏间质组织由胶原蛋白、弹性素及蛋白醣类构成，当纤维母细胞受到化学性或物理性伤害时，会分泌胶原蛋白进行肺间质组织的修补，进而造成肺脏纤维化；即肺脏受到伤害后，人体修复产生的结果。特发性肺间质纤维化早期出现肺泡炎，肺泡内有浆液和细胞成分，肺间质内有大量单核细胞，部分淋巴细胞，浆细胞，肺泡巨噬细胞等炎性细胞浸润，肺泡结构完整。进入晚期，慢性炎症已减轻，肺泡结构为坚实的胶原代替，肺泡壁被破坏，形成扩张的蜂窝肺。胶原、细胞外基质、成纤维细胞分布在间质中，肺泡上皮化生为鳞状上皮。基于以上病理变化，临床上多表现为进行性呼吸困难或伴有刺激性干咳，胸部X线显示两中下肺野网状阴影，肺功能为限制性通气功能障碍。病情呈持续性进展，最终因呼吸衰竭而死亡。

中药是我国传统文化的瑰宝。随着现代医药技术的不断发展，中药的应用和研究又爆发出新的生命力。对中药的现代医学研究主要是从中药中提取有效部位和单体成分。

绿原酸在植物中分布广泛，从高等双子叶植物到蕨类植物均有，主要存在于忍冬科忍冬属、菊科蒿属及杜仲科杜仲属植物中，含量较高的植物主要有葵花籽仁、可可豆、咖啡豆、沙棘果及传统中草药，如金银花、杜仲。绿原酸化学名为3-O-咖啡酞奎尼酸，水中的溶解度为4％，易溶于乙醇、丙酮，微溶于乙酸乙酯，难溶于氯仿、乙醚、苯等亲脂性有机溶剂，是淡黄色的固体。目前发现绿原酸有抗菌、抗病毒、保肝利胆、抗肿瘤、降血压、降血脂等活性。

发明内容

本发明人发现绿原酸能延缓甚至停止肺纤维化的发生发展。因此本发明公开了绿原酸在制备治疗肺纤维化的药中的应用。

本发明所述的绿原酸，其分子结构特征为：

绿原酸广泛存在于各种植物中，包括某些中药、蔬菜、果实等。通过常规的有效成分提取技术就可以得到绿原酸。对提取工艺进行优化后可以得到较纯的绿原酸，可用于药物的进一步加工，如制备成各种剂型的组合物。很多公开的文献已报道了如何从植物中提取得到绿原酸，并进行纯化。在市场已经可以购买到纯度较高的绿原酸原料。

本发明中治疗肺纤维化的药为有效剂量的绿原酸与药用载体和/或赋形剂的组合物。本发明中的绿原酸可制备成各种形式的组合物，其特征是以所述化合物(绿原酸)为活性成分，加入医用辅料，制成任何一种剂型的药剂。这些药剂可以各种给药途径给药，具体选自口服、注射、肺吸入，具体剂型可选自注射剂、口服液、片剂、胶囊剂、颗粒剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂。将绿原酸制备成肺吸入制剂更有利于肺纤维化的治疗。绿原酸还可以制备成缓释制剂、固体分散体等剂型达到长效或速效，并提高吸收的效果。

具体实施方式

下面结合实施例和实验例对本发明作进一步阐述，但这些实施例并不是对本发明的任何限制。

实施例1.绿原酸注射液

处方：

绿原酸                   1g

亚硫酸氢钠               0.2g

注射用水                 加至100ml

取绿原酸加入80％量的注射用水搅拌溶解，搅拌下缓慢加入含亚硫酸氢钠的注射用水，得澄清溶液，加注射用水至全量。分装至100支玻璃安瓿中，灌封后灭菌。每支注射液含10mg绿原酸。

实施例2.注射用绿原酸粉针

处方：

绿原酸                   1g

甘露醇                   1g

取绿原酸加入30ml注射用水搅拌溶解，然后与20ml甘露醇水溶液混合，过滤灭菌，分装至100支西林瓶中，冻干。每瓶含10mg绿原酸。临用前加1ml注射用水振摇，迅速溶解。

实施例3.绿原酸片

处方：

绿原酸                   10g

乳糖                    120g

羧甲基淀粉钠            8g

聚乙烯吡咯烷酮          2g

硬脂酸镁                0.5g

取绿原酸粉碎过100目筛，然后与乳糖、羧甲基淀粉钠混合均匀，取10％聚乙烯吡咯烷酮水溶液制软材，过20目筛制备湿颗粒，在60℃干燥，干颗粒用20目筛整粒，与硬脂酸镁混合均匀，用7mm浅凹冲压片，平均片重为140mg。每片含100mg绿原酸。

实施例4.绿原酸胶囊

处方：

绿原酸                  10g

玉米淀粉                120g

羧甲基淀粉钠            4g

聚乙烯吡咯烷酮          2g

取绿原酸粉碎过100目筛，然后与玉米淀粉、羧甲基淀粉钠混合均匀，取10％聚乙烯吡咯烷酮水溶液制软材，过20目筛制备湿颗粒，在60℃干燥，干颗粒用20目筛整粒，装于硬胶囊壳内。胶囊内容物平均重为135mg。每粒胶囊含100mg绿原酸。

实施例5.绿原酸气雾剂

处方：

绿原酸                  1g

司盘85                  0.25g

油酸乙酯                0.25g

二氯二氟甲烷        10g

取绿原酸用气流粉碎机粉碎得到5微米以下的微粉，灌封至溶有司盘85和油酸乙酯的二氯二氟甲烷中，混匀，得到绿原酸气雾剂。

实施例6.绿原酸粉雾剂

处方：

绿原酸              1g

甘露醇              5g

取绿原酸与甘露醇混合均匀，用气流粉碎机粉碎得到5微米以下的微粉，灌装至硬胶囊壳中。临用前，将绿原酸粉雾剂用胶囊装于粉雾剂装置中，刺破胶囊，吸气，可将绿原酸粉末吸至肺中。

实施例7.绿原酸喷雾剂

处方：

绿原酸              1g

乙醇                5ml

水                  20ml

亚硫酸氢钠          0.25g

取绿原酸溶于乙醇，然后与含亚硫酸氢钠的水溶液混匀，装入喷雾瓶，得到绿原酸喷雾剂。

以下实验例证明绿原酸的肺纤维化抑制作用。

将60只健康SD大鼠随机分为正常组、模型组、绿原酸组和激素组。除正常组外，其他3组大鼠经气管一次性注入博莱霉素A₅(5mg/kg)复制肺纤维化大鼠模型。正常组以生理盐水代替博莱霉素。造模成功后第1天灌胃给药，给药剂量参照成人每日常规剂量进行换算。正常组和模型组用生理盐水2ml，激素组用氢化可的松10mg/kg/d，腹腔注射给药，绿原酸组给予50mg/kg，每日1次，连续给药7d、14d、28d。给药第7、14、28天称体重后，经腹主动脉放血分批处死各组大鼠，每次每组5只。开胸将心肺完整取出并分离，称取肺湿重计算肺系数(肺系数＝肺湿重(g)/体重(kg)×1000)。

正常组大鼠活泼好动、强壮肥硕、皮毛光泽发亮、呼吸平稳、体重逐渐增加。模型组大鼠，7d内出现明显的呼吸困难、精神不振、食量减少、便干、行动迟缓、弓背蜷缩、皮毛耸立枯槁、无光泽、多见倒竖现象、身体较其他组消瘦；14d后大鼠的活动能力有所提高，呼吸困难缓解；28d时大鼠状态呼吸情况未好转，出现眼部周围、尾尖青紫等乏氧的体征。绿原酸组在7d内也呈呼吸稍急促，皮毛欠光泽，饮食一般，活动状态稍差，但均比模型组好；7d后身形、皮毛、呼吸等状态及饮食情况均好转，变得活泼好动。激素组大鼠7d内亦有呼吸急促、精神不振、懒动等症状；7d后其呼吸、皮毛、精神、饮食等一般状态好转，优于模型组；14d出现身体消瘦，皮毛欠光泽，饮食及进水量不如前；28d时身体明显消瘦，皮毛光泽度较差，脊柱背凸，饮食及进水量等一般状态较绿原酸组差。正常组双肺呈淡粉色，表面光滑，弹性好。模型组肺颜色暗红，肺叶轮廓不清，质地变硬，肺体积略缩小，可见小片状、凹凸不平的苍白灶，表面可见大小不等的大量出血点。绿原酸组和激素组在第28天时，肺颜色略显暗，表面稍粗糙，触之弹性尚好，体积无明显缩小。对肺系数的影响见表1。

表1.绿原酸对大鼠肺系数的影响

实验证明绿原酸有明显抗肺纤维化作用。

Claims (8)

1.绿原酸在制备治疗肺纤维化的药中的应用。

2.如权利要求1所述绿原酸在制备治疗肺纤维化的药中的应用，其特征是所述的治疗肺纤维化的药为有效剂量的绿原酸与药用载体的组合物。

3.如权利要求2所述绿原酸在制备治疗肺纤维化的药中的应用，其特征是所述的治疗肺纤维化的药为注射剂。

4.如权利要求2所述绿原酸在制备治疗肺纤维化的药中的应用，其特征是所述的治疗肺纤维化的药为口服制剂。

5.如权利要求2所述绿原酸在制备治疗肺纤维化的药中的应用，其特征是所述的治疗肺纤维化的药为肺吸入制剂。

6.如权利要求2所述绿原酸在制备治疗肺纤维化的药中的应用，其特征是所述的治疗肺纤维化的药为气雾剂。

7.如权利要求2所述绿原酸在制备治疗肺纤维化的药中的应用，其特征是所述的治疗肺纤维化的药为粉雾剂。

8.如权利要求2所述绿原酸在制备治疗肺纤维化的药中的应用，其特征是所述的治疗肺纤维化的药为喷雾剂。